Bula do Elodius para o Profissional

abcd

ELODIUS®

tipranavir

Cápsulas – 250 mg

Solução oral – 100 mg/ ml

COMERCIAL

ELODIUS PROFISSIONAL abcd

Elodius_Bula Profissional mercado CCDS 0259-07 / SC13-01 1

Elodius®

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 250 mg: frasco contendo 120 cápsulas.

Solução oral de 100 mg/ml: frascos contendo 95 ml acompanhado de seringa dosadora.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cápsulas

Cada cápsula de ELODIUS contém 250 mg de tipranavir.

Excipientes: álcool etílico, propilenoglicol, ricinoleato de macrogolglicerila, mono/diglicerídeos de ácido

caprílico/cáprico, trometamol, água purificada e galato de propila.

Invólucro da cápsula: gelatina, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, água purificada, mistura especial

de sorbitol e glicerol e dióxido de titânio.

Tinta preta de impressão: álcool SDA 35, propilenoglicol, acetato de etila, óxido de ferro negro, acetato-

ftalato de polivinila, água purificada, álcool isopropílico, macrogol e hidróxido de amônio.

Solução oral

Cada 1 ml da solução oral contém 100 mg de tipranavir.

Excipientes: macrogol, succinato de polietilenoglicol, vitamina E, água purificada, propilenoglicol,

mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, sucralose, essência de menta, essência de caramelo, ácido

ascórbico.

Descrição dos estudos clínicos:

Pacientes adultos previamente tratados1, 2

Estudos RESIST-1 e RESIST-2: ELODIUS/ritonavir 500/200 mg 2x/dia + esquema otimizado de base

(OBR) vs. IP (inibidor de protease)/ritonavir comparativo 2x/dia + OBR.

Os dados de estudos clínicos abaixo derivam de análises de dados de 48 semanas obtidos dos estudos

RESIST-1 e RESIST-2 para medição dos níveis plasmáticos de HIV-1 RNA e de contagens de células

CD4. Atualmente não há resultados de estudos controlados para avaliação dos efeitos de ELODIUS sobre

a progressão clínica do HIV.

O RESIST-1 e o RESIST-2 são estudos randomizados, abertos e multicêntricos em pacientes HIV-

positivos previamente tratados com três classes de antirretrovirais, para avaliação do tratamento com

ELODIUS/ritonavir mais um OBR definido individualmente para cada paciente com base em testes de

resistência genotípica e no histórico do paciente. O esquema comparativo inclui um IP reforçado com

ritonavir (CPI/r também definido individualmente) mais um OBR. Escolheu-se o IP reforçado com

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ritonavir entre saquinavir, amprenavir, indinavir e lopinavir/ritonavir. Por ocasião do ingresso no estudo,

todos os pacientes haviam sido tratados, com falha prévia a pelo menos dois esquemas antirretrovirais à

base de IP.

Teria de haver pelo menos uma mutação basal de gene da protease dentre as seguintes: 30N, 46I, 46L,

48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, com não mais do que duas mutações nos códons 33, 82, 84

ou 90. Após a semana 8, os pacientes no grupo comparativo que se enquadraram nos critérios de falha

inicial de resposta virológica definidos no protocolo tiveram a opção de interromper o tratamento e de

receber ELODIUS/ritonavir em um estudo de transferência separado. Foram incluídos na análise primária

dos estudos RESIST combinados 1483 pacientes (ELODIUS/ritonavir n = 746; CPI/r n = 737). Os grupos

de pacientes tiveram médias de idade de 43 anos (faixa de 17-80 anos) e 42 anos (faixa de 21-72) para

ELODIUS/ritonavir e CPI/ritonavir, respectivamente.

