Bula do Diovan Amlo Fix para o Profissional

Diovan AMLOTM

FIX

(valsartana/anlodipino)

Novartis Biociências SA

comprimidos revestidos

80/5 mg, 160/5 mg, 160/10 mg, 320/5 mg e

320/10 mg

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 1

DIOVAN AMLOTM

valsartana/anlodipino

APRESENTAÇÕES

Diovan Amlo™ Fix 160/5 mg ou 320/5 mg – embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.

Diovan Amlo™ Fix 80/5 mg, 160/10 mg ou 320/10 mg – embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Diovan Amlo™

Fix 80/5 mg contém 80 mg de valsartana e 6,94 mg de besilato de

anlodipino (equivalente a 5 mg anlodipino). Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio,

dióxido de silício, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo, macrogol e talco.

Fix 160/5 mg contém 160 mg de valsartana e 6,94 mg de besilato de

Fix 160/10 mg contém 160 mg de valsartana e 13,87 mg de besilato de

anlodipino (equivalente a 10 mg anlodipino). Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de

magnésio, dióxido de silício, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho, macrogol e

talco.

Fix 320/5 mg contém 320 mg de valsartana e 6,94 mg de besilato de

dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, hipromelose, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho, macrogol e

Fix 320/10 mg contém 320 mg de valsartana e 13,87 mg de besilato de

magnésio, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo, macrogol

e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam Diovan Amlo™ Fix uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebos-

controlados. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

O Diovan Amlo™ Fix (valsartana/besilato de anlodipino) foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial

diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos clínicos placebos-controlados. No primeiro estudo (pressão

arterial inicial de 153/99 mmHg), o Diovan Amlo™ Fix em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão

arterial 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de

157/99 mmHg), o Diovan Amlo™ Fix em doses de 160/10 mg e 320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19

mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado mostrou normalização da pressão

arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes

não controlados adequadamente com valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino

160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que

continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução

adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a

pacientes que permaneceram apenas com valsartana 160 mg.

não controlados adequadamente com anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino

160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de

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valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados

a pacientes que permaneceram apenas com anlodipino 10 mg.

O Diovan Amlo™ Fix também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg

e < 120 mmHg em um estudo controlado. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de

Diovan Amlo™ Fix titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg

comparado a 32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a

combinação inicial da terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial

basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de Diovan Amlo™ Fix foi mantido por mais de um

ano. A interrupção abrupta de Diovan Amlo™ Fix não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial.

Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edema

inaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

Idade, sexo e raça não influenciam na resposta ao Diovan Amlo™

Fix.

Referências Bibliográficas

1. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the

efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2201.

15-Jun-05. Module 5, Volume 31, Section 5.3.5.1 pp 1. [1]

2. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of

the combination of valsartan and amlodipine 160/5 mg or 160/10 mg versus valsartan 160 mg alone for 8 weeks in

hypertensive patients who are not adequately controlled on valsartan 160 mg monotherapy. Study VAA2305.

30-Nov-05. Module 5, Volume 44, Section 5.3.5.1 pp 5724. [2]

3. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of

the combination of valsartan and amlodipine 160/10 mg versus amlodipine 10 mg alone for 8 weeks in hypertensive

patients who are not adequately controlled on amlodipine 10 mg monotherapy. Study VAA2306. 5-Dec-05. Module 5,

Volume 48, Section 5.3.5.1 pp 7742. [3]

4. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the

efficacy and safety of valsartan (160 mg and 320 mg) and amlodipine (10 mg) combined and alone in hypertensive

patients. Study VAA2307. 28-Oct-05. Module 5, Volume 39, Section 5.3.5.1 pp 3651. [4]

5. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel group study to evaluate the safety and efficacy of

valsartan/amlodipine compared to lisinopril/hydrochlorothiazide given once daily for six weeks in patients with severe

hypertension. Study VAA2308. 11-Nov-05. Module 5, Volume 43, Section 5.3.5.1 pp 5222. [5]

6. A 52-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled,

parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combine and alone in hypertensive

patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 54, Section 5.3.5.2 pp 1. [6]

7. A 54-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled,

parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive

patients. Study VAA2307. 28-Oct 05. Module 5, Volume 60, Section 5.3.5.2 pp 2682. [7]

8. Exforge. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Initial

therapy hypertension. Novartis. 15-Nov-2011[8].

