Bula do Estreva para o Profissional

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado)

Teva Farmacêutica Ltda.

Gel

0,1%

TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.

estradiol hemiidratado

APRESENTAÇÕES

Gel.

(estradiol hemiidratado) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco de 50 g com bomba

dosadora.

USO PERCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada 0,5 g de ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) contém:

estradiol*......................................0,5 mg

Cada pressão na bomba dosadora libera 0,5 g de gel.

Excipientes: álcool etílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, edetato de sódio, carbômer,

propilenoglicol, trolamina, água purificada.

* na forma de estradiol hemiidratado; 1,0000 mg de estradiol equivale a 1,0325 mg de estradiol

hemiidratado.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) é destinado para correção da deficiência estrogênica na mulher

menopausada, ooferoctomizada ou com hipofunção gonadal, que pode se manifestar como distúrbios

vasomotores (fogachos), alterações do trofismo gênito-urinário (atrofia vulvo-vaginal, dispareunia,

incontinência urinária) e problemas psíquicos (distúrbios do sono, astenia).

O estudo que avaliou o uso do estradiol em gel administrado por via percutânea clinicamente com o

nomegestrol em mulheres na pós-menopausa durante 6 meses demonstrou eficácia no tratamento da

síndrome de deficiência estrogênica. Os sintomas climatéricos melhoraram significantemente após o

início do tratamento. A incidência de fogachos diminuiu de 84% para 12% após 6 meses de tratamento. A

prevalência de atrofia cérvico-vaginal documentada através de exame clínico e esfregaço foi reduzida de

40% no início do tratamento para 12% após 3 meses e 8% após 6 meses de tratamento. A incidência dos

sintomas de dispareunia, que antes do tratamento era de 40%, foi reduzida para 8% após 6 meses de

tratamento.

Referência: Foidart JM et al.: Impact of percutaneous oestradiol gels in posmenopausal hormone

replacement therapy on clinical symptoms and endometrium. Br J Obstet Gynaecol 1997 (104) 305-310.

Grupo Farmacoterapêutico: Estrógenos.

Código ATC: G03CA03.

Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) possui as propriedades gerais do estrógeno fisiológico secretado

pelos ovários, o 17 ß-estradiol. O estradiol natural é produzido nos folículos ovarianos sob a influência da

hipófise. Na mulher os estrógenos estimulam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e

também são responsáveis pelas modificações endometriais durante o ciclo menstrual. O estradiol é rápida

e completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal, através da pele e mucosas. O metabolismo é

fundamentalmente hepático e a excreção de seus metabólitos é feita principalmente pela via urinária. A

estrogenioterapia por via percutânea evita o efeito da primeira passagem hepática, responsável pelo

aumento da síntese do angiotensinogênio, das lipoproteínas VLDL e de certos fatores de coagulação, que

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poderiam favorecer os efeitos secundários cardiovasculares, tromboembólicos e metabólicos. Em um

estudo de farmacocinética, a aplicação de 1,5 g de ESTREVA®

Gel (equivalente a 1,5 mg de estradiol)

em uma superfície de 400 cm2

de pele abdominal, foi seguida pelo aumento progressivo dos níveis de

estradiol que, após administração única, atinge inicialmente 40 pg/mL. Com a aplicação repetida da

mesma dose sobre a mesma superfície corporal, o estado de equilíbrio é alcançado em 4 dias. As

concentrações média 24 horas após a última aplicação são da ordem de 40 pg/mL, e o pico médio no 22º

dia é de 70 pg/mL. A biodisponibilidade do estradiol percutâneo depende da superfície de aplicação e

varia de um indivíduo para outro, sendo necessária a adaptação individualizada da posologia em função

da sintomatologia clínica.

