Bula do Dicloridrato de Betaistina para o Profissional

Modelo de bula -profissional

Dicloridrato de betaistina 24 mg

dicloridrato de betaistina

Comprimidos

24 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

dicloridrato de betaistina 24 mg: embalagens com 30 e 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 24 mg contém:

dicloridrato de betaistina.................................................................................................24 mg

Excipientes..................................................................................................q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, ácido cítrico monoidratado, dióxido de silício, crospovidona, talco

purificado e ácido esteárico.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

O dicloridrato de betaistina é indicado para:

- Tratamento da Síndrome de Ménière caracterizada pela tríade de sintomas vertigem (com náuseas e vômito), perda

de audição e zumbido.

- Tratamento sintomático da tontura de origem vestibular.

Estudo duplo-cego, controlado com placebo, no modelo “crossover”, foi conduzido em 18 clínicas de

otorrinolaringologia com 82 pacientes que apresentavam vertigem de várias origens. No primeiro período de

tratamento, os pacientes receberam betaistina (48 mg/dia) ou placebo por cinco semanas. No segundo período de

tratamento, houve inversão da medicação que cada grupo receberia nas cinco semanas seguintes. Durante o primeiro

período de tratamento, o grupo que recebeu betaistina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na

frequência das crises quando comparada com o grupo placebo. Quando os pacientes deste grupo inverteram a

medicação com o grupo placebo, houve um pequeno aumento na frequência de crises.

Entretanto, quando os pacientes que começaram no grupo placebo e passaram a receber betaistina, uma melhora

ainda melhor ocorreu. O dicloridrato de betaistina apresentou resultados significativamente melhores que o placebo

na redução da severidade das crises1

.

Em estudo multicêntrico, controlado com placebo, 144 pacientes recrutados em 11 centros e que apresentavam

vertigem recorrente decorrente de Doença de Ménière ou vertigem paroxística posicional, receberam 16 mg de

dicloridrato de betaistina, 3 vezes ao dia ou placebo por 3 meses. O número mensal de crises de vertigem em

pacientes com Doença de Ménière foi significativamente reduzido pelo dicloridrato de betaistina (de 6,70 crises para

2,06 crises depois de 3 meses), quando comparado com o placebo desde o primeiro mês e durante o estudo (p< 0,05).

As escalas de auto- preenchimento para mensuração da intensidade das crises, duração e sintomas associados à

vertigem (tinnitus, plenitude aural, náusea, vômito) mostraram uma melhora significativamente maior no grupo

tratado com dicloridrato de betaistina, quando comparado ao grupo tratado com placebo (p< 0,001 – p< 0,02)2

Não foram observados efeitos adversos após administração por três meses de doses orais de até e acima de 250 mg/kg

de dicloridrato de betaistina em cachorros e ratos, respectivamente. Efeitos colaterais sobre Sistema Nervoso foram

verificados em cachorros e babuínos após administração intravenosa de doses de e acima de 120 mg/kg. Observou-se

emese após doses orais e intravenosas de 300 mg/kg e 120 mg/kg, respectivamente, em cachorros e esporadicamente

em babuínos.

Betaistina demonstrou não ter efeitos mutagênicos.

Referências bibliográficas

1. OOSTERVELD, W.J.; BLIJLEVEN, W.; VAN ELFEREN, L.W.M. Betahistine versus placebo in paroxysmal

vertigo; a double-blind trial. J Drug Ther Res., 14, p. 122-126, 1989.

2. MIRA, E.; GUIDETTI, G.; GHILARDI, P.L.; FATTORI, B.; MALANNINO, N.; MAIOLINO, L.; MORA, R.;

OTTOBONI, S.; PAGNINI, P.; LEPRINI, M.; PALLESTRINI, E.; PASSALI, D.; NUTI, D.; RUSSOLO, M.;

TIRELLI, G.; SIMONCELLI, C.; BRIZI, S.; VICINI, C.; FRASCONI, P. Betahistine dihydrochloride in the

treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol, 260(2), p. 73-77, 2003.

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Dicloridrato de betaistina 24 mg

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação exato da betaistina encontra-se parcialmente esclarecido. Existem várias hipóteses plausíveis

suportadas por dados de estudos em animais e humanos:

 Betaistina afeta o sistema histaminérgico:

Betaistina apresenta uma ação agonista parcial sobre os receptores histamínicos H1 e antagonista sobre os receptores

H3 em tecido neuronal e tem atividade negligenciável sobre os receptores H2. A betaistina aumenta o turnover e

liberação de histamina através do bloqueio de receptores pré-sinápticos H3 e indução da regulação do receptor H3.

 Betaistina pode aumentar o fluxo sanguíneo tanto para a região coclear como para todo o cérebro:

Testes farmacológicos realizados em animais demonstram que dicloridrato de betaistina melhora a circulação

sangüínea do ouvido interno, provavelmente, por ação relaxante nos esfíncteres pré-capilares da microcirculação do

ouvido interno. Betaistina também demonstrou aumentar o fluxo sanguíneo cerebral em humanos.

