Bula do Dipironati produzido pelo laboratorio Nativita Ind. Com. Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
DIPIRONATI®
dipirona mono-hidratada
NATIVITA INDÚSTRIA E COMÉRCIO LTDA
Solução oral (Gotas)
500 mg/mL
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Forma Farmacêutica e Apresentações:
Solução oral (gotas) 500 mg/mL: frascos contendo 10 mL ou 20 mL. Embalagens com 1 e 200 frascos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES
Composição:
Cada mL (20 gotas) contém 500 mg de dipirona mono-hidratada.
Veículos: edetato dissódico, metabissulfito de sódio, sorbitol e água purificada
II- INFORMAÇÕES AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Este medicamento é indicado como analgésico e antipirético.
Pacientes pediátricos:
Estudo clínico comparativo, multinacional, randomizado, duplo-cego, comparou a eficácia antipirética de
dipirona mono-hidratada, paracetamol e ibuprofeno em 628 crianças com febre, com idade entre 6 meses
a 6 anos. Os três fármacos foram eficazes em baixar a temperatura em 555 pacientes que completaram o
estudo. Taxas de normalização de temperatura no grupo dipirona mono-hidratada e ibuprofeno (82% e
78%, respectivamente) foram significativamente maiores do que no grupo paracetamol (68%, P = 0,004).
Depois de 4 a 6 horas, a temperatura média no grupo da dipirona mono-hidratada foi significativamente
menor que os demais grupos, demonstrando maior normalização da temperatura com a dipirona mono-
hidratada (Wong et al, 2001).
Em outro estudo clínico aberto, não comparativo foi usada dipirona mono-hidratada oral na dose de 10-15
mg/kg cada 6-8 horas para avaliar a redução de temperatura em 93 pacientes pediátricos (3 meses a 12
anos) com febre (>38,5ºC). Resposta boa ou satisfatória foi observada em 92% dos pacientes (Izhar T,
1999).
Pacientes adultos:
Em estudo clínico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, foi comparada
a eficácia analgésica de dipirona mono-hidratada solução oral 500mg/ml (gotas), cetoprofeno formulação
líquida (25 mg ou 50 mg) e placebo em 108 pacientes com idade acima de 18 anos (26 a 28 pacientes por
tratamento) com dor pós episiotomia. Todos os tratamentos ativos foram significativamente superiores ao
placebo para várias medidas de analgesia, incluindo 4-horas e 6-hora SPID e pontuações TOTPAR. A
avaliação global foi considerada como "bom" ou "excelente" por mais de 75% dos pacientes nos grupos
de tratamento ativo comparado com 7,4% dos pacientes no grupo placebo (Olson et al, 1999).
Propriedades farmacodinâmicas
A dipirona mono-hidratada é um derivado pirazolônico não narcótico com efeitos analgésico, antipirético
e espasmolítico.
A dipirona mono-hidratada é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos
entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-aminoantipirina
(4-AA).
Como a inibição da ciclooxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não é suficiente para explicar este efeito
antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de
prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores
periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1
do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona
mono-hidratada inibiria uma outra isoforma da ciclooxigenase, a COX-3.
Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60 minutos após a administração e
geralmente duram cerca de 4 horas.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da dipirona mono-hidratada e de seus metabólitos não está completamente elucidada,
mas as seguintes informações podem ser fornecidas:
Após administração oral, a dipirona mono-hidratada é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-
N-metilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade absoluta da MAA é de aproximadamente 90%,
sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A
farmacocinética da MAA não se altera em qualquer extensão quando a dipirona mono-hidratada é
administrada concomitantemente a alimentos.
Principalmente a MAA, mas também a 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. Os
valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos
4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito
clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos. São necessários estudos
adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo
de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.
O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14%
para AAA.
Após administração intravenosa, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 14 minutos para a
dipirona mono-hidratada. Aproximadamente 96% e 6% da dose radiomarcada administrada por via
intravenosa foram excretadas na urina e fezes, respectivamente. Foram identificados 85% dos metabólitos
que são excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para
MAA, 6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral de dose
única de 1 g de dipirona mono-hidratada, o clearance renal foi de 5 mL ± 2 mL/min para MAA, 38 mL ±
13 mL/min para AA, 61 mL ± 8 mL/min para AAA, e 49 mL ± 5 mL/min para FAA. As meias-vidas
plasmáticas correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5
horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.
Em pacientes idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após
administração oral de dose única, a meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto
para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.
Os pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento.
