Bula do Eritromax para o Profissional

EE RR II TT RR OO MM AA XX ®®

alfaepoetina

rHu EPO

Blau Farmacêutica S.A.

Solução Injetável / Pó Liófilo

1.000 U.I., 2.000 U.I., 3.000 U.I., 4.000 U.I., 10.000 U.I. ou 40.000 U.I.

APRESENTAÇÃO

Caixa contendo 1 ou 12 seringas preenchidas com solução injetável de alfaepoetina nas doses de 1.000 U.I./0,5 mL; 2.000 U.I./0,5 mL; 3.000

U.I./0,3 mL; 4.000 U.I./0,4 mL; 4.000 U.I./1 mL; 10.000 U.I./1 mL; 40.000 U.I./1 mL.

Caixa contendo 1 ou 12 seringas preenchidas dotadas de dispositivo de segurança com solução injetável de alfaepoetina nas doses de 1.000

U.I./0,5 mL; 2.000 U.I./0,5 mL; 3.000 U.I./0,3 mL; 4.000 U.I./0,4 mL; 4.000 U.I./1 mL; 10.000 U.I./1 mL; 40.000 U.I./1 mL.

Caixa contendo 1 ou 12 frascos-ampola com solução injetável de alfaepoetina nas doses de 1.000 U.I./1 mL; 2.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./1 mL;

4.000 U.I./1 mL; 10.000 U.I./1 mL; 40.000 U.I./1 mL.

Caixa contendo 1 ou 12 frascos-ampola com solução injetável de alfaepoetina nas doses de 1.000 U.I./2 mL; 2.000 U.I./2 mL; 4.000 U.I./2 mL.

Caixa contendo 1 ou 12 frascos-ampola com alfaepoetina pó liófilo nas doses de 1.000 U.I.; 2.000 U.I.; 3.000 U.I.; 4.000 U.I. acompanhados de

ampola com diluente de 1 mL.

Caixa contendo 1 ou 12 ampolas com solução injetável de alfaepoetina nas doses de 1.000 U.I./1 mL; 2.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./1 mL; 4.000

U.I./1 mL; 10.000 U.I./1 mL; 40.000 U.I./1 mL.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SUBCUTÂNEA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

ERITROMAX®

liofilizado:

Cada frasco-ampola contém:

alfaepoetina............................................................................................................................1.000 U.I., 2.000 U.I., 3.000 U.I. ou 4.000 U.I.

Excipientes*.....................................................................................................................................................................................q.s.

*Componentes não ativos: glicina, albumina humana, fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico monoidratado. A solução é

preparada antes do uso pela adição de uma ampola de diluente (1 mL de água para injetáveis).

solução injetável:

Cada mL contém:

alfaepoetina.......500 U.I., 1.000 U.I., 2.000U.I., 3.000 U.I., 4.000 U.I., 10.000 U.I. ou 40.000 U.I.

Excipientes *...................................................................................................................................................................................q.s.p.

* Componentes não ativos: albumina humana, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico, hidróxido de sódio**, fosfato de sódio dibásico*** e

água para injetáveis q.s.p.

** hidróxido de sódio está presente na formulação apenas nas concentrações de 500 U.I./ mL; 1.000 U.I./mL; 2.000 U.I./ mL; 3.000 U.I./mL e

40.000 U.I./mL.

*** fosfato de sódio dibásico está presente na formulação apenas nas concentrações de 4.000 U.I./mL e 10.000 U.I./mL.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

ERITROMAX®

é utilizado como estimulante da eritropoiese, sendo portanto um produto antianêmico indicado para tratamento de anemia em

pacientes com insuficiência renal e que se submetem ao regime de diálise.

As porcentagens de eficácia satisfatória são acentuadamente superiores ás porcentagens de eficácia não-satisfatória ou parcialmente-satisfatória

aos 60 dias, sendo muito semelhantes nos três produtos, Eprex, Eritromax e Produto B, quando a medida é baseada nos níveis de hemoglobina

e em hemotócrito. Os testes de associação entre tratamentos e eficiência indicam que não existe diferenças nas proporções de eficiência

satisfatória nos 3 tratamentos.

ERITROMAX ®

é uma solução estéril e apirogênica, altamente purificada. O gene de alfaepoetina (rHu EPO) encontra-se na cadeia longa do

cromossomo 7. Possui 5 éxons e 4 introns.

O gene codifica um polipeptídeo de 193 aminoácidos. Os primeiros 27 aminoácidos constituem o peptídeo sinalizador e são clivados na célula

previamente à sua secreção.

