Bula do Dorciflexin para o Profissional

DORCIFLEXIN

dipirona monoidratada – DCB: 09564

citrato de orfenadrina – DCB: 06630

cafeína – DCB: 01642

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Dorciflexin

Nome genérico: dipirona monoidratada (DCB 09564) + citrato de orfenadrina (DCB 06630) + cafeína (DCB 01642)

APRESENTAÇÃO

Comprimido simples – (300mg + 35mg + 50mg) – Embalagem contendo 240 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de DORCIFLEXIN contém:

dipirona monoidratada............................................................................................................................................................................300 mg

citrato de orfenadrina ...............................................................................................................................................................................35 mg

cafeína ......................................................................................................................................................................................................50 mg

Excipientes q.s.p. .........................................................................................................................................................................1 comprimido

(celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, lactose monoidratada e álcool

etílico).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

No alívio da dor associada a contraturas musculares, incluindo cefaleia tensional.

A eficácia da combinação, em um mesmo comprimido, de dipirona 300 mg + citrato de orfenadrina 35 mg + cafeína 50 mg foi avaliada

em três estudos clínicos abertos, prospectivos, não randomizados, com braço único de tratamento. As indicações incluíam dor secundária

às desordens musculoesqueléticas agudas, crônicas e cefaleia. No primeiro estudo, a combinação de dipirona 300 mg, citrato de

orfenadrina 35 mg e cafeína 50 mg, na posologia de 1 a 2 comprimidos 3 a 4 vezes ao dia, foi avaliada em 100 pacientes submetidos ao

tratamento de dor em diversas desordens musculoesqueléticas, das quais predominaram lombalgias, cervicalgias, entorses, e torcicolos.

Os pacientes foram classificados conforme intensidade da dor em intensa (59%) e moderada (41%) e à capacidade funcional em Grau III

(47 casos), Grau IV (40 casos) e Grau V (13 casos). Os resultados referentes à resolução do fenômeno doloroso totalizaram 88%, sendo

avaliados como excelentes (38%), bons (20%) e moderados (30%). (Frasca et al, 1970). No segundo estudo, foram incluídos 22 pacientes

com processo álgico de diferentes etiologias. A posologia ficava a critério médico, sendo que a dose máxima admitida seria 2

comprimidos a cada 6 horas. Ao final de 60 minutos a combinação conseguiu eliminar a dor em 68,18% dos pacientes e promoveu

redução acentuada da intensidade da dor em 27,27% dos pacientes, totalizando eficácia global de 95,45%, com 100% de tolerabilidade da

medicação. (Silva et al, 1998). O terceiro estudo avaliou a eficácia clínica e tolerabilidade da associação de analgésicos contida no

DORCIFLEXIN, em 208 pacientes submetidos a procedimentos odontológicos. Aproximadamente 74% dos pacientes submetidos à

extração dentária simples e 78% submetidos a intervenções cirúrgicas mais complexas, tiveram resultados favoráveis ao considerar-se a

eficácia analgésica. Os autores também relatam um bom perfil de tolerabilidade (94%). (Galvão de Sá, 1973).

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades analgésicas:

4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirna (4-AA). A dipirona apresenta potentes efeitos analgésicos e antipiréticos. Como a

inibição da ciclooxigenase, COX-1, COX-2 ou ambas, não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos

alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central,

dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de

COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma

da ciclooxigenase, a COX-3. A orfenadrina, um derivado metilado da difenidramina, é um típico anti-histamínico antagonista H1, com

um moderado efeito sedativo central. Apresenta atividade antagonista dos receptores muscarínicos M1, M2 e M3 da acetilcolina.

Adicionalmente é um antagonista não-competitivo dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), os quais desempenham importante

papel no fenômeno da hiperalgesia e sensibilização central. Este tríplice mecanismo de ação (anti-histamínico central, anticolinérgico e

antagonista NMDA) confere à orfenadrina propriedades relaxantes musculares e analgésicas. Sua ação analgésica é potencializada pela

dipirona e pela cafeína anidra presentes na fórmula de DORCIFLEXIN.

