Bula do Duomo para o Profissional

Duomo

(mesilato de doxazosina)

®

Bula para profissional da saúde

Comprimido

2 mg

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Hiperplasia prostática benigna

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Embalagem com 30 comprimidos contendo 2 mg de doxazosina base.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

mesilato de doxazosina* ............................................................................................................ 2,426 mg

excipientes** q.s.p................................................................................................................ 1 comprimido

* Cada 2,426 mg de mesilato de doxazosina correspondem a 2 mg de doxazosina base.

**Excipientes: lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio e

celulose microcristalina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Duomo®

(mesilato de doxazosina) é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática

benigna (HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à HPB. Duomo®

(mesilato

de doxazosina) pode ser administrado em pacientes com HPB que sejam hipertensos ou normotensos. Enquanto

não são observadas alterações clinicamente significativas na pressão sanguínea de pacientes normotensos com

HPB, pacientes com HPB e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas efetivamente com monoterapia

com Duomo®

Hipertensão

(mesilato de doxazosina).

(mesilato de doxazosina) é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como agente

inicial para o controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem controle adequado com

um único agente anti-hipertensivo, Duomo®

Hiperplasia prostática benigna

(mesilato de doxazosina) pode ser administrado em associação a

outros agentes, tais como diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou agentes inibidores da

enzima conversora de angiotensina.

A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1-adrenérgicos, que

correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido a este fato, a doxazosina é eficaz em

pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado eficácia e segurança estáveis em tratamentos prolongados

(acima de 48 meses) de pacientes com HPB. Foi demonstrado em um estudo duplo-cego e placebo-controlado

com 900 pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo na melhora dos sintomas e do fluxo

urinário. Alívio significativo foi verificado já em 1 semana de tratamento com doxazosina: os pacientes tratados

(n = 173) apresentaram aumento significativo (p <0,01) na velocidade de fluxo de 0,8 mL/segundo, comparado a

uma diminuição de 0,5 mL/segundo no grupo placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi

mantida por até dois anos de tratamento. Em 66-71% dos pacientes, melhora acima do nível basal foi observada

nos sintomas e na velocidade do fluxo urinário. Em um estudo de dose fixa, a terapia com doxazosina resultou

em melhora significativa e estável na velocidade de fluxo urinário de 2,3-3,3 mL/segundo, comparada ao

placebo (0,1 mL/segundo). Neste estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras

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significativas de doxazosina em relação ao placebo foram observadas em uma semana. A proporção de pacientes

que responderam com melhora máxima na velocidade de fluxo≥ 3 m L/segundo foram bem maiores com

doxazosina (34-42%) do que com placebo (13-17%). Melhora significativamente maior também foi verificada na

velocidade média de fluxo com doxazosina (1,6 mL/segundo) em relação ao placebo (0,2 mL/segundo).

Hipertensão

Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, não seletivos, não foi observado o aparecimento de

tolerância na terapia em longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas

esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos lipídeos plasmáticos,

com aumento significativo na relação HDL/colesterol total e reduções significativas nos triglicerídeos e

colesterol total. Oferece assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que afetam estes

parâmetros de maneira adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e lipídeos plasmáticos

com doença coronariana, os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto sobre a pressão sanguínea como

sobre os lipídeos, indicam uma redução no risco de aparecimento de doença cardíaca coronariana. O tratamento

com doxazosina tem resultado em regressão da hipertrofia ventricular esquerda, inibição de agregação

plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de plasminogênio tecidual. Além disto, a doxazosina melhora a

sensibilidade à insulina em pacientes com este tipo de comprometimento. A doxazosina mostrou-se desprovida

de efeitos metabólicos adversos e é adequada para uso em pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo

esquerdo, gota e pacientes idosos. Um estudo in vitro demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos

hidroxilados 6’ - e 7’ - da doxazosina, na concentração de 5 μM. Em um estudo clínico controlado com pacientes

hipertensos, o tratamento com doxazosina foi associado a uma melhora na disfunção erétil.