Os pacientes eram 84% e 88% masculinos, 77% e 74% brancos, 12,6% e 13,3% negros e 0,7% e 1,2%

asiáticos, respectivamente para os grupos ELODIUS/ritonavir e CPI/ritonavir. Nos grupos

ELODIUS/ritonavir e CPI/ritonavir, as contagens basais de células CD4 foram de 158 e 166 células/mm3,

respectivamente (faixas entre quartis (IQRs) de 66-285 e 53-280 células/mm3); os níveis plasmáticos

medianos de RNA de HIV-1 foram de 4,79 e 4,80 log10 cópias/ml, respectivamente (IQRs: 4,32-5,24 e

4,25-5,27 log10 cópias/ml).

A resposta terapêutica e desfechos do tratamento randomizado na semana 48 são apresentados na tabela

abaixo:

Resultados de tratamentos randomizados na semana 48 (estudos RESIST-1 e RESIST-2 agrupados,

em pacientes previamente tratados)

ELODIUS/RTV (500/200 mg

2x/dia) + OBR

N=746

IP/RTV comparativo*** +

OBR

N=737

Resposta ao tratamento* 34,2 % 15,5 %

- com nova enfuvirtida 60,5 % (N=75/124) 22,7 % (N=22/97)

- sem enfuvirtida 29,5 % (N=170/576) 14,3 % (N=86/602)

Variação mediana da carga viral

(CV) de HIV (log10 cópias/ml)

-0,64 -0,22

CV de HIV <400 cópias/ml 30,3 % 13,6 %

CV de HIV <50 cópias/ml 22,7 % 10,2 %

Aumento mediano da contagem de

células CD4+ (células/mm3

)

23 4

Falha de tratamento 65,8 % 84,5 %

Razões para falha de tratamento

Óbito 1,6 % 0,7 %

Descontinuação da droga em

estudo ou troca de OBR por falta

de eficácia

12,5 % 45,9 %

Rebote virológico 23,1 % 18,3 %

Resposta virológica não

confirmada

49,5 % 69,9 %

Descontinuação por qualquer

evento adverso

8,7 % 4,7 %

Descontinuação por outros

motivos **

6,0 % 9,2 %

*Desfecho composto definido como pacientes com queda de 1 log10 cópias de RNA em relação ao basal e sem evidência de falha do

tratamento

**Perda de acompanhamento, falta de aderência ao protocolo, retirada do consentimento ou outras razões

***IP/RTV comparativo: LPV/r 400/100 mg 2x/dia, IDV/r 800/100 mg 2x/dia, SQV/r 1000/100 mg 2x/dia ou 800/200 mg 2x/dia,

APV/r 600/100 mg 2x/dia

Os dados do RESIST também demonstram que ELODIUS/ritonavir exibiu melhor resposta ao tratamento

em 48 semanas quando o OBR continha agentes antirretrovirais genotipicamente disponíveis (p. ex.

enfuvirtida).

Durante as 96 semanas de tratamento, o tempo mediano até falha terapêutica foi de 115 dias entre os

pacientes tratados com ELODIUS/ritonavir, e 0 dia entre os pacientes tratados com CPI/ritonavir. Nos

pacientes que receberam nova enfuvirtida (definido como uso de enfuvirtida pela primeira vez), o tempo

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mediano até a falha terapêutica foi de 587 dias entre os pacientes tratados com ELODIUS/ritonavir e 60

dias entre os tratados com CPI/ritonavir.

Análises de resistência a tipranavir em pacientes previamente tratados

Os índices de resposta de ELODIUS/ritonavir foram avaliados por meio de genotipagem e fenotipagem

de tipranavir realizados na avaliação basal. Foi avaliado o relacionamento entre a suscetibilidade

fenotípica a tipranavir, mutações de resistência associadas ao tipranavir e resposta ao tratamento com

ELODIUS/ritonavir.