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) é contraindicado nos seguintes casos:

 Histórico ou suspeita de câncer de mama;

 Histórico ou suspeita de tumor maligno estrógeno-dependente (por ex., câncer endometrial);

 Histórico ou suspeita de tumor hipofisário;

 Hemorragia vaginal de causa desconhecida;

 Hiperplasia endometrial não tratada;

 Antecedente ou quadro de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);

 Distúrbios trombofílicos diagnosticados (por ex., deficiência de Proteína C, Proteína S ou

antitrombina, vide Seção 5. Advertências e Precauções);

 Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (por ex., angina, infarto do miocárdio);

 Doença hepática aguda ou histórico de doença hepática na qual a função hepática não tenha retornado

à normalidade;

 Hipersensibilidade conhecida ao estradiol hemiidratado ou a qualquer componente da formulação;

 Porfiria;

 Ostopongiosee doenças do tecido cognitivo;

 Gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

O uso de estrógenos em pacientes com história de tumores benignos de mama, distrofias uterinas

(hiperplasia, mioma), endometriose, elevação da concentração sanguínea de prolactina com galactorreia,

colestase recorrente ou gestacional e insuficiência renal, deve ser cuidadosamente avaliado. Incluem-se

ainda por prudência, as seguintes patologias, já que a experiência clínica de utilização de estradiol

percutâneo ao longo prazo é limitada: afecções cardiovasculares (valvulopatias, arritmias trombogênicas),

acidentes cerebrovasculares e patologias oculares de origem vascular.

A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para tratamento de sintomas da menopausa somente deve ser

iniciada para tratamento dos sintomas que afetam a qualidade de vida da paciente. Em todos os casos,

avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada ao menos anualmente e a TRH somente

deve ser continuada enquanto os benefícios superarem os riscos do tratamento.

Evidências em relação aos riscos associados à TRH no tratamento de menopausa prematura são limitadas.

No entanto, devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, o balanço risco-benefício pode

ser mais favorável nestas em relação às mulheres mais velhas.

Avaliação médica e acompanhamento

Antes de iniciar ou reinstituir a TRH deve ser realizada avaliação do histórico médico e familiar completo

da paciente. Exame físico (incluindo da pélvis e mama) deve ser direcionado de acordo com tais

históricos, assim como as contraindicações e advertências de uso. É recomendado acompanhamento da

paciente, sendo a frequência e natureza do acompanhamento adaptadas individualmente para cada

paciente. As pacientes devem ser informadas sobre as alterações nos exames de mama que devem ser

informados ao médico ou enfermeiro (vide “Câncer de Mama” abaixo). Exames investigativos, incluindo

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exames de imagem apropriados (por ex., mamografia) devem ser realizados de acordo com as práticas

clínicas, e modificados de acordo com as necessidades clínicas individuais de cada paciente.

É necessária a realização de exames clínicos, antes e durante o tratamento. Deve-se monitorar a pressão

arterial, o peso, as mamas e o útero. Deve-se dedicar especial atenção às pacientes portadoras de

epilepsia, asma, distúrbios da função hepática leves ou moderados, hipertensão arterial severa e às com

antecedentes familiares de câncer de mama. Antes de se iniciar o tratamento deve ser confirmada a

ausência de doenças estrógeno dependentes. Qualquer sangramento intermenstrual durante o tratamento

deve ser cuidadosamente investigado.

Condições que requerem acompanhamento médico

Caso alguma das seguintes condições esteja presente, tenha ocorrido previamente e/ou tenha sido

agravada durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser rigorosamente

acompanhada. Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer novamente ou ser

agradavas durante o tratamento com estradiol, em particular:

• Leiomioma (fibroides uterinos) ou endometriose;

• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (vide abaixo);

• Fatores de risco para tumores malignos estrógeno-dependentes, tal como hereditariedade de 1º grau

para câncer de mama;

• Hipertensão;

• Distúrbios hepáticos, tais como adenoma hepático;

• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;

• Colelitíase;

• Enxaqueca ou cefaleia severa;

• Lúpus eritematoso sistêmico;

• Histórico de hiperplasia endometrial (vide abaixo);

• Epilepsia;

• Asma;

• Otosclerose.

Condições para descontinuação imediata do tratamento

O tratamento com estradiol deve ser descontinuado caso seja descoberta alguma contraindicação e nas

seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;

• Aumento significativo da pressão sanguínea;

• Novo início de cefaleia do tipo enxaqueca;

• Gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma

• Em mulheres com útero intacto o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando

estrógenos são administrados isoladamente por período prolongado. O risco de câncer endometrial é 2

a 12 vezes superior em pacientes em tratamento com estrógeno isolado quando comparado com

indivíduos que não realizam o tratamento, dependendo da duração do tratamento e da dose de

estrógeno (vide Seção 9. Reações Adversas). Após o término do tratamento o risco pode permanecer

elevado por ao menos 10 anos.