Além disso, os pacientes que receberam doxazosina apresentaram um menor número de novos casos de

disfunção erétil do que os pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos.

Em análises compiladas de estudos placebo-controlados de hipertensão com cerca de 300 pacientes hipertensos

por grupo de tratamento, a doxazosina, em doses de 1-16 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão sanguínea em

24 horas para cerca de 10/8 mmHg, comparada ao placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição

supina. Efeitos de pico na pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores

do vale foram cerca de 55 - 70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões

sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta pressórica sanguínea de caucasianos e negros ou de

pacientes com mais ou menos de 65 anos de idade. Os pacientes predominantemente normocolesterolêmicos

tiveram reduções menores no colesterol total do soro (2-3%), LDL colesterol (4%) e um aumento menor

semelhante na proporção HDL/colesterol total (4%). Os significados clínicos destas observações não estão

claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam doxazosina aumentaram em média 0,6 kg,

comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam placebo.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Hiperplasia prostática benigna

A Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens de certa

idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um componente estático e um dinâmico

contribuem para os sintomas e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente estático está

associado ao aumento do tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células musculares lisas do

estroma prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de obstrução uretral não estão

correlacionados diretamente ao tamanho da próstata.

O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no colo da

bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande quantidade no

estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga.

O bloqueio do adrenoreceptor alfa-1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da

HPB.

A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora significativa na

urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio seletivo dos

receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e cápsula da próstata.

Hipertensão

A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da

pressão sanguínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este efeito seja

resultado do bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sanguíneos. Com dose única

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diária, reduções clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante todo o dia até 24 horas após

a administração. Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos máximos observados geralmente em

2-6 horas após a administração. Nos pacientes com hipertensão, a pressão sanguínea durante o tratamento com

doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sanguíneos em torno

de 2 horas.

Biotransformação e eliminação

A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona a base

para a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de 5% é

excretada como fármaco inalterado.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado diferenças farmacocinéticas

importantes quando comparados a indivíduos com função renal normal. Há apenas dados limitados de pacientes

com insuficiência hepática, sobre os efeitos dos fármacos de influência conhecida sobre o metabolismo hepático

(p. ex., cimetidina). Em um estudo clínico realizado com 12 pacientes com disfunção hepática moderada, a

administração de dose única de doxazosina resultou em um aumento de 43% na área sob a curva (AUC) e em

uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim como qualquer outro fármaco completamente

metabolizado pelo fígado, o uso de doxazosina em pacientes com disfunção hepática deve ser feito

cuidadosamente (vide “Advertências”).

Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas.

A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese

Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia para

ratos e 120 mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de potencial carcinogênico. As doses mais altas

avaliadas em estudos com ratos e camundongos são associadas com AUCs (medida de exposição sistêmica) que

são 8 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus metabólitos em nível

cromossômico ou subcromossômico.

Alterações na fertilidade

Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de 20

mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10 mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC obtida com dose humana de 12 mg/dia.

Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer efeito de

doxazosina na fertilidade humana.

Duomo®

(mesilato de doxazosina) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às

quinazolinas, doxazosina ou a qualquer outro componente da fórmula.

Hipotensão Postural / Síncope

Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes apresentou hipotensão

postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de consciência (síncope), principalmente no

início da terapia. Quando for instituída uma terapia com qualquer alfabloqueador eficaz, o paciente deve ser

informado sobre como evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e quais medidas de suporte devem

ser adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve ser orientado a evitar situações em que

possa se ferir caso sintomas como tontura ou fraqueza ocorram durante o início do tratamento com Duomo®

(mesilato de doxazosina).

Uso com inibidores de PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)

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O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já que, em alguns

pacientes, pode ocorrer hipotensão sintomática.