A codificação da EPO está cercada pelas sequências reconhecidas pela enzima de restrição APA I, que, por sua vez, necessita das sequências

internas da APA I. Portanto, o tratamento de um fragmento do gene de EPO com esta enzima libera um único fragmento que contém a totalidade

da sequência codificante.

Em 1986, POWELL et al. construíram um vetor de expressão inserindo o fragmento APA I frente a um promotor forte de eucariontes, obtendo-se

linhagens estáveis produtoras de grandes quantidades de EPO. Esta EPO é imunológica e biologicamente indistinguível da EPO humana endógena

e é estruturalmente similar. Foi caracterizada química e biologicamente como alfaepoetina, apresentando ligeiras diferenças de comportamento

com outras versões de EPO tais como a epoetina ômega e a epoetina beta. A produção deste princípio ativo realiza-se por fermentação de células

desta linha em bioreatores. É purificada por métodos sucessivos de cromatografia em coluna, a partir de sobrenadantes do meio de cultura isentos

de soro e antibióticos.

FARMACOLOGIA

ERITROMAX®

é utilizado como estimulante da eritropoiese, sendo portanto um produto antianêmico.

Toxicologia

Toxicidade aguda

Foram administrados três níveis de doses em ratos e cães: dose máxima (25.000 U.I./Kg), dose média (10.000 U.I./Kg) e dose mínima (4.000

U.I./Kg). A administração foi realizada em um único dia, dose única, ficou-se em observação por 7 dias. A DL50 estimada não é menor que 25.000

U.I./ Kg tanto em ratos como em cães.

Toxicidade crônica

As maiores mudanças observadas no teste de toxicidade crônica são a hiperplasia eritróide e megacariocítica de baço e medula óssea devido à

excessiva ação farmacológica. Um efeito adverso secundário de desordem hemocinética é devido ao aumento de hemácias, congestão e

trombogênese em coração e rim, e cardiomiopatia e infarto do rim foram observados. Concluiu-se que com 10 U.I./ Kg/dia não foram observados

efeitos adversos em machos e, em fêmeas, não se observou nível de eficácia. Nenhuma morte foi observada em 60 U.I./ Kg/dia e 60 U.I./ Kg/dia

foi considerado ser a dose máxima tolerada (MTD).

FARMACOCINÉTICA

Absorção

O pico na concentração plasmática de EPO foi alcançado em 600-720 minutos após administração subcutânea e a concentração declinou

exponencialmente após o pico. A biodisponibilidade é de 43,1%.

Distribuição

A quantidade de EPO em todos os órgãos testados foi menor que no plasma com exceção na bile, indicando que a afinidade da EPO pelos tecidos

é muito baixa.

Metabolismo

A concentração de EPO excretada pela urina em 24 horas foi de 13,6%, 12,5% e 19,4%, nas doses de 1.000, 5.000 e 10.000 U.I./Kg,

respectivamente.

Eliminação

A quantidade de EPO excretada na urina por 24 horas foi de 318 ± 225, 1.500 ± 866, e 4.590 ± 4.600U.I. nas doses de 1.000, 5.000 e 10.000

U.I./Kg, respectivamente.

ERITROMAX®

não deve ser administrado em casos conhecidos de hipersensibilidade à alfaepoetina, albumina sérica humana ou produtos

derivados de células de mamíferos.

É CONTRAINDICADO NA FAIXA ETÁRIA INFERIOR A 18 ANOS.

5. ADVERTENCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

Se houver desenvolvimento de hipertensão arterial deve-se excluir a sobrecarga de fluidos e deve-se receitar drogas anti-hipertensivas, de

preferência vasodilatadores periféricos, antes da redução do "peso seco", já que esta poderá dar lugar a uma elevação do hematócrito e da

viscosidade. Se ocorrer encefalopatias devido à hipertensão arterial aguda (com ou sem convulsões), deve ser realizado um tratamento anti-

hipertensivo agressivo e o tratamento com a alfaepoetina deverá ser interrompido. Logo após controlada a hipertensão, se recomendado o

tratamento com alfaepoetina, a sua administração somente deverá ser restabelecida com baixas doses (15-20 U.I./Kg, três vezes por semana) e sob

controle médico e monitoração rigorosa da hemoglobina e da pressão sanguínea. Se a hipertensão arterial permanecer sob controle, o tratamento

poderá continuar até que a hemoglobina atinja valores de 10-12g/dL.

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

Precauções

Em pacientes com hipertensão arterial incontrolável, com enfermidade isquêmica e/ou antecedentes de convulsões e perda da memória, este

medicamento deverá ser administrado com extremo cuidado, e somente com monitoração clínica rigorosa, incluindo evidência de aumento de

hipertensão.