• A terapia combinada com progestágenos cíclicos por ao menos 12 dias por mês / 28 dias de ciclo ou

terapia combinada estrógeno-progestágeno contínua em mulheres não histerectomizadas previne o

risco excessivo associado à TRH de estrógeno isolado.

• A segurança endometrial da terapia combinada com progestágenos no caso de doses orais de estradiol

> 2 mg, estrógenos equinos conjugados > 0,625 mg e adesivos transdérmicos > 50 µg/dia não foi

demonstrada.

• Sangramento intermitente e sangramento de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de

tratamento. Caso ocorram após algum tempo após o início do tratamento ou caso persistam após

descontinuação do tratamento, a razão deve ser investigada, podendo incluir biopsia endometrial para

excluir a possibilidade de malignidade endometrial.

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• Estimulação estrogênica sem oposição pode levar à transformação pré-maligna ou maligna em foco

residual de endometriose. Portanto, a terapia combinada com progestágenos deve ser considerada em

mulheres que sofreram histerectomia devido à endometriose, caso apresentem endometriose residual.

Câncer de mama

A incidência geral sugere risco aumentado de câncer de mama em mulheres recebendo terapia combinada

estrógeno-progestágeno, e possivelmente em TRH com estrógeno isolado, que é dependente da duração

da TRH.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno

• O estudo clínico randomizado controlado por placebo (Women’s Health Initiative - WHI) e estudos

epidemiológicos são consistentes com o achado de risco aumentado de câncer de mama em mulheres

recebendo terapia combinada estrógeno-progestágeno como TRH durante cerca de 3 anos (vide Seção

9. Reações Adversas).

Terapia com estrógeno isolado

• O estudo clínico WHI não demonstrou aumento do risco de câncer de mama em mulheres

histerectomizadas recebendo TRH com estrógeno isolado. Estudos observacionais mais recentes

demonstraram risco ligeiramente aumentado do risco de câncer de mama, porém substancialmente

inferior ao observado em mulheres recebendo terapia combinada estrógeno-progestágeno (vide Seção

O risco aumentado se torna aparente após alguns anos de uso, porém retorna ao basal dentro de alguns (na

maioria 5) anos após o término do tratamento.

A TRH, especialmente a terapia combinada estrógeno-progestágeno, aumenta a densidade de imagens de

mamografia, o que pode afetar a detecção radiológica de câncer de mama.

Câncer de ovário

Câncer de ovário é muito mais raro do que câncer de mama. Tratamento por longo período (ao menos 5-

10 anos) com terapia com estrógeno isolado foi associado a risco ligeiramente aumentado de câncer de

ovário (vide Seção 9. Reações Adversas). Alguns estudos clínicos, incluindo o WHI, sugerem que a TRH

combinada pode estar associada a risco similar, ou ligeiramente menor (vide Seção 9. Reações Adversas).

Tromboembolismo venoso

• TRH está associada a risco 1,3-3 vezes para desenvolvimento de tromboembolismo venoso (trombose

venosa profunda ou embolia pulmonar). A ocorrência de tal evento é mais frequente no primeiro ano

de TRH do que mais tarde (vide Seção 9. Reações Adversas).

• Fatores de risco geralmente associados com tromboembolismo venoso incluem o uso de estrógenos,

idade avançada, cirurgia de grande porte, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m2

),

gravidez / período pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico e câncer. Não existe consenso sobre o

possível papel de veias varicosas no tromboembolismo venoso.

• Medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenir tromboembolismo venoso em todos os

pacientes em período pós-operatório. Caso imobilização prolongada seja necessária após a cirurgia,

interromper temporariamente a TRH durante 4 a 6 semanas antes da cirurgia é recomendado. O

tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente retome completamente a mobilidade.

• Mulheres em tratamento com anticoagulantes crônicos requerem avaliação cuidadosa do risco-

benefício do uso de TRH.