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da

di-hidropiridina (anlodipino). Código ATC: C09DB01.

O Diovan Amlo™

Fix combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a

pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial: o anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a

valsartana, da classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 3

um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um nível maior do que ambos os componentes

isolados.

anlodipino

O anlodipino, componente do Diovan Amlo™

Fix, inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo

cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito

relaxante direto sobre os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução

na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina

e não di-hidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do

movimento extravascular de íons cálcio para dentro dessas células, através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação

resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão

arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na

frequência cardíaca.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da

resistência vascular renal e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração

na fração de filtração ou proteinúria.

Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante

o exercício (ou caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram

geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão

diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos

negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com

betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos

clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com

hipertensão ou angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e

doença arterial coronariana documentada por angiografia.

valsartana

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua

seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos

aumentados de angiotensina II após bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 não-

bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial

sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) aos receptores AT1 do que

aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e

degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da

substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em

que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <

0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%,

respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da

ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico apresentaram

episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga

ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre

em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste

por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com

qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada

abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito clínico adverso.

A valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA

classes II – IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 4

betabloqueador. A valsartana também demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente

estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo seguida de infarto do miocárdio.

Farmacocinética

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Absorção: após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações

plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%.

A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que,

aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas.

Biotransformação: o anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos

inativos.

Eliminação: a eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de

aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração

contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na

urina.

Absorção: após a administração oral de valsartana monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são

atingidos em 2 – 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida

pelo AUC) à valsartana a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%,

embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo

alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na AUC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente

significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17

litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação

às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação: a valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20%

da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas

(menos de 10% da AUC da valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação: a valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2α < 1 h e t1/2β aproximadamente 9 h). A

valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina

(aproximadamente 13%) principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração

plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da depuração total). A

meia-vida da valsartana é 6 horas.

valsartana/anlodipino

Após a administração oral de Diovan Amlo™

Fix, os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos

em 3 e 6 – 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de Diovan Amlo™

Fix são equivalentes à

biodisponibilidade da valsartana e anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientesgeriátricos: o tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes

idosos e jovens. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na AUC e meia-

vida de eliminação.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 5

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou

nenhum significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal: a farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo

comprometimento renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e

exposição (medida pela AUC) à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes

com comprometimento renal de leve a moderado podem, então, receber a dose inicial usual (vide “Posologia e modo de

usar” e “Advertências e precauções”).

Pacientes com comprometimento hepático: pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do

anlodipino resultando num aumento na AUC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença

hepática crônica, leve a moderada, a exposição (medida pelos valores de AUC) à valsartana é duas vezes àquela

encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças

hepáticas (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínica conduzidos em muitas espécies de animais com

valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de

valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa

combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade

embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal

relacionadas à valsartana/anlodipino foram observadas em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de

≥ 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose,

embora inflamações do intestino grosso tenham sido observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses

≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Diovan Amlo™

Fix não

foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de

valsartana/anlodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos

maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de

toxicidade maternal significativa) foram notados com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não

observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino. Estas doses são,

respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para

humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carciogenicidade e

potencial reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Os dados de segurança para o anlodipino foram estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-

clínicos. Não foram observados achados nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do

acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base

de mg/m2

, baseada em pacientes com peso de 50 kg).

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram

tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de

organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o

número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou

prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e

carcinogenicidade com resultados negativos.

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança

farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 6

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos,

conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de

valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso

corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e

hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e

hiperplasia tubular renal e basófila nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e

18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m2

(os cálculos pressupõem uma dose oral de

320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes,

embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de

nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as

espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que

produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos,

a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhum relevância.