Durante o tratamento com ERITROMAX®

, deve ser controlada a pressão arterial, os eletrólitos do sangue, as plaquetas e a hemoglobina. O

número de plaquetas pode aumentar moderadamente durante o tratamento inicial. Se a pressão arterial começar a aumentar, eventualmente

acompanhada de dor de cabeça, deve-se realizar um tratamento agressivo anti-hipertensivo.

Os pacientes com dificuldade para controlar a pressão arterial devem ser tratados clinicamente até que adquira um adequado controle da pressão

sanguínea.

Durante o tratamento com este medicamento, a hemoglobina deve ser controlada, ao menos 1-2 vezes por semana, até que atinja um nível estável

de 10-12 g/dL. Uma vez que a hemoglobina se estabilize a um valor desejado, deve ser controlada semanalmente. Durante o tratamento da

anemia, pode ocorrer aumento do apetite associado a um aumento do potássio. Se durante a diálise se observar a hipercalemia, deve-se ajustar a

dieta e o regime de diálise. Se houver aumento da viscosidade sanguinea devido a um aumento da massa circulante de glóbulos vermelhos, pode

ser requerido um acréscimo na demanda de heparina, durante as sessões de diálise.

Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade

Não existem estudos clínicos, em quantidade suficiente, para se estabelecer a segurança e a eficácia da alfaepoetina em idosos.

Crianças

Não existem estudos clínicos, em quantidade suficiente, para se estabelecer a segurança e eficácia de alfaepoetina em crianças.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C

Durante a gestação e lactação, este medicamento deverá ser administrado somente em casos de extrema necessidade. Não se tem conhecimento

dos efeitos da administração de alfaepoetina, durante este período, sobre o feto ou recém-nascido, ou sobre a capacidade reprodutiva.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO

CIRURGIÃO-DENTISTA.

As interações medicamentosas a seguir foram selecionadas em vista do seu potencial clínico (não ocorrem necessariamente).

Nota: Combinações, contendo algum desses medicamentos, podem interagir com a alfaepoetina.

agentes anti-hipertensivos

A alfaepoetina aumenta a pressão sanguínea, possivelmente a níveis de hipertensão arterial, especialmente quando o hematócrito aumenta

rapidamente, sendo aconselhável a administração de uma terapia anti-hipertensiva mais intensiva (aumento na dose, administração adicional e/ou

medicamentos mais potentes), para um controle da pressão sanguínea.

androgênios

Uma vez que os androgênios aumentam a sensibilidade dos progenitores de hemácias para a alfaepoetina endógena e possivelmente estimulam a

secreção de alfaepoetina residual endógena, estas drogas foram utilizadas como um auxílio para a terapia de alfaepoetina em alguns pacientes para

diminuir a quantidade total de alfaepoetina necessária para a melhora da anemia. A administração intramuscular semanal de 100 mg de decanoato

de nandrolona, em um número limitado de homens com falência renal crônica, proporcionou uma resposta aumentada com baixas doses de

alfaepoetina (isto é, um total de 2.000 U.I. intravenosa, 3 vezes por semana), melhorando a resposta de hematócrito de 27,5%, nos pacientes em

terapia de baixa dose isolada para 33%, em pacientes tratados concomitantemente. A terapia androgênica isolada é reconhecidamente associada a

efeitos adversos substanciais, e estudos controlados são necessários para estabelecer os riscos e benefícios da terapia combinada de androgênios e

alfaepoetina.

desmopressina

A terapia combinada de alfaepoetina e desmopressina resultou em um efeito cumulativo na redução do tempo de sangramento, induzido pela

uremia e epistaxia, em pacientes no estágio final da doença renal. O tempo de sangramento diminuiu de 45 minutos para 22, 19 ou 14 minutos,

quando o paciente foi tratado com a alfaepoetina, estrógenos conjugados ou desmopressina, respectivamente. Quando a alfaepoetina e a

desmopressina foram usadas simultaneamente, o tempo de sangramento diminuiu para 10 minutos.

outras drogas

A probenecida mostrou inibir a secreção tubular renal de alfaepoetina endógena em animais. A importância dessa inibição em humanos não é

conhecida. Mas a possibilidade de tal interação deve ser considerada quando a alfaepoetina e a probenecida são administradas concomitantemente.

heparina

Um aumento na dose de heparina pode ser requerido em pacientes que recebem hemodiálise, porque a alfaepoetina aumenta o volume celular

sanguíneo, que pode levar à coagulação no dialisador e/ou acesso vascular.

suplementos de ferro

Alguns pacientes necessitam de suplementação de ferro, por via oral ou intravenosa, de acordo com seu quadro clínico.