Os dados disponíveis indicam que a eliminação de alguns metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda:
As doses mínimas letais de dipirona mono-hidratada em camundongos e ratos são: aproximadamente
4000 mg/kg de peso corporal por via oral, aproximadamente 2300 mg de dipirona mono-hidratada por kg
de peso corporal ou 400 mg de MAA por kg de peso corporal por via intravenosa. Os sinais de
intoxicação foram sedação taquipneia e convulsões pré-morte.
Toxicidade crônica:
As injeções intravenosas de dipirona mono-hidratada em ratos (peso corporal 150 mg/kg por dia) e cães
(50 mg/kg de peso corporal por dia) durante um período de 4 semanas foram toleradas. Foram realizados
estudos de toxicidade oral crônica ao longo de um período de 6 meses em ratos e cães: doses diárias de
até 300 mg de peso corporal/kg em ratos e até 100 mg/kg de peso corporal de peso em cães não causaram
sinais de intoxicação. Doses mais elevadas em ambas espécies causaram alterações químicas do soro e
hemossiderose no fígado e baço, também foram detectados sinais de anemia e toxicidade da medula
óssea.
Mutagenicidade:
Estão descritos na literatura tanto resultados positivos bem como negativos. No entanto, estudos in vitro e
in vivo com material específico grau Hoechst não deu indicação de um potencial mutagênico.
Carcinogenicidade:
Em estudos em ratos e camundongos NMRI em tempo de vida, a dipirona mono-hidratada não mostrou
efeitos cancerígenos.
Toxicidade reprodutiva:
Estudos em ratos e coelhos não indicam potencial teratogênico.
DIPIRONATI®
não deve ser administrado a pacientes:
- com hipersensibilidade à dipirona mono-hidratada ou a qualquer um dos componentes da formulação ou
a outras pirazolonas (ex. fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex. fenilbutazona, oxifembutazona)
incluindo, por exemplo, experiência prévia de agranulocitose com uma destas substâncias;
- com função da medula óssea prejudicada (ex. após tratamento citostático) ou doenças do sistema
hematopoiético;
- que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafilactoides (isto é urticária, rinite,
angioedema) com analgésicos tais como salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,
naproxeno;
- com porfiria hepática aguda intermitente (risco de indução de crises de porfiria);
- com deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) (risco de hemólise);
- gravidez e lactação (vide Advertências e Precauções – Gravidez e Lactação).
Este medicamento é contraindicado para menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5 kg.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.
ADVERTÊNCIAS
Agranulocitose induzida por dipirona mono-hidratada é uma casualidade de origem imunoalérgica,
durável por pelo menos 1 semana. Embora essa reação seja muito rara, pode ser grave que implique em
risco para a vida, podendo ser fatal. Não é dose dependente e pode ocorrer em qualquer momento durante
o tratamento. Todos os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu
médico imediatamente se alguns dos seguintes sinais ou sintomas, possivelmente relacionados a
neutropenia, ocorrerem: febre, calafrios, dor de garganta, ulceração na cavidade oral. Em caso de
ocorrência de neutropenia (menos de 1500 neutrófilos/mm3) o tratamento deve ser imediatamente
descontinuado e a contagem sanguínea completa deve ser urgentemente controlada e monitorada até
retornar aos níveis normais.
Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma
completa monitorização sanguínea deve ser realizada até normalização dos valores.
Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem
sinais e sintomas sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral p. ex., infecção, febre persistente,
hematomas, sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona mono-hidratada.
Choque anafilático: essa reação ocorre principalmente em pacientes sensíveis. Portanto, a dipirona mono-
hidratada deve ser usada com cautela em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma (vide
Contraindicações).
Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens – Johnson (SSJ)
e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona mono-hidratada. Se
desenvolverem sinais ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema progressivo muitas vezes com
bolhas ou lesões da mucosa), o tratamento com a dipirona mono-hidratada deve ser descontinuado
imediatamente e não deve ser retomado. Os pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas e
acompanhados de perto para reações de pele, particularmente nas primeiras semanas de tratamento.
PRECAUÇÕES
Reações anafiláticas/anafilactoides
Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para possíveis reações anafiláticas graves
relacionadas à dipirona mono-hidratada (vide Contraindicações):
- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;
- pacientes com urticária crônica;
- pacientes com intolerância ao álcool, por exemplo, pacientes que reagem até mesmo a pequenas
quantidades de bebidas alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor
pronunciado da face. A intolerância ao álcool pode ser indicativa da síndrome de asma analgésica prévia
não diagnosticada;
- pacientes com intolerância a corantes (ex. tartrazina) ou a conservantes (ex. benzoatos).