• Caso tromboembolismo venoso seja desenvolvimento após o início da TRH, a terapia deve ser

descontinuada. Os pacientes devem ser instruídos a contatar imediatamente o médico caso apresentem

sintomas tromboembólicos potenciais (tais como inchaço doloroso da perna, dor repentina no peito,

dispneia).

• Pacientes com histórico de tromboembolismo venoso ou distúrbios tromboembólicos conhecidos

apresentam risco de tromboembolismo venoso, e a TRH pode aumentar este risco. Desta forma, TRH

é contraindicada para estes pacientes (vide Seção 4. Contraindicações).

• Mulheres sem histórico pessoal de tromboembolismo venoso, porém com parente de primeiro grau

com histórico de trombose em idade tenra devem ser submetidas a exames após avaliação cuidadosa

das limitações destes testes (já que apenas alguns distúrbios trombofílicos são identificados através

destes testes). Caso distúrbio trombofílico diferente da trombose familiar seja identificado ou caso o

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distúrbio seja classificado como “severo” (tais como deficiência de antitrombina, proteína S ou

proteína C ou combinação dos distúrbios), a TRH é contraindicada.

Doença arterial coronariana

Não existem evidências dos estudos clínicos randomizados de proteção contra infarto do miocárdio em

mulheres com ou sem doença arterial coronariana existente que receberam TRH combinada ou com

estrógeno isolado.

• O risco relativo de doença arterial coronariana durante o uso de TRH combinada é ligeiramente

aumentado. Como o risco absoluto de doença arterial coronariana no basal é muito dependente da

idade, o número de casos extras de doença arterial coronariana devido à TRH combinada é muito

baixo mulheres saudáveis próximas à menopausa, porém aumentam com a idade avançada.

• Dados de estudos clínicos controlados randomizados não indicam risco aumentado de doença arterial

coronariana em mulheres histerectomizadas utilizando TRH com estrógeno isolado.

Acidente vascular encefálico

• TRH combinada e TRH com estrógenos isolados são associadas com risco aumentado de até 1,5 vezes

de acidente vascular encefálico. O risco relativo não altera com a idade ou tempo desde a menopausa.

No entanto, como o risco basal de acidente vascular encefálico é altamente dependente da idade, o

risco geral em mulheres em tratamento com TRH aumenta com a idade (vide Seção 9. Reações

Adversas).

Outras condições

• Estrógenos podem causar retenção de líquidos e, portanto, pacientes com disfunções cardíacas ou

renais devem ser cuidadosamente observadas.

• Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser cuidadosamente observadas durante a

TRH, já que raros casos de grandes elevações de triglicérides plasmáticos que levaram à pancreatite

foram relatados em pacientes com esta condição recebendo estrógeno.

• Os estrógenos aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando a elevação do hormônio

tireoide circulante total, conforme medido por iodo ligado à proteína (PBI), níveis de T4 (por columa

ou radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptura de T3 é diminuída,

refletindo o TBG elevado. As concentrações de T4 e T3 permanecem inalteradas. Outras proteínas

ligadoras podem estar elevadas no plasma, tais como globulina ligadora de corticoide (CBG),

globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG), levando a elevação dos corticosteroides circulantes e

esteroides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios biológicos ou livres permanecem

inalteradas. Outras proteínas plasmáticas podem aparecer elevadas (substrato

angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasima).

• A TRH não melhora a função cognitiva. Existe alguma evidência de risco aumentado de provável

demência em mulheres que iniciam uso contínuo de TRH combinada ou TRH com estrógeno isolado

após a idade de 65 anos.

Populações especiais

Deve-se levar em conta que as pacientes idosas são geralmente mais susceptíveis às reações adversas e

que, apesar de ESTREVA®

ser um estrógeno natural, o risco de doenças tromboembólicas relacionadas à

utilização de estrógenos sintéticos torna-se acentuado com a idade. O medicamento destina-se ao uso

exclusivamente em adultos.

Gravidez

ESTREVA®

é contraindicado para mulheres grávidas. O tratamento com ESTREVA®

deve ser

interrompido imediatamente caso a paciente fique grávida.