Prazo de validade: 24 meses

Conservar o produto em geladeira entre 2°C e 8°C. Não congelar. Manter protegido da luz solar.

Não utilizar se a solução estiver turva. Qualquer solução remanescente deverá ser descartada.

NÚMERO DO LOTE E DATAS DE FABRICAÇÃO E VALIDADE: VIDE EMBALAGEM.

NÃO USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. GUARDE-O EM SUA EMBALAGEM ORIGINAL.

Solução injetável opalescente clara e límpida.

Pó branco injetável liofilizado.

Após a reconstituição do pó, a solução reconstituída apresenta-se na forma de solução transparente ou levemente opalescente.

ANTES DE USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Modo de usar

Pó liófilo

Usando técnicas assépticas e materiais estéreis, acople uma agulha em uma seringa, reconstitua o pó liofilizado com 1 mL de água para injetáveis

e aspire a solução para dentro da seringa.

A injeção deve ser aplicada por via subcutânea. Não se devem repetir injeções no mesmo local.

Siga as instruções abaixo para obter a solução reconstituída:

1) Deixar o medicamento fora da geladeira por 15 minutos antes de utilizá-lo. Respeitar as regras de higiene habituais.

2) Retirar o lacre de plástico do frasco-ampola do liofilizado (fig. 1).

3) Fazer a limpeza da superfície da tampa com algodão umedecido com álcool (fig. 2).

4) Abrir a ampola de diluente, cuidado para não tocar na extremidade aberta da ampola

(fig. 3).

5) Com auxílio de uma seringa retirar a água da ampola do diluente (fig. 4).

6) Perfurar a parte central da tampa do frasco-ampola do liofilizado e injetar o diluente vagarosamente (fig. 5).

7) Agitando suavemente, aguardar a completa dissolução do liofilizado. O produto reconstituído deve resultar numa solução incolor e transparente

(fig. 6).

8) Retirar, com o auxílio da seringa, a solução reconstituída e aplicar a injeção (fig. 7).

No caso da solução pronta para o uso, seguir as instruções 1, 2, 3 e 8 acima descritas.

Frasco-ampola com solução injetável

Tanto as apresentações em frasco-ampola com solução injetável como as em seringa preenchida são administradas pela via subcutânea. Qualquer

solução remanescente deverá ser descartada.

Posologia

Dose inicial

A dose inicial recomendada é de 25-50 U.I./Kg, três vezes por semana, por via subcutânea, com a recomendação de se iniciar o tratamento com a

dose menor desta faixa. A dose e a frequência devem ser ajustadas de acordo com a resposta do paciente. A hemoglobina deve ser analisada, no

mínimo, 1-2 vezes por semana, até que se atinja um valor estável de 10-12 g/dL e se estabeleça uma dose de manutenção para "Tratamentos

prolongados". Quando se usa em pacientes sob esquema de diálise, deve-se administrar depois de realizada a sessão de diálise.

Os níveis de ferro devem ser analisados antes e durante o tratamento. Em caso de deficiência de ferro pode-se administrar ferro por via oral ou

intravenosa. As reservas de ferro podem abaixar de forma rápida ao iniciar o tratamento e normalmente, o nível de ferro-ferritina deve ser mantido

por volta de 100ng/mL, antes e durante o tratamento.

Se a taxa de hemoglobina do paciente aumentar muito rapidamente (por volta de 2g/dL por semana), o tratamento com ERITROMAX®

deve ser

reduzido ou suspenso e reiniciado com doses menores, quando restabelecidos os níveis desejados.

Antes de iniciar o tratamento, devem ser descartadas outras causas de anemia (deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico, intoxicação com

alumínio, deficiência de ferro, infecções, etc), caso contrário, a eficiência de ERITROMAX®

não pode ser garantida. Para o tratamento inicial,

quando for necessária, a dose deverá ser aumentada de 15-25 U.I./Kg, três vezes por semana, depois de duas semanas do início do tratamento, a

40-55 U.I./Kg três vezes por semana, e, se necessário, aumentar, chegando a 60-75 U.I./Kg, três vezes por semana, até atingir um nível ótimo de

hemoglobina de 10-12 g/dL (hematócrito 30-35%).

O limite máximo da dose deste medicamento, de 225 U.I./Kg por semana, não deve nunca ser ultrapassado sem serem analisados previamente

outros fatores que possam contribuir para a falta de resposta da eritropoiese. Os pacientes com medula óssea funcional, reservas de ferro e isentos

de infecções, normalmente respondem ao tratamento com 50 U.I./Kg (ou menos), três vezes por semana, e chegam aos níveis esperados em 3-6

semanas.