Antes da administração de DIPIRONATI®
, os pacientes devem ser questionados especificamente. Em
pacientes que estão sob risco potencial para reações anafiláticas DIPIRONATI®
só deve ser administrado
após cuidadosa avaliação dos possíveis riscos em relação aos benefícios esperados. Se DIPIRONATI®
for
administrada em tais circunstâncias, é requerido que seja realizado sob supervisão médica e em locais
onde recursos para tratamento de emergência estejam disponíveis.
Reações hipotensivas isoladas
A administração de dipirona mono-hidratada pode causar reações hipotensivas isoladas (vide Reações
Adversas). Essas reações são possivelmente dose dependente e ocorrem com maior probabilidade após
administração parenteral.
Para evitar as reações hipotensivas graves desse tipo:
- reverter a hemodinâmica em pacientes com hipotensão pré-existente, em pacientes com redução dos
fluidos corpóreos ou desidratação, ou com instabilidade circulatória ou insuficiência circulatória
incipiente;
- deve-se ter cautela em pacientes com febre alta.
Nestes pacientes, a dipirona mono-hidratada deve ser utilizada com extrema cautela e a administração de
DIPIRONATI®
em tais circunstâncias deve ser realizada sob cuidadosa supervisão médica. Podem ser
necessárias medidas preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação
hipotensiva.
A dipirona mono-hidratada só deve ser utilizada sob cuidadoso monitoramento hemodinâmico em
pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais como pacientes com doença
cardíaca coronariana grave ou estenose dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro.
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona
mono-hidratada seja evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes.
Gravidez e lactação
A dipirona mono-hidratada atravessa a barreira placentária. Não existem evidências de que o
medicamento seja prejudicial ao feto: a dipirona mono-hidratada não apresentou efeitos teratogênicos em
ratos e coelhos, e fetotoxicidade foi observada apenas com doses elevadas que foram maternalmente
tóxicas. Entretanto, não existem dados clínicos suficientes sobre o uso de DIPIRONATI®
durante a
gravidez.
Recomenda-se não utilizar DIPIRONATI®
durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso de
durante o segundo trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do
potencial risco/benefício pelo médico.
não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez, uma vez que, embora a
dipirona mono-hidratada seja uma fraca inibidora da síntese de prostaglandinas, a possibilidade de
fechamento prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação
plaquetária da mãe e do recém-nascido não pode ser excluída.
Os metabólitos da dipirona mono-hidratada são excretados no leite materno. A lactação deve ser evitada
durante e por até 48 horas após a administração de DIPIRONATI®
.
Populações especiais
Pacientes idosos: deve-se considerar a possibilidade das funções hepática e renal estarem prejudicadas.
Crianças: menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5 kg não devem ser tratadas com
. É recomendada supervisão médica quando se administra dipirona mono-hidratada a
crianças pequenas.
Outros grupos de risco: vide Contraindicações e Advertências.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Para as doses recomendadas, nenhum efeito adverso na habilidade de se concentrar e reagir é conhecido.
Entretanto, pelo menos com doses elevadas, deve-se levar em consideração que as habilidades para se
concentrar e reagir podem estar prejudicadas, constituindo risco em situações onde estas habilidades são
de importância especial (por exemplo, operar carros ou máquinas), especialmente quando álcool foi
consumido.
Sensibilidade cruzada
Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona mono-hidratada podem apresentar um risco
especial para reações semelhantes a outros analgésicos não narcóticos. Pacientes que apresentam reações
anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações alérgicas (ex. agranulocitose) à
dipirona mono-hidratada podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outras
Medicamento-medicamento: a dipirona mono-hidratada pode causar redução dos níveis plasmáticos de
ciclosporina. As concentrações da ciclosporina devem, portanto, ser monitoradas quando a dipirona
mono-hidratada é administrada concomitantemente. A administração concomitante da dipirona mono-
hidratada com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do metotrexato particularmente em
pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.
Medicamento-alimentos: não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e
dipirona mono-hidratada.
Medicamento-exames laboratoriais: não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de
dipirona mono-hidratada em exames laboratoriais.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Solução límpida, incolor a amarela, inodora, com sabor característico, isento de material estranho.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
MODO DE USAR
Coloque o frasco na posição vertical com a tampa para o lado de cima, gire-a até romper o lacre. Vire o
frasco com o conta-gotas para o lado de baixo e bata levemente com o dedo no fundo do frasco para
iniciar o gotejamento.
