Bula do Dicloridrato de Betaistina para o Profissional

dicloridrato de betaistina

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica.

Comprimidos

16 mg

“Medicamento genérico Lei no

9.787, de 1999”.

APRESENTAÇÕES:

Comprimidos simples: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

dicloridrato de betaistina........................... 16 mg

Excipientes qsp......................................... 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, ácido cítrico, talco e dióxido de silício.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O dicloridrato de betaistina é indicado para:

- Tratamento da Síndrome de Ménière caracterizada pela tríade de sintomas vertigem (com náuseas e vômito), perda de audição e zumbido.

- Tratamento sintomático da tontura de origem vestibular.

Estudo duplo-cego, controlado com placebo, no modelo “crossover”, foi conduzido em 18 clínicas de otorrinolaringologia com 82 pacientes que

apresentavam vertigem de várias origens. No primeiro período de tratamento, os pacientes receberam betaistina (48 mg/dia) ou placebo por cinco

semanas. No segundo período de tratamento, houve inversão da medicação que cada grupo receberia nas cinco semanas seguintes. Durante o primeiro

período de tratamento, o grupo que recebeu betaistina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na frequência das crises quando

comparada com o grupo placebo. Quando os pacientes deste grupo inverteram a medicação com o grupo placebo, houve um pequeno aumento na

frequência de crises.

Entretanto, quando os pacientes que começaram no grupo placebo e passaram a receber betaistina, uma melhora ainda melhor ocorreu. O dicloridrato

de betaistina apresentou resultados significativamente melhores que o placebo na redução da severidade das crises1.

Em estudo multicêntrico, controlado com placebo, 144 pacientes recrutados em 11 centros e que apresentavam vertigem recorrente decorrente de

Doença de Ménière ou vertigem paroxística posicional, receberam 16 mg de dicloridrato de betaistina, 3 vezes ao dia ou placebo por 3 meses. O

número mensal de crises de vertigem em pacientes com Doença de Ménière foi significativamente reduzido pelo dicloridrato de betaistina (de 6,70

crises para 2,06 crises depois de 3 meses), quando comparado com o placebo desde o primeiro mês e durante o estudo (p< 0,05). As escalas de auto-

preenchimento para mensuração da intensidade das crises, duração e sintomas associados à vertigem (tinnitus, plenitude aural, náusea, vômito)

mostraram uma melhora significativamente maior no grupo tratado com dicloridrato de betaistina, quando comparado ao grupo tratado com placebo

(p< 0,001 – p< 0,02).2 Não foram observados efeitos adversos após administração por três meses de doses orais de até e acima de 250 mg/kg de

dicloridrato de betaistina em cachorros e ratos, respectivamente. Efeitos colaterais sobre Sistema Nervoso foram verificados em cachorros e babuínos

após administração intravenosa de doses de e acima de 120 mg/kg. Observou-se emese após doses orais e intravenosas de 300 mg/kg e 120 mg/kg,

respectivamente, em cachorros e esporadicamente em babuínos.

A betaistina demonstrou não ter efeitos mutagênicos.

Referências bibliográficas

1. OOSTERVELD, W.J.; BLIJLEVEN, W.; VAN ELFEREN, L.W.M. Betahistine versus placebo in paroxysmal vertigo; a double-blind trial. J Drug

Ther Res., 14, p. 122-126, 1989.

2. MIRA, E.; GUIDETTI, G.; GHILARDI, P.L.; FATTORI, B.; MALANNINO, N.; MAIOLINO, L.; MORA, R.; OTTOBONI, S.; PAGNINI, P.;

LEPRINI, M.; PALLESTRINI, E.; PASSALI, D.; NUTI, D.; RUSSOLO, M.; TIRELLI, G.; SIMONCELLI, C.; BRIZI, S.; VICINI, C.; FRASCONI,

P. Betahistine dihydrochloride in the treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol, 260(2), p. 73-77, 2003.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação exato da betaistina encontra-se parcialmente esclarecido. Existem várias hipóteses plausíveis suportadas por dados de estudos

em animais e humanos:

• betaistina afeta o sistema histaminérgico:

A betaistina apresenta uma ação agonista parcial sobre os receptores histamínicos H1 e antagonista sobre os receptores H3 em tecido neuronal, e tem

atividade negligenciável sobre os receptores H2. A betaistina aumenta o turnover e liberação de histamina através do bloqueio de receptores pré-

sinápticos H3 e indução da regulação do receptor H3.

• betaistina pode aumentar o fluxo sanguíneo tanto para a região coclear como para todo o cérebro:

Testes farmacológicos realizados em animais demonstram que dicloridrato de betaistina melhora a circulação sanguínea do ouvido interno,

provavelmente por ação relaxante nos esfíncteres précapilares da microcirculação do ouvido interno. A betaistina também demonstrou aumentar o

fluxo sanguíneo cerebral em humanos.

