Bula do Elonva para o Profissional

ELONVA (alfacorifolitropina)

1

ELONVA®

(alfacorifolitropina)

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.

Solução injetável

100 mcg/0,5 mL

150 mcg/0,5 mL

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alfacorifolitropina

APRESENTAÇÕES

Solução para injeção de

- 100 mcg/0,5 mL em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.

- 150 mcg/0,5 mL em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

100 mcg/0,5 mL:

Cada seringa preenchida (0,5 mL) contém 100 mcg de alfacorifolitropina em solução para injeção.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 20, metionina, hidróxido de sódio e/ou

ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injeção.

150 mcg/0,5 mL:

Cada seringa preenchida (0,5 mL) contém 150 mcg de alfacorifolitropina em solução para injeção.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Estimulação Ovariana Controlada (EOC) para o desenvolvimento de folículos múltiplos e gravidez em

mulheres participantes de programa de Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

Em dois estudos clínicos randomizados e duplo-cegos, o tratamento com uma única injeção subcutânea de

ELONVA®

100 mcg (estudo A1

) ou 150 mcg (estudo B2

), nos primeiros sete dias de EOC, resultou em

um número significativamente maior de oócitos captados, em comparação com o tratamento com uma

dose diária de 150 ou 200 UI de (rec)FSH, respectivamente.

Variável

principal de

eficácia

Estudo A

Peso corporal  60 kg

Estudo B

Peso corporal > 60 kg

100 mcg

(N=268)

FSH recombinante

150 UI

(N=128)

150 mcg

(N=756)

200 UI

(N=750)

Número médio de

oócitos captados

13,3 10,6 13,7 12,5

Diferença

[IC 95%]

2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9]

No estudo B (ELONVA®

150 mcg) a gravidez também foi avaliada como parâmetro principal de eficácia

na comparação direta de ELONVA®

com o (rec)FSH, e foram constatados índices de sucesso

semelhantes.

Variável principal da eficácia Estudo B

Taxa de gravidez em curso (%) 38,9 38,1

Diferença [IC 95%] 0,9 [-3,9; 5,7]

O perfil de segurança de uma única injeção de ELONVA®

foi comparável à aplicação diária de injeções

de (rec)FSH. Em estudos clínicos comparativos, a incidência de SHEO relatada para ELONVA®

foi

levemente maior para (rec)FSH, mas a diferença foi pequena e estatisticamente não significativa.

Referências bibliográficas:

ELONVA (alfacorifolitropina)

3

1

- Mauw von E, Elbers J, Witjes H, Zandvliet AS, Hermens Y. A phase III, randomized, double-blind,

active-controlled, equivalence clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of

100 μg Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian

stimulation (COS) using daily recombinant FSH (recFSH) as a reference. Clinical Trial Report on

Protocol 107012. Report no. INT00051394, July 2008, Module 5.3.5.1.

2

- Koper NP, Witjes H, IJzerman-Boon PC, Janssens CJJG. H. A phase III, randomized, double-blind,

active-controlled, non-inferiority clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of

Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation

using daily recombinant FSH as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 38819. Report no.

INT00043029, July 2008, Module 5.3.5.1.

A alfacorifolitropina é uma glicoproteína produzida nas células de ovário de hamster chinês por

tecnologia recombinante de DNA, utilizando um meio de cultura definido quimicamente sem adição de

antibióticos, proteínas de origem animal ou humana (livre de proteínas) ou quaisquer outros componentes

de origem animal ou humana.

ELONVA®

contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por injeção, ou seja, é essencialmente livre de

sódio.

Propriedades farmacodinâmicas

A alfacorifolitropina pertence ao grupo farmacoterapêutico das gonadotropinas, sendo designada como

um estimulante folicular sustentado, com o mesmo perfil farmacodinâmico do hormônio folículo-

estimulante recombinante (rec)FSH, mas com uma duração da atividade do FSH acentuadamente

prolongada. Devido à sua capacidade de iniciar e manter o crescimento folicular múltiplo durante uma

semana inteira, uma única injeção subcutânea da dose recomendada de ELONVA®

pode substituir as

primeiras sete injeções de qualquer preparação de uso diário de (rec)FSH em um ciclo de tratamento de

Estimulação Ovariana Controlada (EOC). A longa duração da ação do FSH foi atingida pela adição de um

peptídeo carboxi-terminal da subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (hCG) à cadeia beta do

FSH humano. A alfacorifolitropina não possui nenhuma atividade intrínseca do LH/hCG.