Toxicidade reprodutiva: A valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou

fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (Segmento II) em

camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses

de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade

peri e pós-natal (Segmento III), a prole das ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a

lactação mostraram uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento.

Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene

ou cromossomo quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade: Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a

camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hipersensibilidade conhecida ao anlodipino, valsartana ou a qualquer excipiente.

Gravidez (vide “Advertências e Precauções – Gravidez e Lactação”).

Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da

enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações

Medicamentosas”).

Este medicamento pertence à categoria de risco D na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia

Em estudos placebos-controlados foi observada hipotensão excessiva em 0,4% dos pacientes com hipertensão não-

complicada tratados com Diovan Amlo™

Fix. Em pacientes com um sistema renina-angiotensina ativado (como

pacientes com depleção de sal e/ou volume recebendo altas doses de diuréticos), que estão recebendo antagonistas do

receptor de angiotensina pode ocorrer hipotensão sintomática. É recomendada a correção dessa condição antes da

administração de Diovan Amlo™

Fix ou a supervisão médica antes do início do tratamento.

Se ocorrer hipotensão com Diovan Amlo™

Fix, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve-

se administrar infusão intravenosa de solução fisiológica. Pode-se continuar o tratamento, uma vez que a pressão arterial

tenha sido estabilizada.

Hipercalemia

Deve-se ter cautela e monitorar os níveis de potássio quando do uso concomitante de suplementos de potássio,

diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio, ou outros medicamentos e substâncias que

possam elevar os níveis de potássio (heparina, etc.).

Pacientes com estenose da artéria renal

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 7

Diovan Amlo™

Fix deve ser usado com cautela para tratar hipertensão em pacientes com estenose unilateral ou bilateral

da artéria renal, estenose em rim único, visto que os níveis de ureia no sangue e creatinina sérica podem aumentar nestes

pacientes.

Pacientes com comprometimento renal

Não há dados disponíveis para casos graves (depuração de creatinina < 10 mL/min) e, portanto, deve-se ter cautela. Não

é necessário o ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a moderado.

O uso de BRAs – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em

pacientes com comprometimento renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Interações Medicamentosas”).

Pacientes com transplante renal

Não há experiências, até o momento, do uso seguro de Diovan Amlo™

Fix em pacientes que tenham recebido

transplante renal recentemente.

Pacientes com comprometimento hepático

A valsartana é eliminada, na sua maior parte, via bile enquanto o anlodipino é extensivamente metabolizado pelo

fígado. Deve-se ter cautela ao administrar Diovan Amlo™

Fix a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios

biliares obstrutivos (vide “Características Farmacológicas”).

Angioedema

Tem sido reportado em pacientes tratados com valsartana, angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, causando

obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram

previamente angioedema com outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA. Diovan Amlo™ Fix deve ser

imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Em geral os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com cautela em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva grave (classes funcionais III-IV da Associação do Coração de NovaYork (NYHA)).

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema angiotensina-renina-aldosterona (por

exemplo: pacientes com insuficiência cardíaca congestiva), o tratamento com inibidores da enzima conversora de

angiotensina ou antagonistas dos receptores de angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva,

e em casos raros com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou

pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

Piora da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de

anlodipino, particularmente em pacientes com doença obstrutiva da artéria coronariana grave.

Pacientes com estenose da valva mitral ou aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Assim como outros vasodilatadores, especial cuidado é necessário quando anlodipino é usado em pacientes que sofrem

de estenose mitral ou aórtica, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes inibidores do SRA como

IECAs ou alisquireno (vide “Interações Medicamentosas”).

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado. Deve-se levar em consideração,

quando se dirigir veículos ou operar máquinas, que podem ocorrer tonturas ocasionais ou cansaço.