No caso de administração acidental, o tratamento deverá ser interrompido, não sendo necessário adotar-se

outra medida, pois se trata de um hormônio natural cuja administração não determina níveis plasmáticos

elevados após administração.

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Categoria X de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação

é contraindicado para mulheres que estejam amamentando.

Excipientes

contém o excipiente propilenoglicol em sua formulação, que pode causar irritação cutânea.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Os medicamentos que produzem indução enzimática, especificamente indutores das enzimas do

citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (por ex., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e agentes

anti-infecciosos (por ex., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) podem afetar a ação dos

estrógenos devido ao aumento do metabolismo destes. Ritonavir e nelfinavir, apesar de serem inibidores

enzimáticos, exibem propriedades de indução enzimática quando administrados concomitantemente com

hormônios esteróides.

Preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de

estrógenos.

A estrogenoterapia administrada por via percutânea evita o efeito da primeira passagem hepática e,

portanto, estrógenos administrados por via percutânea são menos afetados por administração

concomitante com fármacos indutores enzimáticos do que quando administrados por via oral.

Clinicamente, o aumento do metabolismo de estrógenos e prostágenos podem levar à redução do efeito e

alterações no perfil de sangramento uterino.

O uso concomitante com protetor solar pode afetar a absorção do medicamento. Não há restrições

específicas quanto ao uso do ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) e ingestão concomitante de alimentos

ou bebidas.

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) apresenta prazo de validade de 36 meses a partir da data de

fabricação, devendo ser conservado a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: ESTREVA®

é um gel translúcido e inodoro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) é apresentado em frasco com bomba dosadora. Cada pressão na

bomba libera 0,5 g de gel (equivalente a 0,5 mg de estradiol). A posologia média é de 1,5 g de gel por dia

(três compressões). As doses e a duração do tratamento podem variar em função da necessidade da

paciente, de uma eventual produção estrogênica residual e das particularidades farmacocinéticas

individuais. A posologia será eventualmente readaptada após 2 ou 3 ciclos de tratamento, em função da

sintomatologia clínica: diminuição da dose nos casos de manifestações hiperestrogênicas ou aumento da

dose nos casos de manifestações de hipoestrogenismo. Em mulheres com útero intacto, é altamente

recomendável à associação de um progestágeno oral de forma sequencial (12 a 14 dias) ou contínua

(durante todo o mês).

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Modo de usar

A aplicação do gel deverá ser feita pela própria paciente, sobre pele limpa, de preferência após o banho,

pela manhã ou à noite, sobre o abdômen, braços, antebraços, coxas e nádegas, com exceção das mamas e

das mucosas. Não é necessário fazer massagem após a aplicação. O gel não mancha a roupa, mas é

aconselhável deixar o gel secar por cerca de 1 a 2 minutos antes de se vestir. Observar atentamente as

“Instruções de uso”.

Instruções de uso

Retire a tampa. Segure a embalagem com uma das mãos, colocando a outra mão abaixo da bomba para

recolher o gel. Pressione a bomba para obter cada dose. Ao iniciar a utilização de um frasco, poderão ser

necessárias várias pressões na bomba para acionar o dispositivo que permite a liberação do gel. Entre

cada movimento de pressão, deixe a bomba retornar à posição inicial. Vide figuras ilustrativas abaixo.

A aplicação do gel deve ser feita sobre uma extensa área de pele limpa, como: abdômen, braços,

antebraços, coxas e nádegas. Aplicar preferencialmente após o banho, pela manhã ou à noite. Não é

necessário fazer massagem após a aplicação. O gel não mancha as roupas, mas é recomendável esperar de

1 a 2 minutos antes de se vestir. O gel não deve ser aplicado sobre as mamas ou sobre as mucosas. Lavar

as mãos após a aplicação.

Como todos os medicamentos, ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) pode causar efeitos indesejáveis,

embora nem todos os apresentem.

Durante os estudos clínicos de fase III as seguintes reações adversas foram relatadas, todas com

frequência abaixo de 10%. Estas reações adversas são observadas durante TRH com estrógenos.