Propriedades farmacocinéticas

A alfacorifolitropina apresenta meia-vida de eliminação de 69 horas (59 a 79 horas*

). Após a

administração da dose recomendada, as concentrações séricas da alfacorifolitropina são suficientes para

manter o crescimento folicular múltiplo sustentado durante uma semana inteira. Isso justifica a

substituição das primeiras sete injeções diárias de um (rec)FSH por uma única injeção subcutânea de

na EOC para o desenvolvimento de múltiplos folículos e gravidez em programa de

Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

Após a injeção subcutânea única de ELONVA®

, as concentrações séricas máximas da alfacorifolitropina

são atingidas após 44 horas (34 a 57 horas*

). A biodisponibilidade absoluta é de 58% (48 a 70%*

). No

estado de equilíbrio, o volume de distribuição é de 9,2 L (6,5 a 13,1 L*

) e a depuração é de 0,13 L/h (0,10

a 0,18 L/h*

). As propriedades farmacocinéticas da alfacorifolitropina são independentes da dose

administrada em uma ampla variação (7,5 a 240 microgramas).

O peso corporal é um determinante da exposição à alfacorifolitropina. Em estudos clínicos, as

concentrações séricas da alfacorifolitropina foram semelhantes após a administração de 100 mcg de

alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal ≤ 60 kg e de 150 mcg de alfacorifolitropina em

mulheres com peso corporal > 60 kg.

A distribuição, metabolismo e eliminação da alfacorifolitropina são muito semelhantes aos de outras

gonadotropinas, tais como o FSH, hCG e LH. Após a absorção para o sangue, a alfacorifolitropina se

distribui principalmente aos ovários e rins. A eliminação ocorre predominantemente através dos rins.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum perigo especial para humanos, com base nos estudos

convencionais de toxicidade de dose única e repetidas, bem como de farmacologia de segurança.

Os estudos de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos indicaram que a alfacorifolitropina não afeta a

fertilidade. A administração da alfacorifolitropina em ratos e coelhos antes e logo após o acasalamento e

durante o início da gravidez, resultou em embriotoxicidade. Não foi observada nenhuma indicação de

teratogenicidade relacionada com o tratamento.

*

variação prevista em 90% dos pacientes

ELONVA (alfacorifolitropina)

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Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

 Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes da fórmula do produto.

 Tumores do ovário, mama, útero, hipófise ou hipotálamo.

 Sangramento vaginal anormal (não menstrual) sem causa conhecida/diagnosticada.

 Insuficiência ovariana primária.

 Cistos ovarianos ou ovários aumentados.

 Um histórico de síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO).

 Um ciclo prévio de EOC que resultou em mais do que 30 folículos ≥ 11 mm mensurados por

exame de ultrassom.

 Uma contagem inicial de folículos antrais > 20.

 Tumores fibrosos do útero incompatíveis com a gravidez.

 Malformações dos órgãos reprodutores incompatíveis com a gravidez.

Gravidez e lactação

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas, ou que suspeitam que possam

estar grávidas, ou que estejam amamentando.

Não foi relatado risco teratogênico após a estimulação controlada dos ovários no uso clínico de

gonadotropinas. Quando ocorrer exposição inadvertida durante a gravidez, os dados clínicos não são

suficientes para excluir um efeito teratogênico da alfacorifolitropina. Em estudos em animais não foi

observada evidência de teratogenicidade relacionada à droga.

 Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade do casal deve ser analisada conforme apropriado e as

supostas contraindicações da gravidez devem ser avaliadas. Em particular, a mulher deve ser avaliada

quanto ao hipotiroidismo, deficiência adrenocortical, hiperprolactinemia e tumores pituitários ou

hipotalâmicos, e tratamento específico apropriado deve ser administrado.

 ELONVA®

destina-se exclusivamente a injeção única por via subcutânea. Injeções adicionais de

ELONVA®

não devem ser administradas dentro do mesmo ciclo de tratamento.

 Nos primeiros sete dias após a administração de ELONVA®

, não deve ser administrado o (rec)FSH

(ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

 Em pacientes com insuficiência renal, a excreção da alfacorifolitropina pode ser alterada (ver item

“3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”). Portanto, não

se recomenda o uso de ELONVA®

nessas mulheres.