Gravidez

Assim como qualquer fármaco que tenha ação direta no sistema SRAA, Diovan Amlo™

Fix não deve ser utilizado

durante a gravidez (vide “Contraindicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem

qualquer agente que atua no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial para engravidar sobre o risco

potencial destes agentes durante a gravidez.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 8

Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas da angiotensina II, não se pode excluir o risco ao feto. A administração

de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (uma classe específica de fármacos que atua no sistema

renina-angiotensina-aldosterona, SRAA) a mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez,

mostrou causar danos e morte ao feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da

ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Foram reportados abortos

espontâneos, oligo-hidrâmnios e disfunções renais neonatais quando mulheres grávidas tomam valsartana

inadvertidamente. Se a gravidez for detectada durante o tratamento, deve-se descontinuar o Diovan Amlo™

Fix assim

que possível.

Lactação

Não é conhecido se a valsartana e/ou o anlodipino são excretados no leite materno. A valsartana foi excretada no leite

de ratas lactantes. Portanto, não é aconselhável que mulheres que estejam amamentando utilizem o Diovan Amlo™

Fix

(vide “Contraindicações”).

Fertilidade

Não há informação dos efeitos do anlodipino ou da valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não mostraram

qualquer efeito do anlodipino ou da valsartana na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

- anlodipino

sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um

aumento de 77% na exposição da sinvastatina comparada com a sinvastatina sozinha. É recomendada uma dose limite

de 20 mg de sinvastatina por dia em pacientes com anlodipino.

Inibidores da CYP3A4: a coadministração de uma dose de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em idosos

hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes a exposição sistêmica de anlodipino. Entretanto, os inibidores fortes

da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino

para uma extensão maior que diltiazem. Cautela deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores

da CYP3A4.

Suco de toranja: a exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à

inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg

de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do

anlodipino.

Indutores da CYP3A4: não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no

anlodipino. Os pacientes devem ser monitorados adequadamente para os efeitos clínicos quando o anlodipino é

coadministrado com indutores da CYP3A4.

Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da

enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerinas sublinguais, digoxina, varfarina,

atorvastatina, sildenafil, maalox®

(hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina,

medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, antibióticos e medicamentos hipoglicemiantes orais.

valsartana

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de

BRAs, incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de

hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com à monoterapia. É recomendada a

monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com Diovan Amlo™

Fix e outros

inibidores do SRA (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com

insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com

diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações”).

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 9

potássio: O uso concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal

contendo potássio ou outros medicamentos ou substâncias que podem elevar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer

cautela e o monitoramento frequente dos níveis de potássio.

agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores

COX-2): Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer

atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção do volume (incluindo aqueles em

uso de diuréticos), ou com comprometimento da função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e

AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Assim, a monitoração da função renal é

recomendada quando iniciar ou modificar o tratamento com valsartana em pacientes que estejam tomando AINEs

concomitantemente.

lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração

concomitante de lítio e inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, recomenda-se

monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for

usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com Diovan Amlo™

Fix.

transportadores: Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é

substrato do transportador hepático de captação OATP1B1 e do transportador hepático de efluxo MRP2. A

coadministração de inibidores do transportador de captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do

transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Na monoterapia com valsartana, nenhuma interação de importância clínica foi encontrada com os seguintes fármacos:

cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

O prazo de validade para Diovan Amlo™

Fix 80/5mg, 160/5 mg e 160/10 mg é de 36 meses a partir da data de

fabricação.

Fix 320/5 mg e 320/10 mg é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Diovan Amlo™

Fix 80/5 mg – Comprimido revestido amarelo escuro, redondo com bordas chanfradas, marcado com

“NVR” em um lado e “NV” no lado oposto.

Fix 160/5 mg – Comprimido revestido amarelo escuro, oval com bordas chanfradas, marcado com

“NVR” em um lado e “ECE” no lado oposto.

Fix 160/10 mg – Comprimido revestido amarelo claro, oval com bordas chanfradas marcado com

“NVR” em um lado e “UIC” no lado oposto.

Fix 320/5 mg – Comprimido revestido amarelo muito escuro, oval com bordas chanfradas, marcado

com “NVR” em um lado e “CSF” no lado oposto.