As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos. O

agrupamento por frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção: muito

comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

muito rara (< 1/10.000), desconhecido: frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis.

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Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas Comuns

(≥ 1/100; < 1/10)

Reações Adversas

Incomuns

(≥ 1/1.000; < 1/100)

Distúrbios do sistema reprodutivo e

mamário

Metrorragia, hemorragia

uterina, mastalgia, aumento

da mama, alteração da

sensibilidade mamária,

secreção mamária, leucorreia

Neoplasma benigno de

mama, alteração do fluxo

menstrual, alteração do

ectrópio cervical

Distúrbios gastrintestinais Náusea, distensão abdominal Vômito, dor abdominal

Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia

Vertigem, enxaqueca e

ansiedade

Distúrbios musculoesqueléticos e do

tecido conectivo

Sensação de peso, artralgia,

câimbras nas pernas

Dor musculoesquelética

Distúrbios psiquiátricos Depressão

Alteração na libido,

distúrbios de humor

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Alopecia

Prurido, melasma,

hirsutismo, prurido, rash

Distúrbios vasculares

Tromboflebite, trombose

venosa

Distúrbios respiratórios, torácicos e

mediastinais

Embolia pulmonar

Investigação

Alterações do peso (ganho

ou perda), elevação de

triglicérides

Distúrbios gerais e condições no local

de administração

Edema periférico, fadiga,

edema

Infecções e infestações

Vaginite, incluindo

candidíase vaginal

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade

Distúrbios oculares

Intolerância a lentes de

contato

Distúrbios hepatobiliares Doença da vesícula biliar

No período pós-comercialização foram relatados casos de reações alérgicas e dermatite de contato no

local de aplicação do medicamento.

A maior parte dos eventos adversos graves descritos a seguir, relativamente raros, foram essencialmente

observados com o uso de estrógenos sintéticos (artificiais), administrados por via oral. No entanto, por

medida de segurança, deve-se interromper o tratamento com ESTREVA®

no caso do aparecimento de:

problemas cardiovasculares e tromboembólicos, icterícia colestática, mastopatia benigna ou maligna,

tumores malignos do útero, adenoma hepático e galactorreia. Sinais e sintomas de hiper ou

hipoestrogenismo, que se manifestam como reações adversas menos graves e mais frequentes,

normalmente não impedem a continuidade do tratamento, sendo suficiente a adaptação da posologia.

Sinais de hipoestrogenismo: fogachos persistentes, cefaleia frequente, enxaqueca, sangramento

intermenstrual (cuja origem deve ser investigada), ressecamento vaginal, irritação ocular por lentes de

contato. Sinais de hiperestrogenismo: náuseas, mastalgia exacerbada, irritabilidade, sensação de peso nas

pernas e exacerbação da secreção do muco cervical. Eventos ligados à superdose aguda ou crônica, como

agravamento de crises epilépticas, podem ser observados com todas as formas ativas de administração

estrogênica, inclusive com a via percutânea.

Risco de câncer de mama

• Risco aumentado de até 2 vezes de câncer de mama diagnosticado é relatado em mulheres

utilizando TRH combinada estrógeno-progestágeno por mais de 5 anos;

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• O risco de câncer de mama em mulheres tratadas com TRH com estrógeno isolado é

substancialmente menor do que o de mulheres tratadas com TRH combinada;

• O nível do risco é dependente da duração do uso (vide Seção 5. Advertências e Precauções).

• Resultados do maior estudo clínico randomizado controlado por placebo (WHI) e do maior

estudo epidemiológico são apresentados abaixo.

Estudo Million Women - Risco adicional estimado de câncer de mama durante 5 anos de uso

Idade (anos) Casos adicionais por 1.000

mulheres não tratadas com

TRH durante 5 anos*

Razão de

risco#

Casos adicionais por 1.000

mulheres tratadas com TRH

durante 5 anos (95% CI)

TRH com estrógeno isolado

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

TRH combinada progestágeno-estrógeno

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

* Taxas de incidência basal em países desenvolvidos.

# Razão de risco geral. A razão de risco não é constante, mas aumenta com a prolongação do tempo de

uso.