 Os dados sobre o uso de ELONVA®

em combinação com agonistas do GnRH são limitados. Os

resultados de um pequeno estudo, não controlado, sugerem maior resposta ovariana do que em

combinação com um antagonista do GnRH. Desse modo, o uso de ELONVA®

não é recomendado

em combinação com um agonista do GnRH (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

não foi estudado em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOPC). Nessas

mulheres, o uso de ELONVA®

não é recomendado.

 Foi demonstrado que a resposta ovariana é maior após o tratamento com ELONVA®

do que após o

tratamento diário com (rec)FSH. Portanto, pacientes com fatores conhecidos de risco para resposta

ovariana elevada podem ser especialmente propensas a desenvolver a síndrome da hiperestimulação

ovariana (SHEO) durante ou após o tratamento com ELONVA®

. Para mulheres que estiverem em

seu primeiro ciclo de estimulação ovariana, nas quais os fatores de risco são apenas parcialmente

conhecidos, recomenda-se a cuidadosa monitoração com relação à potencial hiper-resposta ovariana.

 Síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO):

A SHEO é um evento clínico distinto do aumento ovariano não complicado. Os sintomas e sinais

clínicos de SHEO leve e moderada são dor abdominal, náusea, diarreia, aumento leve a moderado

dos ovários e cistos ovarianos. A SHEO grave pode comprometer a vida da paciente. Os sintomas e

sinais clínicos da SHEO grave são grandes cistos ovarianos (propensos à ruptura), dor abdominal

aguda, ascite, derrame pleural, hidrotórax, dispneia, oligúria, anormalidades hematológicas e ganho

de peso. Raramente, pode ocorrer tromboembolia arterial ou venosa em associação com a SHEO.

Os sintomas e sinais da SHEO são estimulados pela administração da gonadotropina coriônica

humana (hCG) e pela gravidez (hCG endógeno). A SHEO precoce geralmente ocorre dentro de 10

dias após a administração da hCG e pode ser associada com uma resposta ovariana excessiva à

estimulação pela gonadotropina. Geralmente, a SHEO precoce desaparece espontaneamente com o

início das menstruações e a tardia ocorre mais de 10 dias após a administração da hCG, como

consequência de gestações (múltiplas). Por causa do risco de desenvolver SHEO, as pacientes devem

ser monitoradas por pelo menos duas semanas após a administração da hCG.

ELONVA (alfacorifolitropina)

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Para minimizar os riscos de SHEO, devem ser realizadas avaliações por ultrassonografia do

desenvolvimento folicular e/ou a determinação das concentrações séricas de estradiol antes do

tratamento e em intervalos regulares durante o mesmo. Na TRA existe um aumento do risco de

SHEO com 18 ou mais folículos com diâmetro de 11 mm ou mais. Adverte-se que quando há 30 ou

mais folículos ao todo, a administração de hCG deve ser suspensa.

Dependendo da resposta ovariana, podem ser adotadas as seguintes medidas para prevenir a SHEO:

- suspender a estimulação adicional com uma gonadotropina pelo máximo de 3 dias (“coasting”);

- atrasar o desencadeamento da maturação final de oócitos com a administração de hCG até que

as concentrações de estradiol se estabilizem ou diminuam;

- administrar uma dose menor que 10.000 UI de hCG para desencadear a maturação final de

oócitos, como por exemplo, 5.000 UI de hCG ou 250 mcg de hCG recombinante (que é equivalente a

aproximadamente 6.500 UI);

- todos os embriões devem ser criopreservados para futura transferência;

- suspender o hCG e cancelar o ciclo de tratamento.

Para suporte da fase lútea, deve-se evitar a administração de hCG.

Para minimizar o risco de SHEO, é importante a adesão à dose recomendada e ao esquema de

tratamento com ELONVA®

, bem como a cuidadosa monitoração da resposta ovariana.

 Foram relatados gestações e nascimentos múltiplos para todos os tratamentos com gonadotropinas.

Antes de iniciar o tratamento, a mulher e seu parceiro devem ser advertidos a respeito dos potenciais

riscos para a mãe (complicações gestacionais e no parto) e para o recém-nascido (peso baixo ao

nascimento). Em mulheres submetidas a procedimentos de TRA, o risco de gravidez múltipla é

relacionado principalmente ao número de embriões transferidos.