• betaistina facilita a compensação vestibular:

A betaistina acelera a recuperação do vestíbulo após neurectomia em animais, promovendo e facilitando a compensação vestibular. Este efeito,

caracterizado por uma regulação no turnover e liberação de histamina, é mediado por antagonismo dos receptores H3. Em humanos, o tempo de

recuperação depois de uma neurectomia vestibular foi reduzido quando tratados com betaistina.

• betaistina altera a ativação neuronal no núcleo vestibular:

Determinou-se, também, que a betaistina apresenta um efeito inibitório dose-dependente na geração do pico neural nos núcleos vestibulares lateral e

médio.

As propriedades farmacodinâmicas demonstradas em animais podem contribuir com o benefício terapêutico da betaistina no sistema vestibular.

A eficácia da betaistina foi demonstrada em estudos com pacientes com vertigem vestibular e com a Síndrome de Ménière pela melhora da severidade

e da frequência dos ataques de vertigem.

Farmacocinética

Absorção: Oralmente administrada betaistina é prontamente e quase completamente absorvida por todas as partes do trato gastrointestinal. Após

absorção, a betaistina é rapidamente e quase totalmente metabolizada em ácido 2-piridilacético (2-PAA). Os níveis plasmáticos de betaistina são

muito baixos. Todas as análises farmacocinéticas são, portanto, baseadas em medidas de 2-PAA no plasma e urina.

A concentração máxima (Cmax) de betaistina após a ingestão de alimentos é menor do que a observada quando em jejum. Entretanto, a absorção total

de betaístina é semelhante nas duas condições, indicando que a ingestão de alimentos somente retarda sua absorção.

Distribuição: A porcentagem da betaístina que é ligada à proteína plasmática sanguínea é menor que 5%.

Biotransformação: Depois de absorvida, a betaístina é rapidamente e quase totalmente metabolizada em 2- PAA (que não apresenta atividade

farmacológica). Depois da administração oral de betaístina a concentração plasmática máxima (e urinária) de 2-PAA é observada após uma hora da

administração e declina com meiavida de eliminação de aproximadamente 3,5 horas.

Excreção: 2-PAA é rapidamente eliminado na urina. A dose de betaistina varia de 8 mg a 48 mg e cerca de 85% da dose original é encontrada na

urina. A excreção renal ou fecal de betaistina é mínima.

Linearidade: A taxa de recuperação é constante, ao longo da dose oral de 8-48 mg, indicando que a farmacocinética da betaistina é linear e sugerindo

que as vias metabólicas envolvidas não são saturadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade Crônica

Reações adversas no sistema nervoso foram observadas em cachorros e babuínos depois de doses intravenosas de aproximadamente 120 mg/Kg.

Estudos sobre toxicidade oral crônica de dicloridrato de betaistina foram realizados em ratos por um período de 18 meses e em cachorros por 6 meses.

Doses de 500 mg/Kg em ratos e 25 mg/Kg em cachorros foram toleradas sem causar alterações nos parâmetros clínicos hematológicos e químicos.

Não existem achados histológicos relatados sobre o tratamento com essas dosagens. Depois de aumentar a dose para 300 mg/Kg os cachorros

vomitaram. Em um estudo de investigação com betaistina e ratos durante 6 meses com 39 mg/Kg hiperemia em alguns tecidos foram reportados na

literatura. Os dados apresentados na publicação são limitados. Portanto, o impacto desses achados nesse estudo não é claro.

Potencial mutagênico e carcinogênico

A betaistina não tem potencial mutagênico.

Estudos especiais de carcinogenicidade não foram realizados com dicloridrato de betaistina. Entretanto, em estudos de toxicidade crônica de 18 meses

em ratos não houve indicação de tumor, neoplasias ou hiperplasias nos exames histopatológicos. Portanto, dicloridrato de betaistina até a dose de 500

mg/Kg não demonstrou nenhuma evidência de potencial carcinogênico neste estudo limitado de 18 meses.

Toxicidade na reprodução

Dados limitados são disponíveis para betaistina na reprodução. Em um estudo de uma geração em ratos, a dose oral de 250 mg/Kg/dia de betaistina

não causou efeito adverso na fertilidade de machos e fêmeas, implantação de fetos, parto e viabilidade de filhotes durante a lactação. Nenhnuma

anormalidade foi observada em ratos desmamados. Em coelhas prenhas tratadas oralmente com 10 ou 100 mg/Kg de betaistina, não foram observados

efeitos adversos nas implantações, vitalidade ou peso dos fetos e anormalidade no esqueleto fetal ou no tecido mole. Pode-se concluir com esses

estudos que não foram detectados efeitos nos parâmetros relevantes de reprodução em ratos e coelhos nos estudos descritos. A betaistina não é

teratogênica. Contudo, devido ao carater investigacional dos estudos o risco não pode ser totalmente excluído.

O dicloridrato de betaistina é contraindicando para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos

excipientes, e com feocromocitoma.