POSOLOGIA
O tratamento pode ser interrompido a qualquer instante sem provocar danos ao paciente, inerentes à
retirada da medicação.
Cada 1 mL = 20 gotas
Adultos e adolescentes acima de 15 anos:
20 a 40 gotas em administração única ou até o máximo de 40 gotas 4 vezes ao dia.
As crianças devem receber DIPIRONATI®
gotas conforme seu peso seguindo a orientação do esquema
abaixo:
Peso
(média de idade)
Dose Gotas
5 a 8 kg (3 a 11 meses) Dose única
Dose máxima diária
2 a 5 gotas
20 (4 tomadas x 5 gotas)
9 a 15 Kg (1 a 3 anos) Dose única
3 a 10 gotas
40 (4 tomadas x 10 gotas)
16 a 23 kg (4 a 6 anos) Dose única
5 a 15 gotas
60 (4 tomadas x 15 gotas)
24 a 30 kg (7 a 9 anos) Dose única
8 a 20 gotas
80 (4 tomadas x 20 gotas)
31 a 45 kg (10 a 12 anos) Dose única
10 a 30 gotas
120 (4 tomadas x 30 gotas)
46 a 53 kg (13 a 14 anos) Dose única
15 a 35 gotas
140 (4 tomadas x 35 gotas)
Doses maiores, somente a critério médico.
Crianças menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5 kg não devem ser tratadas com
DIPIRONATI®
.
Se o efeito de uma única dose for insuficiente ou após o efeito analgésico ter diminuído, a dose pode ser
repetida respeitando-se a posologia e a dose máxima diária, conforme descrito em posologia.
Não há estudos dos efeitos de DIPIRONATI®
gotas administrada por vias não recomendadas. Portanto,
por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via
oral.
Populações especiais
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona
mono-hidratada seja evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes. Entretanto,
para tratamento no curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de
dipirona mono-hidratada em longo prazo em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Em pacientes idosos e pacientes debilitados deve-se considerar a possibilidade das funções hepática e
renal estarem prejudicadas.
As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:
Reação muito comum (> 1/10)
Reação comum (> 1/100 e < 1/10)
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)
Reação muito rara (< 1/10.000)
Distúrbios do sistema imunológico
A dipirona mono-hidratada pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/anafilactoides que podem
se tornar graves com risco à vida e, em alguns casos, serem fatais. Estas reações podem ocorrer mesmo
após DIPIRONATI®
ter sido utilizada previamente em muitas ocasiões sem complicações.
Estas reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona
mono-hidratada ou horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na
primeira hora após a administração.
Normalmente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou
nas mucosas (tais como: prurido, ardor, rubor, urticária, edema), dispneia e, menos frequentemente,
doenças/ queixas gastrintestinais.
Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave
(até mesmo envolvendo a laringe), broncoespasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea
(algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque circulatório.
Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma
de ataques asmáticos.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Além das manifestações de mucosas e cutâneas de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima,
podem ocorrer ocasionalmente erupções medicamentosas fixas; raramente exantema, e, em casos
isolados, síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, envolvendo erupção cutânea na pele e
mucosas) ou síndrome de Lyell ou Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome bolhosa rara e grave,
caracterizada clinicamente por necrose em grandes áreas da epiderme. Confere ao paciente aspecto de
grande queimadura) (vide Advertências). Deve-se interromper imediatamente o uso de medicamentos
suspeitos.
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Anemia aplástica, agranulocitose e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia.
Estas reações são consideradas imunológicas por natureza. Elas podem ocorrer mesmo após
DIPIRONATI®
ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.
Os sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex. orofaríngea, anorretal,
genital), inflamação na garganta, febre (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto,
em pacientes recebendo terapia com antibiótico, os sinais típicos de agranulocitose podem ser mínimos. A
taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos
linfáticos é tipicamente leve ou ausente.
Os sinais típicos de trombocitopenia incluem uma maior tendência para sangramento e aparecimento de
petéquias na pele e membranas mucosas.
Distúrbios vasculares
Reações hipotensivas isoladas
Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas
(possivelmente por mediação farmacológica e não acompanhadas por outros sinais de reações
anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda crítica da
pressão sanguínea.
Distúrbios renais e urinários
Em casos muito raros, especialmente em pacientes com histórico de doença renal, pode ocorrer piora
aguda da função renal (insuficiência renal aguda), em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria.
Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda.
Uma coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à
presença do metabólito ácido rubazônico, em baixas concentrações.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.