 Uma vez que as mulheres inférteis são submetidas à TRA e, particularmente, à fertilização in vitro

(FIV), frequentemente apresentam anormalidades tubárias, a incidência de gestações ectópicas pode

ser aumentada. É importante a confirmação ultrassonográfica precoce de que a gravidez é intrauterina

e exclusão da possibilidade de gravidez extra-uterina.

 A incidência de malformações congênitas após TRA pode ser discretamente maior do que após

concepções espontâneas. Acredita-se que isso se deve a diferenças nas características dos pais (por

exemplo, idade materna, características do esperma) e à maior incidência de gestações múltiplas.

 Houve relatos de neoplasias ovarianas e outras neoplasias do sistema reprodutor, tanto benignas

quanto malignas, em mulheres submetidas a esquemas de múltiplos tratamentos para tratamento da

infertilidade. Ainda não está estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta ou não o

risco basal desses tumores em mulheres inférteis.

 Em mulheres com fatores de risco para eventos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais

como antecedentes pessoais ou familiares, obesidade grave (índice de massa corporal > 30 kg/m2

) ou

trombofilia, o tratamento com gonadotropinas pode, também, aumentar esse risco. Nessas mulheres,

os benefícios da administração de gonadotropina devem ser avaliados em relação aos riscos. Deve-se

notar, no entanto, que a própria gravidez também representa um aumento do risco de trombose.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. ELONVA®

pode

causar tontura. As pacientes devem ser advertidas de que se sentirem tontura não devem dirigir nem

operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes idosas

destina-se exclusivamente ao uso em mulheres adultas em idade reprodutiva, não sendo

indicado para pacientes idosas.

Pacientes pediátricas

indicado para pacientes em idade pediátrica.

Pacientes com insuficiência renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a eliminação

de alfacorifolitropina poderia ser comprometida em pacientes com insuficiência renal, o uso de

nessas mulheres não é recomendado.

Pacientes com insuficiência hepática:

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Apesar de não estarem disponíveis dados de pacientes comprometidos hepaticamente, é improvável que a

insuficiência hepática afete a eliminação de alfacorifolitropina.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores

de Diabetes.

Não foram realizados estudos de interação entre ELONVA®

e outros medicamentos. Considerando que a

alfacorifolitropina não é um substrato das enzimas do citocromo P450, não são previstas interações

metabólicas com outros medicamentos.

ELONVA®

deve ser armazenado em sua embalagem intacta sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Proteger da

luz. Não congelar. O produto pode ficar em temperatura de até 30ºC e protegido da luz, em sua

embalagem original intacta, por até 30 dias. Nesse caso, anote no cartucho a data em que o produto

começou a ficar fora do refrigerador e aplique a injeção dentro do período máximo de 30 dias.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de retirada da embalagem, a seringa deve ser montada e utilizada imediatamente.

é uma solução injetável límpida e incolor. A solução se encontra dentro da seringa

descartável de uso único. A seringa apresenta um sistema automático de segurança que previne eventuais

danos que a agulha possa causar após o uso. A seringa contendo a solução é embalada juntamente com

uma agulha estéril para injeção.

Não use ELONVA®

se a solução não estiver límpida ou se a seringa ou agulha estiverem danificadas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

A seringa é de uso único, descartável, e já vem com a solução pronta para ser injetada; a seringa apresenta

um êmbolo mergulhador de borracha e é fechada na outra extremidade com uma tampa; as seringas são

embaladas juntamente com uma agulha estéril para injeção. As seringas apresentam um sistema

automático de segurança para prevenir danos com a ponta da agulha após o uso. A solução não injetada,

restante na seringa, deve ser descartada.

Não foram realizados testes de compatibilidade e, por isso, a solução não deve ser misturada com outros

medicamentos de uso injetável.

O tratamento com ELONVA®

deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de

problemas de fertilidade. ELONVA®

deve ser injetado sob a pele (por via subcutânea) em uma dobra da

pele, logo abaixo do umbigo. A injeção deve ser administrada por um profissional de saúde (por exemplo,

uma enfermeira), pela própria paciente ou por seu parceiro, desde que estes sejam devidamente instruídos

pelo médico.

Componentes da seringa com agulha do ELONVA®

Preparando a injeção

ELONVA (alfacorifolitropina)

7

1.