Mutações de resistência associadas ao tipranavir:

A resposta virológica e a resposta terapêutica a ELODIUS/ritonavir (TPV/r) foram avaliadas utilizando o

índice (ou escore) de mutações associadas a tipranavir com base no genótipo basal dos pacientes nos

estudos RESIST-1 e RESIST-2. Este índice (que conta os 16 aminoácidos que foram associados com

redução da suscetibilidade a tipranavir e/ou diminuição da resposta da carga viral: 10V, 13V, 20M/R/V,

33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V) foi aplicado as sequências

de proteases virais basais. Estabeleceu-se uma correlação entre o índice de mutações relativas a tipranavir

e a resposta ao tratamento com ELODIUS/ritonavir nas semanas 2 e 48.

Na semana 48 uma maior proporção de pacientes em uso de ELODIUS/ritonavir obteve resposta

terapêutica em comparação com o inibidor de protease comparador/ritonavir para quase todas as possíveis

combinações de mutações de resistência genotípica (Tabela 1).

Tabela 1. Proporção de pacientes que obtiveram resposta terapêutica na Semana 48 (confirmação de

diminuição ≥ 1 log10 cópias/ml na carga viral em comparação com o basal), segundo o índice basal de

mutações referentes à tipranavir e uso de ENF nos pacientes dos estudos RESIST.

Nova ENF Sem nova ENF1

Índice de mutações

referentes à tipranavir

TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r

0,1 73% 21% 53% 25%

2 61% 43% 33% 17%

3 75% 23% 27% 14%

4 59% 19% 23% 8%

≥5 47% 15% 13% 13%

Todos pacientes 61% 23% 29% 14%

1

Inclui pacientes que não receberam ENF e os que foram previamente tratados com ENF e continuaram

Foram observadas diminuições sustentadas de RNA de HIV-1 até a Semana 48 (Tabela 2) principalmente

em pacientes que receberam ELODIUS/ritonavir e nova ENF. Quando os pacientes não receberam

ELODIUS/ritonavir com nova ENF, foi observada diminuição das respostas terapêuticas na semana 48,

relativamente a novo uso de ENF.

Tabela 2. Diminuição média na carga viral desde o basal até a Semana 48 conforme o índice basal de

mutações relativas a tipranavir e uso de ENF em pacientes dos estudos RESIST.

relativas a tipranavir

0, 1 -2,3 -1,5 -1,6 -0,6

2 -2,1 -1,4 -1,1 -0,6

3 -2,4 -1,0 -0,9 -0,5

4 -1,7 -0,7 -0,8 -0,3

≥5 -1,9 -0,6 -0,6 -0,4

Todos pacientes -2,0 -1,0 -1,0 -0,5

– Mutações na protease nas posições 33, 82, 84 e 90:

Mutações em duas, três ou mais dessas posições resultaram em diminuição da suscetibilidade a

ELODIUS/ritonavir e quatro mutações resultaram em resistência.

– Resistência fenotípica ao tipranavir:

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Aumentos no número de vezes da modificação fenotípica referente à tipranavir nos isolados se

correlacionaram com diminuições na resposta virológica. Isolados com variação basal de 0 a 3 vezes

foram considerados suscetíveis; isolados com alteração >3 a 10 vezes tiveram diminuição da

suscetibilidade; isolados com alterações >10 vezes foram resistentes.

As conclusões referentes à relevância de mutações em particular ou padrões de mutação estão sujeitas a

mudanças com os dados adicionais, e recomenda-se sempre consultar os sistemas atuais de interpretação

para análise dos resultados dos exames de resistência.