Insuficiência renal

Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal e não

existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência renal existente, as doses usuais podem ser

administradas nestes pacientes.

Insuficiência hepática

Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo fígado, a doxazosina deve

ser administrada com cautela em pacientes com evidências de insuficiência hepática (vide “Propriedades

farmacocinéticas”).

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila pequena) foi observado em

alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram previamente tratados com medicamentos

bloqueadores alfa-1. A IFIS pode aumentar a incidência de complicações durante a cirurgia. O cirurgião

oftálmico deve ser alertado com antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente ou a utilização anterior de

alfabloqueadores pelo paciente.

Priapismo

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com bloqueadores alfa-1, incluindo doxazosina em experiência

pós-comercialização. No caso de uma ereção persistente por mais de 4 horas, o paciente deve buscar assistência

médica imediata. O priapismo quando não tratado imediatamente, pode resultar em danos ao tecido do pênis e na

perda permanente de potência.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças. Portanto, este medicamento

não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual recomendada para adultos

pode ser administrada para pacientes idosos.

Uso durante a gravidez e lactação

Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos com animais, observou-

se uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com doses extremamente altas. Estas doses

equivalem a aproximadamente 300 vezes a dose máxima recomendada para humanos. Estudos em animais

demonstraram que a doxazosina acumula no leite materno. Como não há estudos adequados e bem controlados

em mulheres grávidas ou lactantes, a segurança do uso de doxazosina nestas condições ainda não foi

estabelecida.

Dessa forma, durante a gravidez ou lactação, a doxazosina deve ser utilizada quando, na opinião do médico, os

potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.

Duomo® (mesilato de doxazosina) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada, especialmente no

início da terapia com Duomo®

(mesilato de doxazosina). O paciente não deve tomar bebidas alcoólicas durante o

tratamento com Duomo®

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes com doenças

hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glicose-

galactose.

Uso com inibidores da PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão sintomática em alguns

pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da PDE-5”).

Outros

A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro no plasma humano

indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica da digoxina, varfarina, fenitoína ou

indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de comprimido simples foi administrado sem qualquer

interação medicamentosa adversa nas experiências clínicas com diuréticos tiazídicos, furosemida,

betabloqueadores, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes orais, agentes uricosúricos ou

anticoagulantes.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido circular branco com vinco, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de Duomo®

(mesilato de doxazosina) podem ser ingeridos com ou sem alimentos.

Hiperplasia prostática benigna

A dose inicial recomendada de Duomo®

(mesilato de doxazosina) é de 1 mg administrado em dose única diária,

por via oral, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e

precauções”). Conforme a resposta sintomatológica de HPB e urodinâmica individual do paciente, a dose pode

ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg e 8 mg,

sendo esta a dose máxima recomendada.

Hipertensão

A dose total de Duomo®

Hipertensão

(mesilato de doxazosina) varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se uma dose inicial de

1 mg administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a potencial ocorrência de

hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e precauções”).

Dependendo da resposta individual do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento

para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg, 8 mg e 16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O

intervalo de dose usualmente recomendado é de 2 a 4 mg diários.

Dose omitida

Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser mastigado.

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Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à doxazosina foram do

tipo postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e incluíram:

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens.

Distúrbios gastrointestinais: náuseas.

Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.

Hiperplasia benigna da próstata

A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de efeitos adversos

semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.

No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos adicionais, tais como:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).

Distúrbios oculares: visão turva.

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, obstrução intestinal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência,

boca seca, vômitos.

Perturbações gerais: dor.

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas

Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de peso.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra, fraqueza muscular,

mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.

Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da frequência urinária, noctúria,

poliúria, incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e ejaculação retrógrada.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncospasmo, tosse, dispneia, epistaxe.

Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária.

Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipotensão postural.

Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto envolvendo pacientes

hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos sintomas que poderiam ter ocorrido em pacientes

hipertensos não tratados com a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações, dor torácica, angina de peito,

infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.