A cafeína é um fármaco do grupo das metilxantinas, com amplo espectro de ações farmacológicas. Apesar do conhecido efeito

estimulante central, atualmente são reconhecidas as propriedades da cafeína na ampliação dos efeitos dos analgésicos não-opiáceos,

devido ao bloqueio periférico da ação pró-nociceptiva da adenosina. A cafeína isolada tem atividade analgésica pequena ou nula, tendo

um papel de fármaco adjuvante na associação com analgésicos.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). A

biodisponibilidade absoluta do MAA é de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à

administração intravenosa. A farmacocinética do MAA não é extensivamente alterada quando a dipirona é administrada

concomitantemente a alimentos. Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA) contribuem para o efeito clínico. Os

valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos 4-N-acetilaminoantipirina

(AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para

todos os metabólitos. São necessários estudos adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes

resultados. O acúmulo de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo. O grau de ligação às proteínas

plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14% para AAA. Foram identificados 85% dos metabólitos que são

excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para

AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral de dose única de 1 g de dipirona, o “clearance” renal foi de 5 mL ± 2 mL/min para

MAA, 38 mL ± 13 mL/min para AA, 61 mL ± 8 mL/min para AAA, e 49 mL ± 5 mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas

correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.

Em idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após administração oral de dose única, a meia-

vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto para AA e AAA este aumento não foi tão marcante. Pacientes com

insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados disponíveis indicam que a eliminação de alguns

metabólitos (AAA e FAA) é reduzida. A orfenadrina é bem absorvida no trato gastrintestinal, atingindo concentração sérica máxima

entre 2 e 4 horas; sua meia-vida de eliminação situa-se entre 13 e 20 horas, na forma de metabólitos inativos. A cafeína é muito bem

absorvida por via oral, com 100% de biodisponibilidade; o pico de concentração plasmática é usualmente alcançado na primeira hora e a

meia-vida de eliminação é de 3 a 5 horas.

- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula;

- em pacientes com glaucoma, obstrução pilórica ou duodenal, acalasia do esôfago (megaesôfago), úlcera péptica estenosante, hipertrofia

prostática, obstrução do colo da bexiga e miastenia grave.

Devido à presença de dipirona, DORCIFLEXIN não deve ser administrado a:

- pacientes com alergia aos derivados de pirazolonas (ex. fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex. fenilbutazona,

oxifembutazona) incluindo, por exemplo, caso anterior de agranulocitose em relação a um destes medicamentos;

- em certas doenças metabólicas tais como: porfiria hepática aguda intermitente (pelo risco de indução de crises de porfiria) e deficiência

congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (pelo risco de ocorrência de hemólise);

- função da medula óssea insuficiente (ex.: após tratamento citostático) ou doenças do sistema hematopoiético;

-pacientes que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafiláticas (isto é urticária, rinites, angioedema) com analgésicos

tais como salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno;

- gravidez e lactação (vide Advertências – Gravidez e lactação).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em tratamentos prolongados, deve-se controlar o perfil hematológico, com hemogramas frequentes, e também a função hepática e renal

do paciente.

DORCIFLEXIN não deve ser utilizado concomitantemente com álcool, propoxifeno ou fenotiazínicos.

DORCIFLEXIN não deve ser utilizado para tratamento de rigidez muscular associada ao uso de antipsicóticos.

Relacionados à dipirona

Agranulocitose induzida por dipirona é uma ocorrência de origem imunoalérgica, durável por pelo menos 1 semana. Embora essa reação

seja muito rara, pode ser grave com risco de vida, podendo ser fatal. Não depende da dose e pode ocorrer em qualquer momento durante

o tratamento. Os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico imediatamente se alguns dos

seguintes sinais ou sintomas, possivelmente relacionados à neutropenia (< 1-500 neutrófilos/mm3

), ocorrerem: febre, calafrios, dor de

garganta, ulceração na cavidade oral. Em caso de ocorrência de neutropenia, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a

contagem sanguínea completa deve ser urgentemente controlada e monitorada até retornar aos níveis normais.

Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma completa monitorização sanguínea

deve ser realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se

desenvolverem sinais e sintomas sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral por exemplo, infecção, febre persistente, hematomas,

sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático: essa reação pode ocorrer principalmente em pacientes sensíveis. Por essa razão a dipirona deve ser usada com cautela

em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma.

Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens – Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica

(NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema progressivo

muitas vezes com bolhas ou lesões da mucosa), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser

retomado. Os pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas e acompanhados de perto para reações de pele, particularmente nas

primeiras semanas de tratamento.

Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para reações anafiláticas graves possivelmente relacionadas à dipirona:

- pacientes com asma analgésica ou intolerância analgésica do tipo urticária-angioedema (ver item “Contraindicações”);

- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;

- pacientes com urticária crônica;

- pacientes com intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades de certas bebidas alcoólicas,

apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado da face. A intolerância ao álcool pode ser um indício de

síndrome de asma analgésica prévia não diagnosticada;

- pacientes com intolerância a corantes (ex.: tartrazina) ou a conservantes (ex.: benzoatos).

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (ver item “Reações Adversas”). Essas reações são possivelmente

dose-dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração parenteral. Nestes pacientes, a dipirona deve ser indicada com

extrema cautela e sua administração em tais circunstâncias deve ser realizada sob supervisão médica. Podem ser necessárias medidas

preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação de hipotensão.

A dipirona só deve ser usada sob rigorosa monitoração hemodinâmica em pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea deve ser

evitada, tais como pacientes com doença grave das artérias coronarianas ou obstrução relevante dos vasos sanguíneos que irrigam o

cérebro.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, desaconselha-se o uso de altas doses de dipirona, visto que a taxa de eliminação é

reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso

de dipirona em longo prazo em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Em pacientes sob condições gerais de saúde

comprometidas, possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em consideração.

Gravidez e lactação

A dipirona atravessa a placenta, mas não há evidência de que DORCIFLEXIN seja prejudicial ao feto: a dipirona não demonstrou efeito

teratogênico em ratos e coelhos e a fetotoxicidade somente foi observada em altas doses que seriam tóxicas à mãe.

Não existe experiência com o uso de DORCIFLEXIN em mulheres grávidas.

Recomenda-se não utilizar DORCIFLEXIN durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso de DORCIFLEXIN durante o segundo

trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco/benefício pelo médico.

DORCIFLEXIN, entretanto, não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez, visto que, embora a dipirona seja uma fraca

inibidora da síntese de prostaglandinas, a possibilidade de fechamento prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao

prejuízo da agregação plaquetária da mãe e do recém-nascido não pode ser excluída.

A segurança de DORCIFLEXIN durante a lactação não está estabelecida. A lactação deve ser evitada até 48 horas após o uso de

DORCIFLEXIN, devido à excreção dos metabólitos da dipirona no leite materno.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Populações especiais

Pacientes idosos: pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental com a administração do produto. Em pacientes idosos,

possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em consideração.

Outros grupos de risco: DORCIFLEXIN deve ser utilizado com cautela em pacientes com taquicardia, arritmias cardíacas,

insuficiência coronária ou descompensação cardíaca.

Em pacientes com deficiência de protrombina, a dipirona pode agravar a tendência à hemorragia.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A orfenadrina pode prejudicar a capacidade do paciente para o desempenho de atividades como operar máquinas ou conduzir veículos.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outros

analgésicos não-narcóticos.

Pacientes que apresentam reações anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações alérgicas (ex. agranulocitose) à

Medicamento-medicamento

Confusão, ansiedade e tremores foram relatados em alguns pacientes que receberam orfenadrina concomitantemente com propoxifeno.

Os fenotiazínicos, como a clorpromazina, podem interferir no controle de termorregulação corporal, causando tanto hipotermia como

hipertermia. A dipirona pode potencializar eventual hipotermia causada por fenotiazínicos.

Agentes anticolinérgicos, como a orfenadrina, não controlam a discinesia tardia associada ao uso prolongado de antipsicóticos. Seu uso

pode mesmo exacerbar os sintomas de liberação extrapiramidal associados a estas drogas.

A dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Deve-se, portanto, realizar monitorização das concentrações de

ciclosporina quando houver administração concomitante de dipirona.

A administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do metotrexato particularmente em

pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.

A dipirona pode reduzir o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária, quando administrados concomitantemente. Portanto,

essa combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam baixa dose de ácido acetilsalicílico para cardioproteção. A

dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se cautela quando a dipirona e a

bupropiona são administradas concomitantemente.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a administração concomitante de alimentos e DORCIFLEXIN.

Medicamento-exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de DORCIFLEXIN em exames de laboratório.

DORCIFLEXIN deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Comprimido circular de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Administrar os comprimidos com líquido, por via oral (aproximadamente ½ a 1 copo).

POSOLOGIA

1 a 2 comprimidos, 3 a 4 vezes ao dia. Não ultrapassar estes limites.

Não há estudos dos efeitos de DORCIFLEXIN administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste

medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Baseando-se nos sintomas, reiniciar a medicação respeitando sempre os horários e intervalos recomendados.

Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Este medicamento não deve ser mastigado.

As reações adversas de orfenadrina são principalmente devido a sua leve ação anticolinérgica, e são normalmente associadas a doses

altas. Secura da boca é o primeiro efeito adverso a aparecer. Quando a dose diária é aumentada, podem ocorrer efeitos adversos como:

redução ou aumento do ritmo cardíaco, arritmias cardíacas, palpitações, sede, diminuição da sudorese, retenção ou hesitação urinária,

visão borrada, dilatação da pupila, aumento da pressão intraocular, fraqueza, náusea, vômitos, dor de cabeça, tonturas, constipação,

sonolência, reações alérgicas, coceira, alucinações, agitação, tremor, irritação gástrica e raramente urticária e outras dermatoses. Não

frequentemente, pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental. Estas reações adversas podem ser normalmente eliminadas

pela redução da dose.

Em doses tóxicas podem ocorrer, além dos sintomas mencionados, ataxia, distúrbio da fala, disfagia, pele seca e quente, disúria,

diminuição dos movimentos peristálticos intestinais, delírio e coma. Foram relatados casos muito raros de anemia aplástica associada ao

uso de orfenadrina.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10)

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

A dipirona pode causar as seguintes reações adversas:

Distúrbios cardíacos

Síndrome de Kounis (aparecimento simultâneo de eventos coronarianos agudos e reações alérgicas ou anafilactoides. Engloba conceitos

como infarto alérgico e angina alérgica).

Distúrbios do sistema imunológico

A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/ anafilactoides que podem se tornar graves e com risco de vida, às vezes

fatal. Estas reações podem ocorrer mesmo após DORCIFLEXIN ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações.

Tais reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona sob a forma de comprimidos ou

horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a administração.

Tipicamente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou nas mucosas (tais como: prurido,

ardor, rubor, urticária, inchaço), dispneia e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.

Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave (até mesmo envolvendo a laringe),

broncospasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea (algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e

choque circulatório.

Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma de ataques asmáticos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Além das manifestações cutâneas e de mucosas de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima, podem ocorrer ocasionalmente

erupções fixadas por medicamentos; raramente, exantema; e, em casos isolados, síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de Lyell (ver

item “Advertências”).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, agranulocitose, e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia. Estas reações são consideradas

imunológicas e podem ocorrer mesmo após DORCIFLEXIN ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex.: orofaríngea, anorretal, genital), inflamação na garganta,

febre (mesmo inesperadamente, persistente ou recorrente). Entretanto, em pacientes recebendo antibioticoterapia, os sinais típicos de

agranulocitose podem ser mínimos. A taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de

nódulos linfáticos é tipicamente leve ou ausente.

Sinais típicos de trombopenia incluem maior tendência para sangramento e aparecimento de petéquias na pele e membranas mucosas.

Distúrbios vasculares

Reações hipotensivas isoladas

Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas (possivelmente por mediação

farmacológica e não acompanhadas por outros sinais de reações anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se

sob a forma de queda crítica da pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com história de doença renal, pode ocorrer piora aguda da função renal (insuficiência

renal aguda), em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria. Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda. Coloração

avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à presença do metabólito ácido rubazônico, em baixas

concentrações.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.