Pacientes pediátricos 3, 4

As informações clínicas sobre pacientes pediátricos derivam das análises dos dados de 48 semanas do

estudo 1182.14, que avalia os efeitos de ELODIUS, coadministrado com baixa dose de ritonavir, sobre os

níveis plasmáticos de RNA HIV-1 e contagem das células CD4+ e percentual de CD4. O estudo 1182.14

foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes pediátricos HIV-positivos, entre 2 e 18

anos de idade, aos quais era requerido que tivessem uma concentração basal de RNA HIV-1 de, no

mínimo, 1500 cópias/ml. Os pacientes foram estratificados por idade (2 a <6 anos, 6 a <12 anos e 12 a 18

anos) e randomizados para receber ELODIUS/ritonavir em uma das doses: 375mg/m2

/ 150mg/m2

,

comparado com 290mg/m2

/ 115 mg/m2

, além de terapia anterior com pelo menos 2 antirretrovirais não-

inibidores de protease, otimizados utilizando-se o teste de resistência genotípica basal. Todos os pacientes

receberam inicialmente ELODIUS solução oral. Os pacientes pediátricos com idade igual ou superior a

12 anos e que recebiam a dose máxima de 500/200 mg duas vezes ao dia puderam substituir pelo

ELODIUS cápsulas no dia 28. O estudo primariamente comparou as duas doses quanto à segurança e

tolerabilidade com base nas reações adversas e achados laboratoriais e secundariamente avaliou a

farmacocinética, as respostas virológica e imunológica e o tempo até a falha terapêutica em 48 semanas.

As características basais e demográficas foram equilibradas entre os grupos com ELODIUS/ritonavir.

Todos os pacientes, com exceção de 3, foram previamente tratados. Os 115 pacientes pediátricos

randomizados tinham idade média de 11,5 anos (faixa de 2 a 18 anos), 56,5% eram do sexo masculino,

69,6% brancos, 28,7% negros e 1,7% asiáticos. A concentração plasmática mediana basal de RNA HIV-1

foi 4,7 log10 cópias/ml (valores entre 3,0 e 6,8); a contagem mediana basal de células CD4+ foi de 379

células/mm3

(valores entre 2 e 2578) e o percentual de CD4 foi de 20,1% (valores entre 0,6 e 44,0).

De maneira geral, 37,4% dos pacientes tinham uma concentração basal de RNA HIV-1 >100.000

cópias/ml; 28,7% tinham uma contagem basal de CD4+ ≤200 células/mm3

e 48% tinham apresentado

previamente um evento definidor de AIDS Classe C. Os paciente foram expostos previamente a uma

média de 4 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, 1 inibidor não-nucleosídeo da transcriptase

reversa e 2 inibidores de protease.

Em 48 semanas, 42,7% dos pacientes tinham uma carga viral <400 cópias/ml. A proporção de pacientes

com carga viral <400 cópias/ml tendeu a ser maior nos pacientes mais jovens (71,8%), que tinham uma

resistência viral basal menor, em comparação com o grupo de pacientes com idade maior (36,9% e

32,7%). Dentre estes, que tinham uma resistência viral basal maior, aqueles que receberam a dose de

375mg/m2

/150mg/m2

tenderam a ter uma probabilidade maior de alcançar a carga viral <400 cópias/ml

em 48 semanas, em comparação com o grupo de dose de 290mg/m2

/115mg/m2

. Em 48 semanas, para os

grupos de dose 375mg/m2

e 290mg/m2

/115mg/m2, a alteração média da carga viral basal foi

de -1,24 e -0,8 cópias/ml respectivamente; a alteração média na contagem de células CD4+ foi de 59 e

100 células/mm3

e no percentual de CD4 foi de 3 e 5% respectivamente.

1.MUKWAYA G, DOHNANYI C, SABO J, YANNUZZI R, COUNSILMAN J. Randomized, open-

label, comparative safety and efficacy study of tipranavir boosted with low-dose ritonavir

(TPV/RTV) versus genotypically-defined protease inhibitor/ritonavir (PI/RTV) in multiple

antiretroviral drug-experienced patients (RESIST 1: Randomized Evaluation of Strategic

Intervention in Multi-Drug ReSistant Patients with tipranavir), July 23, 2004 (1182.12)