 Betaistina facilita a compensação vestibular:

A betaistina acelera a recuperação do vestíbulo após neurectomia em animais, promovendo e facilitando a

compensação vestibular. Este efeito, caracterizado por uma regulação no turnover e liberação de histamina, é

mediado por antagonismo dos receptores H3. Em humanos, o tempo de recuperação depois de uma neurectomia

vestibular foi reduzido quando tratados com betaistina.

 Betaistina altera a ativação neuronal no núcleo vestibular:

Determinou-se, também, que a betaistina apresenta um efeito inibitório dose-dependente na geração do pico neural

nos núcleos vestibulares lateral e médio.

As propriedades farmacodinâmicas demonstradas em animais podem contribuir com o benefício terapêutico da

betaistina no sistema vestibular.

A eficácia da betaistina foi demonstrada em estudos com pacientes com vertigem vestibular e com a Síndrome

de Ménière pela melhora da severidade e da frequência dos ataques de vertigem.

Farmacocinética

Absorção: Oralmente administrada, betaistina é prontamente e quase completamente absorvida por todas as partes do

trato gastrointestinal. Após absorção, a betaistina é rapidamente e quase totalmente metabolizada em ácido 2-

piridilacético (2-PAA). Os níveis plasmáticos de betaistina são muito baixos. Todas as análises farmacocinéticas são,

portanto, baseadas em medidas de 2-PAA no plasma e urina.

A concentração máxima (Cmax) de betaistina, após a ingestão de alimentos, é menor do que a observada quando em

jejum. Entretanto, a absorção total de betaístina é semelhante nas duas condições, indicando que a ingestão de

alimentos somente retarda sua absorção.

Distribuição: A porcentagem da betaístina que é ligada à proteína plasmática sanguínea é menor que 5%.

Biotransformação: Depois de absorvida, a betaístina é rapidamente e quase totalmente metabolizada em 2- PAA

(que não apresenta atividade farmacológica). Depois da administração oral de betaístina, a concentração plasmática

máxima (e urinária) de 2-PAA é observada após uma hora da administração e declina com meia vida de eliminação

de aproximadamente 3,5 horas.

Excreção: 2-PAA é rapidamente eliminado na urina. A dose de betaistina varia de 8 mg a 48 mg e cerca de

85% da dose original é encontrada na urina. A excreção renal ou fecal de betaistina é mínima.

Linearidade: A taxa de recuperação é constante, ao longo da dose oral de 8-48 mg, indicando que a farmacocinética

da betaistina é linear e sugerindo que as vias metabólicas envolvidas não são saturadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade Crônica

Reações adversas no sistema nervoso foram observadas em cachorros e babuínos depois de doses intravenosas de

aproximadamente 120 mg/Kg. Estudos sobre toxicidade oral crônica de dicloridrato de betaistina foram realizados

em ratos por um período de 18 meses e em cachorros, por 6 meses. Doses de 500 mg/Kg em ratos e 25 mg/Kg em

cachorros foram toleradas sem causar alterações nos parâmetros clínicos hematológicos e químicos. Não existem

achados histológicos relatados sobre o tratamento com essas dosagens. Depois de aumentar a dose para 300 mg/Kg

os cachorros vomitaram. Em um estudo de investigação com betaistina e ratos durante 6 meses com 39 mg/Kg,

hiperemia em alguns tecidos foram reportados na literatura. Os dados apresentados na publicação são limitados.

Portanto, o impacto desses achados nesse estudo não é claro.

Potencial mutagênico e carcinogênico

Betaistina não tem potencial mutagênico.

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Estudos especiais de carcinogenicidade não foram realizados com dicloridrato de betaistina. Entretanto, em estudos

de toxicidade crônica de 18 meses em ratos, não houve indicação de tumor, neoplasias ou hiperplasias nos exames

histopatológicos. Portanto, dicloridrato de betaistina até a dose de 500 mg/Kg não demonstrou nenhuma evidência de

potencial carcinogênico neste estudo limitado de 18 meses.

Toxicidade na reprodução

Dados limitados são disponíveis para betaistina na reprodução. Em um estudo de uma geração em ratos, a dose oral

de 250 mg/Kg/dia de betaistina não causou efeito adverso na fertilidade de machos e fêmeas, implantação de fetos,

parto e viabilidade de filhotes durante a lactação. Nenhuma anormalidade foi observada em ratos desmamados. Em

coelhas prenhas tratadas oralmente com 10 ou 100 mg/Kg de betaistina, não foram observados efeitos adversos nas

implantações, vitalidade ou peso dos fetos e anormalidade no esqueleto fetal ou no tecido mole. Pode-se concluir com

esses estudos que não foram detectados efeitos nos parâmetros relevantes de reprodução em ratos e coelhos nos

estudos descritos. Betaistina não é teratogênica. Contudo, devido ao caráter investigacional dos estudos, o risco não

pode ser totalmente excluído.