 Limpe com um antisséptico a área da pele onde a agulha será inserida.

2.

 Retire a tampa da agulha rompendo a etiqueta no local indicado por

perfuração.

 Mantenha o protetor da agulha sobre a agulha.

 Coloque o protetor da agulha (contendo a agulha) sobre uma superfície

seca e limpa, enquanto prepara a seringa.

3.

 Segure a seringa com a tampa cinza para cima.

 Com seu dedo, bata delicadamente na seringa para ajudar a deslocar as

bolhas de ar para a parte superior da seringa.

4.

 Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.

 Desenrosque a tampa da seringa no sentido indicado na figura.

5.

 Adapte o protetor de agulha (contendo a agulha) girando no sentido

indicado na figura.

6.

 Mantenha a seringa na posição vertical, apontando para cima.

 Retire o protetor da agulha puxando-o para cima e jogue-o fora.

 TENHA CUIDADO com a agulha.

8

Modo de fazer a injeção

7.

 Segure a seringa entre os dedos indicador e médio na posição vertical.

 Coloque seu polegar na base do êmbolo.

 Cuidadosamente empurre o êmbolo para cima até que uma fina gota

apareça na ponta da agulha.

8.

 Com a outra mão faça uma prega na pele entre os dedos polegar e

indicador.

 Insira toda a agulha com um ângulo de 90 graus na dobra da pele.

 CUIDADOSAMENTE pressione o êmbolo até que ele não possa mais

ser forçado e empurre-o para baixo.

 CONTE ATÉ CINCO para garantir que toda a solução tenha sido

injetada.

9.

 Tire seu polegar do êmbolo.

 A agulha será automaticamente retirada para dentro da seringa onde

ficará permanentemente.

Posologia

A dose recomendada para mulheres com peso corporal ≤ 60 kg é de 100 mcg em injeção única e para

mulheres com peso > 60kg, a dose recomendada é de 150 mcg, em injeção única. ELONVA®

deve ser

administrado como injeção única por via subcutânea, preferivelmente na parede abdominal, durante a fase

folicular inicial do ciclo menstrual.

Sete dias depois, no 8º dia de estimulação, o tratamento pode ser continuado com injeções diárias de

(rec)FSH até que tenha sido atingido o critério para desencadeamento final de maturação de oócitos (3

folículos ≥ 17 mm). A dose diária de (rec)FSH pode depender da resposta ovariana. Em respondedoras

normais, recomenda-se 150 UI de (rec)FSH.

O tratamento com antagonista do Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH) deve ser iniciado

preferencialmente no 5º dia de estimulação para impedir a ocorrência de oscilações prematuras das

concentrações de Hormônio Luteinizante (LH). A partir do 6º dia, pode ser considerado se a resposta

ovariana estiver atrasada.

As doses recomendadas de ELONVA®

apenas foram estabelecidas em um esquema de tratamento com

antagonista de GnRH (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Os eventos adversos relatados mais frequentemente durante os estudos clínicos com ELONVA®

são

síndrome da hiperestimulação ovariana (5,2%, ver também item 5. “ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”), dor (4,1%) e desconforto (5,5%) pélvicos, cefaleia (3,2%), náusea (1,7%), fadiga

(1,4%) e queixas mamárias (1,2%) (incluindo aumento da sensibilidade mamária).

A tabela a seguir mostra as principais reações adversas ao medicamento em mulheres tratadas com

ELONVA®

em estudos clínicos de acordo com a classificação por sistema de órgãos e frequência; comum

(≥ 1%, < 10%), incomum (≥ 0.1%, < 1%).

ELONVA (alfacorifolitropina)

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Classificação por sistema de

órgãos

Frequência Reação adversa

Distúrbios do sistema nervoso Comum

Incomum

Cefaleia

Tontura

Distúrbios do sistema

gastrintestinal

Comum

Náusea

Dor abdominal, vômito, diarreia,

constipação e distensão

abdominal

Distúrbios do sistema reprodutor

e das mamas

SHEO, dor e desconforto pélvico,

queixas mamárias

Torção ovariana

Distúrbios gerais e condições do

local de administração

Comum Fadiga

Além disso, foram relatados casos de gravidez ectópica, aborto e gestações múltiplas, considerados como

relacionados ao procedimento ou à subsequente gravidez em TRA.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.