Fix 320/10 mg – Comprimido revestido amarelo, oval com bordas chanfradas, marcado com “NVR” em

um lado e “LUF” no lado oposto.

Características organolépticas

Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Administrar por via oral.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 10

Tanto o anlodipino quanto a valsartana podem ser tomados com ou sem alimentos. É recomendado administrar o

Diovan Amlo™

Fix com um pouco de água.

Um paciente cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com monoterapia pode passar à terapia combinada

com Diovan Amlo™

Fix. A dose recomendada é de um comprimido por dia (80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino,

ou 160 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana

e 5 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino). Pode-se considerar, quando clinicamente

apropriado, a alteração direta da monoterapia para a combinação com dose fixa.

Por conveniência, pacientes recebendo valsartana e anlodipino em comprimidos separados podem ter o tratamento

substituído por Diovan Amlo™

Fix, que contém as mesmas doses dos componentes.

Fix pode ser utilizado como terapia inicial em pacientes que são propensos a necessidade de vários

medicamentos para atingir as metas de pressão arterial. A escolha de Diovan Amlo™

Fix como tratamento inicial para

hipertensão deve ser baseada em uma avaliação dos potenciais riscos e benefícios.

Para o tratamento inicial, a dose inicial habitual é Diovan Amlo™

Fix 80/5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser

aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de um comprimido de 320/10 mg, uma vez ao dia

conforme necessário para controlar a pressão arterial. Diovan Amlo™

Fix não é recomendado como tratamento inicial

em pacientes com depleção do volume intravascular (vide “Advertências e Precauções”).

A dose máxima recomendada é de 320 mg de valsartana/10 mg de anlodipino.

População especial

- Comprometimento renal

Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

- Comprometimento hepático

Devido ao anlodipino e a valsartana, deve-se ter cautela quando da administração de Diovan Amlo™

Fix a pacientes

com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos. Começar com a dose mais baixa disponível de

anlodipino. A menor concentração de Diovan Amlo™ Fix contém 5 mg de anlodipino (vide “Advertências e

precauções” e “Características Farmacológicas”).

- Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Fix não é recomendado a pacientes com idade inferior a 18 anos devido à falta de dados de segurança e

eficácia nesta população.

- Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Como ambos os componentes da combinação são igualmente tolerados quando administrados, em doses similares, em

idosos (com 65 anos ou mais) ou pacientes jovens, não é necessário ajustar a dose inicial. Começar com a dose mais

baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de Diovan Amlo™ Fix contém 5 mg de anlodipino (vide

“Características farmacológicas”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A segurança do Diovan Amlo™

Fix foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5.175 pacientes, 2.613

desses receberam valsartana em combinação com anlodipino.

As reações adversas ao medicamento ou experiências adversas (Tabela 1) estão listadas conforme a frequência, a mais

frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥

1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada

grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 – Reações adversas com Diovan Amlo™

Fix

Infecções e infestações

Comum: Nasofaringite, gripe

Distúrbios do sistema imunológico

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Rara: Hipersensibilidade

Distúrbios oculares

Rara: Distúrbio visual

Distúrbios psiquiátricos

Rara: Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: Cefaleia

Incomum: Tontura, sonolência, tontura postural, parestesia

Distúrbios dos ouvidos e labirinto

Incomum: Vertigem

Rara: Zumbido

Distúrbios cardíacos

Incomum: Taquicardia, palpitações

Rara: Síncope

Distúrbios vasculares

Incomum: Hipotensão ortostática

Rara: Hipotensão

Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios

Incomum: Tosse, dor faringolaríngea

Distúrbios gastrintestinais

Incomum: Diarreia, náusea, dor abdominal, constipação, boca seca

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Incomum: Erupção cutânea, eritema

Rara: Hiperidrose, exantema, prurido

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Incomum: Edema das articulações, dor nas costas, artralgia

Rara: Espasmos musculares, sensação de peso

Distúrbios renais e urinários

Rara: Polaciúria, poliúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Rara: Disfunção erétil

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum: Edema, edema depressível, edema de face, edema periférico, fadiga, rubor, astenia, ondas de

calor

Informações adicionais da combinação

Em estudos clínicos duplo-cegos, ativo ou placebo controlados finalizados, a incidência de edema periférico foi

estatisticamente menor em pacientes tratados com a combinação (5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino

em monoterapia (9%).