O dicloridrato de betaistina é contraindicando para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância

ativa ou a qualquer um dos excipientes e com feocromocitoma.

5. ADVERTÊNCIAS

Pacientes com asma brônquica e com história de úlcera péptica precisam ser cuidadosamente monitorados durante a

terapia.

Gravidez e Lactação

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso da betaistina em mulheres grávidas. Estudos com animais são insuficientes com

respeito aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto e desenvolvimento pós-natal. O risco

potencial para humanos é desconhecido. Betaistina não deve ser usada durante a gravidez, a não ser que seja

claramente necessário.

O dicloridrato de betaistina está enquadrado na categoria de risco B.

Lactação

Não está estabelecido se a betaistina é excretada no leite humano. Não há estudos em animais sobre a excreção de

betaistina no leite. Antes de iniciar o tratamento com betaistina, recomenda-se avaliar os possíveis benefícios do

tratamento com betaistina em mulheres amamentando e os possíveis riscos à criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Betaistina é indicada para Doença de Meniere e vertigem. Ambas as doenças podem afetar negativamente a

habilidade de dirigir e operar máquinas. Em estudos clínicos desenhados especificamente para investigar a habilidade

Não há dados de interação medicamentosa em estudos “in vivo”. Baseados em dados de estudos “in vitro”, a inibição

das enzimas do citocromo P450 “in vivo”, não é esperada.

Dados “in vitro” indicam a inibição do metabolismo da betaistina por drogas que inibem monoamina-oxidase

(MAO), incluindo MAO subtipo B (por exemplo, a selegilina). Recomenda-se precaução quando usar a betaistina e

inibidores da MAO (incluindo MAO-B seletiva) concomitantemente.

Como a betaistina é um análogo da histamina, a interação da betaistina com anti-histamínicos podem, em teoria,

afetar a eficácia de um desses medicamentos.

Os comprimidos de dicloridrato de betaistina devem ser mantidos em sua embalagem original, em temperatura

ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegidos da umidade.

Se armazenado nas condições recomendadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de

validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de dicloridrato de betaistina 24 mg são redondos, biconvexos, brancos, lisos em ambas as faces e

podem apresentar pontos de coloração mais intensa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Dicloridrato de betaistina 24 mg

As doses recomendadas de dicloridrato de betaistina para adultos variam de 24-48 mg por dia, divididos em duas ou

três tomadas de comprimidos por via oral.

 dicloridrato de betaistina 16 mg: metade ou um comprimido três vezes por dia;

 dicloridrato de betaistina 24 mg: um comprimido duas vezes ao dia.

A dosagem deve ser individualmente adaptada de acordo com a resposta terapêutica. A melhora, algumas vezes, só

pode ser observada após algumas semanas de tratamento. Em alguns casos, os melhores resultados são obtidos após

alguns meses. Existem evidências de que o tratamento realizado desde o início da doença previne a sua progressão

e/ou a perda de audição em fases avançadas da doença.

Idosos:

Embora existam dados limitados de estudos clínicos com esse grupo de pacientes, a extensa experiência pós-

comercialização sugere que o ajuste de dose não é necessário para idosos.

Crianças:

O dicloridrato de betaistina não é recomendado para menores de 18 anos devido às informações sobre segurança e

eficácia serem insuficientes.

Insuficiência renal e hepática:

Não existem estudos clínicos disponíveis específicos com esse grupo de pacientes, porém, de acordo, com

experiência pós-comercialização o ajuste de dose parece não ser necessário.

Conduta em casos de dosagem omitida:

Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento no horário estabelecido, oriente-o a ignorar a dose esquecida e

tomar a próxima dose no horário indicado, continuando normalmente o esquema de dose recomendado. O paciente

não deve tomar uma dose dupla para suprir a dose esquecida.

As seguintes reações adversas foram verificadas, com as frequências abaixo indicadas, em estudos clínicos placebo-

controlados em pacientes tratados com betaistina: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a < 1/10), incomuns (≥

1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000).

Reações comuns (≥1/100 a < 1/10):

- Distúrbios gastrintestinais: náusea e dispepsia;

- Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.

Adicionalmente a essas reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas têm sido

relatadas espontaneamente durante uso pós-comercialização e em literatura científica. A frequência não pode ser

estimada através dos dados disponíveis e, portanto, é classificada como “não conhecida”.

- Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia).

- Distúrbios gastrintestinais: queixas gástricas leves (por exemplo, vômito, dor gastrintestinal, distensão abdominal e

inchaço). Estes efeitos podem ser normalmente contornados administrando-se a dose durante as refeições ou

reduzindo a dose.

- Distúrbios da pele ou tecido subcutâneo: reações de hipersensibilidade cutânea e subcutânea, em particular, edema

angioneurótico, urticária, rash e prurido.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.