Nota: Considerando que a incidência basal de câncer de mama varia entre países, o número de casos

adicionais de câncer de mama irá variar proporcionalmente.

Estudo US WHI - Risco adicional de câncer de mama durante 5 anos de uso

Idade (anos) Incidência por 1.000 mulheres

no braço placebo durante 5

anos

risco e 95%

CI

CEE* estrógeno isolado

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)¹

CEE+MPA** estrógeno & progestágeno²

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

* CEE: estrógeno equino conjugado.

** MPA: acetato de medroxiprogesterona.

¹ Estudo WHI em mulheres sem útero, o que não mostrou aumentar o risco de câncer de mama.

² Não foi demonstrado aumento do risco aparente quando a análise foi restrita a mulheres que não

haviam realizado TRH antes do estudo durante os primeiros 5 anos de tratamento: após 5 anos o risco

era superior do que em mulheres não tratadas.

Risco de câncer endometrial

Mulheres menopausadas com útero

O risco de câncer endometrial é de cerca de 5 em cada 1.000 mulheres com útero não tratadas com TRH.

A TRH com estrógeno isolado em mulheres com útero não é recomendada devido ao aumento do risco de

câncer endometrial (vide Seção 5. Advertências e Precauções). Dependendo da duração da TRH com

estrógeno isolado e da dose de estrógeno, o aumento do risco de câncer endometrial nos estudos

epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos adicionais diagnosticados em cada 1.000 mulheres com idade

entre 50 e 65 anos.

A utilização de TRH combinada com progestágeno por ao menos 12 dias por ciclo pode prevenir este

aumento do risco de câncer endometrial. No estudo Million Women o uso de TRH combinada (sequencial

ou contínua) durante 5 anos não demonstrou aumento do risco de câncer endometrial (RR de 1,0 (0,8-

1,2)).

Risco de câncer de ovário

O uso por longo período de TRH com estrógeno isolado e TRH combinada estrógeno-progestágeno foi

associado a ligeiro aumento do risco de câncer de ovário. No estudo Million Women o uso durante 5 anos

de TRH resultou em 1 caso adicional em cada 2.500 mulheres.

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Risco de tromboembolismo venoso

A TRH é associada a aumento de 1,3-3 vezes do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo

venoso (trombose venosa profunda e embolia pulmonar). A ocorrência deste evento é mais comum no

primeiro ano de TRH (vide Seção 5. Advertências e Precauções). Os resultados do estudo WHI são

apresentados abaixo:

Estudo WHI - Risco adicional de tromboembolismo venoso durante 5 anos de uso

durante 5 anos

TRH com estrógeno isolado*

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

TRH combinada estrógeno-progestágeno

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

* Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentado em mulheres realizando TRH combinada

estrógeno-progestágeno com idade superior a 60 anos (vide Seção 5. Advertências e Precauções).

Risco de acidente vascular encefálico

O uso de TRH com estrógeno isolado e TRH combinada está associado com aumento de até 1,5 vezes do

risco relativo de acidente vascular encefálico. O risco de acidente vascular encefálico hemorrágico não

está aumentado durante a TRH.

O risco relativo não é dependente da idade ou da duração do tratamento, porém como o risco basal é

muito dependente da idade, o risco geral de acidente vascular encefálico aumenta com a idade da paciente

(vide Seção 5. Advertências e Precauções).

Estudos WHI combinados - Risco adicional de acidente vascular encefálico* durante 5 anos de uso

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Não foi realizada diferenciação entre acidente vascular encefálico isquêmico e hemorrágico.

Outras reações adversas relatadas na TRH combinada estrógeno-progestágeno

• Doença da vesícula biliar

• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura

• Demência provável em pacientes com idade superior a 65 anos (vide Seção 5. Advertências e

Precauções).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Os efeitos de superdose de ESTREVA®

(estradiol hemiidratado) são geralmente: mastalgia exacerbada,

inchaço abdominal ou pélvico, ansiedade e irritabilidade.

Na eventualidade de ingestão acidental ou administração de doses muito acima das preconizadas,

recomenda-se adotar as medidas habituais de controle das funções vitais.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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BU_03

TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.

15/12/2014 NÃO

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Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/12