Tratamento prolongado

Recomenda-se uma dose média de manutenção de 60-100 U.I./Kg por semana, dividida em 2 a 3 doses.

Uma vez que a dose de manutenção for estabelecida, o hematócrito/hemoglobina deve ser analisado semanalmente. Se a resposta hematológica

indica a necessidade de uma dose de manutenção que exceda a 100-125 U.I./Kg por semana, deve-se analisar detalhadamente o nível de ferro,

perda de sangue, condições inflamatórias, infecções, excesso de alumínio e outras causas de hipoplasia de medula óssea e então somente assim a

dose de ERITROMAX®

poderá ser aumentada em níveis escalonares de 15-25 U.I./Kg por dose, durante um período de 3-4 semanas, sob a

supervisão de um médico. Não se recomenda exceder 200 U.I./Kg, três vezes por semana. Em pacientes com reservas baixas de ferro, ou com

infecções, ou com intoxicação por alumínio, o efeito da alfaepoetina pode ser retardado ou reduzido.

A frequência das reações adversas foram definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10). pouco frequentes (≥1/1 000,

<1/100), raros (≥1/10 000, <1/1 000) e muito raros (<1/10 000).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de sistema de órgão Frequência Reação adversa

Doenças do sangue e sistema linfático Pouco frequentes trombocitemia (pacientes oncologicos)

Frequência desconhecida Aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos 1, trombocitemia

(pacientes com insuficiência renal crônica)

Doenças do sistema imune Frequência desconhecida reações anafiláticas, hipersensibilidade devida a ingestão da alfaepoetina

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes cefaleia (pacientes oncologicos)

Frequentes convulsões, cefaleia (pacientes com insuficiência renal crônica)

Pouco frequentes hemorragia cerebral 2, convulsões (pacientes oncológicos)

Frequência desconhecida acidentes vasculares cerebrais, encefalopatia hipertensiva, acidentes

isquêmicos transitórios

Alterações oculares Frequência desconhecida tromboses da retina

Vasculopatias Frequentes trombose venosa profunda 2 (pacientes oncologicos), hipertensão arterial

Frequência desconhecida trombose venosa profunda 2 (pacientes com insuficiência renal crônica),

tromboses arteriais, crises hipertensivas

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

Frequentes embolia pulmonar 2 (pacientes oncológicos)

Frequência desconhecida embolia pulmonar 2 (pacientes com insuficiência renal crônica)

Doenças gastrintestinais Muito frequentes nauseas

Frequentes diarreia (pacientes oncológicos), vômitos

Pouco frequentes diarreia (pacientes com insuficiência renal crônica)

Alterações dos tecidos cutâneos e

subcutâneos

Frequentes erupção cutânea devida a ingestão da alfaepoetina

Alterações musculoesqueléticas e dos

tecidos conjuntivos e

ossos

Frequência desconhecida edema angioneurótico, urticária devida a ingestão da alfaepoetina

Muito frequentes artralgia (pacientes com insuficiência renal crônica)

Frequentes artralgia (pacientes oncológicos)

Pouco frequentes mialgia (pacientes oncológicos)

Frequência desconhecida mialgia (pacientes com insuficiência renal crônica)

Alterações congênitas,

familiares e genéticas

Frequência desconhecida porfiria

Perturbações gerais e

alterações no local de administração

Muito frequentes febre (pacientes oncológicos), sintomas de tipo gripal (pacientes com

insuficiência renal crônica)

Frequentes sintomas de tipo gripal (pacientes oncológicos)

Frequência desconhecida medicamento sem eficácia, edema periférico, febre (pacientes com

insuficiência renal crônica), reação no local da injeção devida a

administração da alfaepoetina

Exames complementares de

diagnóstico

Frequência desconhecida aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos positiva1

Complicações de intervenções

relacionadas com lesões e

intoxicações

Frequentes trombose do “shunt”, incluindo equipamento de diálise (pacientes com

1 As frequências não puderam ser calculadas a partir de ensaios clínicos.

2 Incluindo casos com resultado fatal.

EM CASOS DE EVENTOS ADVERSOS, NOTIFIQUE AO SISTEMA DE NOTIFICAÇÕES EM VIGILÂNCIA SANITÁRIA –

NOTIVISA, DISPONÍVEL EM WWW.ANVISA.GOV.BR/HOTSITE/NOTIVISA/APRESENTA.HTM, OU PARA A VIGILÂNCIA

SANITÁRIA ESTADUAL OU MUNICIPAL.