5. ADVERTÊNCIAS

Pacientes com asma brônquica e com história de úlcera péptica precisam ser cuidadosamente monitorados durante a terapia.

Gravidez e Lactação

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso da betaistina em mulheres grávidas. Estudos com animais são insuficientes com respeito aos efeitos na gravidez,

desenvolvimento embrionário/fetal, parto e desenvolvimento pós-natal. O risco potencial para humanos é desconhecido. A betaistina não deve ser

usada durante a gravidez, a não ser que seja claramente necessário.

O dicloridrato de betaistina está enquadrado na categoria de risco B.

Lactação

Não está estabelecido se a betaistina é excretada no leite humano. Não há estudos em animais sobre a excreção de betaistina no leite. Antes de iniciar

o tratamento com betaistina, recomenda-se avaliar os possíveis benefícios do tratamento com betaistina em mulheres amamentando e os possíveis

riscos à criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

O dicloridrato de betaistina é indicado para Doença de Meniere e vertigem. Ambas as doenças podem afetar negativamente a habilidade de dirigir e

operar máquinas. Em estudos clínicos desenhados especificamente para investigar a habilidade de dirigir e operar máquinas a betaistina mostrou não

Não há dados de interação medicamentosa em estudos “in vivo”. Baseados em dados de estudos “in vitro”a inibição das enzimas do citocromo P450

“in vivo”, não é esperada.

Dados “in vitro” indicam a inibição do metabolismo da betaistina por drogas que inibem monoamina-oxidase (MAO), incluindo MAO subtipo B (por

exemplo, a selegilina). Recomenda-se precaução quando usar a betaistina e inibidores da MAO (incluindo MAO-B seletiva) concomitantemente.

Como a betaistina é um análogo da histamina, a interação da betaistina com anti-histamínicos podem, em teoria, afetar a eficácia de um desses

medicamentos.

Conservar este medicamento em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e proteger da umidade.

Se armazenado nas condições recomendadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de

fabricação impressa na embalagem.

Os comprimidos são circulares, brancos e biconvexos.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

As doses recomendadas de dicloridrato de betaistina para adultos variam de 24-48 mg por dia, divididos em duas ou três tomadas de comprimidos por

via oral.

- dicloridrato de betaistina 16 mg: um comprimido três vezes por dia.

A dosagem deve ser individualmente adaptada de acordo com a resposta terapêutica. A melhora, algumas vezes, só pode ser observada após algumas

semanas de tratamento. Em alguns casos os melhores resultados são obtidos após alguns meses. Existem evidências de que o tratamento realizado

desde o início da doença previne a sua progressão e/ou a perda de audição em fases avançadas da doença.

Idosos:

Embora existam dados limitados de estudos clínicos com esse grupo de pacientes, a extensa experiência pós-comercialização sugere que o ajuste de

dose não é necessário para idosos.

Crianças:

O dicloridrato de betaistina não é recomendado para menores de 18 anos devido às informações sobre segurança e eficácia serem insuficientes.

Insuficiência renal e hepática:

Não existem estudos clínicos disponíveis específicos com esse grupo de pacientes, porém de acordo com experiência pós-comercialização o ajuste de

dose parece não ser necessário.

Conduta em casos de dosagem omitida

Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento no horário estabelecido, oriente-o a ignorar a dose esquecida e tomar a próxima dose no horário

indicado, continuando normalmente o esquema de dose recomendado. O paciente não deve tomar uma dose dupla para suprir a dose esquecida.

As seguintes reações adversas foram verificadas, com as frequências abaixo indicadas, em estudos clínicos placebo-controlados em pacientes tratados

com betaistina: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raras (<

1/10.000).

Reações comuns (≥1/100 a < 1/10):

- Distúrbios gastrintestinais: náusea e dispepsia.

- Distúrbios do Sistema Nervoso: dor de cabeça.

Adicionalmente a essas reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas têm sido relatadas espontaneamente

durante uso pós-comercialização e em literatura científica. A frequência não pode ser estimada através dos dados disponíveis e, portanto é classificada

como “não conhecida”.

- Distúrbios do Sistema Imunológico: reações de hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia).

- Distúrbios gastrintestinais: queixas gástricas leves (por exemplo, vômito, dor gastrintestinal, distensão abdominal e inchaço). Estes efeitos podem

ser normalmente contornados administrando-se a dose durante as refeições ou reduzindo a dose.

- Distúrbios da pele ou tecido subcutâneo: reações de hipersensibilidade cutânea e subcutânea, em particular, edema angioneurótico, urticária, rash e

prurido.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Há poucos casos relatados de superdosagem. Alguns pacientes apresentaram sintomas moderados com doses de até 640 mg, como náusea, sonolência

e dor abdominal.

Complicações mais sérias (por exemplo, convulsão e complicações cardíacas e pulmonares) foram observadas em casos de superdosagem intencional,

especialmente em combinação com outros medicamentos administrados em superdosagem.

O tratamento da superdosagem deve incluir medidas convencionais de suporte.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.