Avaliação laboratorial

Poucos pacientes com hipertensão tratados com valsartana/anlodipino apresentaram alterações significativas nos

resultados de testes laboratoriais quando comparados com o período basal. Houve uma incidência levemente maior,

principalmente, na ureia sérica nos grupos tratados com valsartana/anlodipino (5,5%) e valsartana em monoterapia

(5,5%) quando comparados com o grupo placebo (4,5%).

Informações adicionais dos componentes individuais

Reações adversas, relatadas anteriormente, com um dos componentes individuais podem ocorrer com Diovan Amlo™

Fix mesmo que não tenham sido observadas em estudos clínicos.

anlodipino

Outras reações adversas adicionais relatadas com anlodipino em monoterapia, desconsiderando-se a associação causal

com o medicamento, são apresentadas na Tabela 2.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 12

Devido aos estudos clínicos do anlodipino que foram conduzidos sob uma grande variedade de condições, variações de

experiências adversas observadas nos estudos clínicos com o fármaco não podem ser diretamente comparadas com as

variações nos estudos clínicos de outros fármacos e não pode refletir as variações observadas na prática.

Tabela 2 – Experiências adversas na monoterapia com anlodipino

Incomum Diplopia

Distúrbios no sangue e sistema linfático

Muito raro Trombocitopenia, leucopenia

Muito raro Reações alérgicas

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito raro Hiperglicemia

Incomum Insônia, alterações de humor

Incomum Tremor, hipoestesia, disgeusia

Muito raro Neuropatia periférica, hipertonia

Muito raro Arritmia, bradicardia, fibrilação atrial, taquicardia

ventricular, infarto do miocárdio

Muito raro Vasculite

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Incomum Dispneia, rinite

Distúrbios gastrointestinais

Incomum Vômito, dispepsia

Muito raro Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Distúrbios hepatobiliares

Muito raro Hepatite, icterícia

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Incomum Alopecia, púrpura, descoloração da pele,

fotossensibilidade

Muito raro Angioedema, urticária, eritema multiforme, síndrome

de Steven-Johnson

Distúrbios do tecido conjuntivo e

musculoesquelético

Incomum Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Incomum Desordens de micção e noctúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Incomum Ginecomastia

Distúrbios gerais e do local de aplicação

Incomum Dor, mal estar, dor no peito

Laboratoriais

Incomum Diminuição de peso, aumento de peso

Muito raro Aumento das enzimas hepáticas (mais comumente

colestase)

valsartana

Outras reações adversas foram relatadas nos estudos clínicos, na experiência pós-comercialização e nos achados

laboratoriais na indicação de hipertensão estão apresentados na Tabela 3 de acordo com a classe de sistemas de órgãos.

Para todas as reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais, não foi

possível aplicar qualquer frequência e, portanto, elas são mencionadas como frequência desconhecida.

VPS7 = Diovan AmLo Fix_Bula_Profissional 13

Tabela 3 - Reações adversas na monoterapia com valsartana

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Frequência desconhecida Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído,

neutropenia e trombocitopenia

Frequência desconhecida Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Frequência desconhecida Potássio aumentado no sangue

Frequência desconhecida Vasculite

Frequência desconhecida Teste da função hepática anormal, incluindo aumento

da bilirrubina no sangue

Frequência desconhecida Angioedema, dermatite bolhosa

Frequência desconhecida Mialgia

Frequência desconhecida Insuficiência e comprometimento renal, creatinina

aumentada no sangue

Os seguintes eventos também têm sido observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos independente

de uma relação causal associada com o medicamento em estudo: insônia, diminuição da libido, faringite, rinite, sinusite,

infecções do trato respiratório superior e infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.