2.VILLACIAN J, PUERTA JL, SIEMER A, SABO JP. Randomized, open-label, comparative safety

and efficacy study of tipranavir boosted with low-dose ritonavir (TPV/RTV) versus

genotypically-defined protease inhibitor/ritonavir (PI/RTV) in multiple antiretroviral drug-

experienced patients (RESIST 1: Randomized Evaluation of Strategic Intervention in Multi-Drug

ReSistant Patients with tipranavir), August 12, 2004 (1182.48)

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3.JELASKA A, MIKL J, SABO JP. Multiple-dose, open-label, randomized, safety and

pharmacokinetic study of tipranavir in combination with low-dose ritonavir in HIV-infected

pediatric patients – 48 week report 1182.14. 27 June 2006

4.ZEGARELLI E, MIKL J, SABO JP. Multiple-dose, open-label, randomized, safety and

pediatric patients – 100-week analysis 1182.14. 14 November 2007

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

ELODIUS cápsulas:

Mantenha sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Após abertura do frasco, mantenha em temperatura abaixo

de 30 ºC.

Prazo de validade de ELODIUS cápsulas é de 24 meses após a data de fabricação. Após aberto, válido

por 60 dias.

As cápsulas são moles, em formato alongado e ovalado de cor rosa, impressa em preto “TPV 250”.

ELODIUS solução oral:

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). Não refrigere nem congele.

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O prazo de validade de ELODIUS solução oral é de 18 meses após a data de fabricação. Após aberto,

válido por 60 dias.

A solução oral é límpida, amarela, viscosa e com sabor adocicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Adultos: a dose recomendada de ELODIUS é de 500 mg (duas cápsulas de 250 mg), coadministrados com

200 mg de ritonavir (baixa dose de ritonavir), 2 vezes ao dia.

ELODIUS cápsulas não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Crianças a partir de 2 anos de idade:

A dosagem de ELODIUS é baseada no peso corporal ou área de superfície corporal.

O médico deverá calcular a dose adequada de ELODIUS para cada criança com base no peso corporal (kg)

ou área de superfície corporal (ASC, m2

) e não deve exceder a dose recomendada para adultos.

Antes de prescrever ELODIUS 250 mg cápsulas, deve ser avaliado se a criança tem capacidade de engolir

as cápsulas, caso ela não tenha capacidade de engolir a cápsula com segurança, deve-se prescrever

ELODIUS solução oral.

A dose recomendada de ELODIUS para crianças é 14 mg/kg com 6 mg/kg de ritonavir (ou 375 mg/m2

coadministrado com ritonavir 150 mg/m2

) 2 vezes ao dia para não exceder a dose máxima de 500 mg de

ELODIUS coadministrado com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

Para calcular a área da superfície corporal em m2

pode-se usar a seguinte fórmula:

Modo de usar

ELODIUS é um medicamento de uso contínuo e deve ser coadministrado com baixa dose de ritonavir

para assegurar seu efeito terapêutico (potencializador farmacocinético) e em combinação com pelo menos

dois agentes antirretrovirais adicionais. Consulte também a bula de ritonavir para contraindicações,

advertências, efeitos colaterais e possíveis interações medicamentosas, antes de iniciar a terapia

com ELODIUS/ritonavir.

Orientar os pacientes a ingerir ELODIUS/ritonavir com alimentos para melhorar a tolerabilidade do

ritonavir. Após a terapia ter sido iniciada, os pacientes também devem ser orientados a não alterar a dose

nem descontinuar a terapia sem a orientação do médico.

Conduta em caso de esquecimento de dose

Os pacientes devem ser alertados sobre a necessidade de tomar ELODIUS todos os dias, conforme a

prescrição. Se o paciente não tomar uma das doses, não deve dobrar a dose seguinte de modo a

compensar a dose omitida, porém tomar a próxima dose de ELODIUS, juntamente com ritonavir, o mais

rápido possível.

Para abrir o frasco, é preciso pressionar a tampa para baixo e girar

ao mesmo tempo, mantendo-a pressionada. Fechar firmemente o

frasco após o uso.

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