Bula do Evista para o Profissional

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EVISTA®

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Comprimidos

60 mg

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CDS18OUT06

EVISTA

cloridrato de raloxifeno

D.C.B. 07622

APRESENTAÇÕES

EVISTA é apresentado como comprimidos revestidos, de cor branca e forma elíptica,

acondicionados em caixas contendo 28 comprimidos.

EXCLUSIVAMENTE PARA USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém: cloridrato de raloxifeno 60 mg, equivalente a 56 mg de raloxifeno

em base livre.

Excipientes: povidona, lactose, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio,

hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, polissorbato 80, corante azul FD&C nº 2 e cera de

carnaúba.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

EVISTA é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa

e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com

osteoporose.

A incidência de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na

incidência de fraturas não vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais

diminui com o aumento da exposição ao EVISTA. No momento de escolher entre o tratamento

com EVISTA ou com outras terapias para mulher após a menopausa, deve-se levar em conta os

sintomas da menopausa, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios

cardiovasculares.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

a. Efeitos sobre o Esqueleto: A diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na

menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, perda de osso e risco de fratura.

A perda de osso é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando

o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por

reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar osteoporose são a menopausa precoce,

osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de massa óssea), compleição delgada,

origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de

reposição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Nas mulheres pós-menopausadas,

EVISTA reduz a incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral

óssea (DMO).

1. Incidência de fraturas: Em um estudo com 7.705 mulheres pós-menopausadas com idade

média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral pré-existente, o

tratamento com EVISTA por 3 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco

relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35-0,79; p < 0,001] e em 31% (RR 0,69; IC

0,56-0,86; p< 0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15

mulheres com osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com EVISTA por

3 anos para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com EVISTA por 4 anos

reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38-0,75) e 32% (RR 0,68; IC

0,56-0,83) em pacientes com osteoporose ou com existência de fratura, respectivamente.

Apenas no quarto ano, EVISTA reduziu o risco de novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61;

IC 0,43-0,88). Durante o quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de

bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito em fraturas não vertebrais.

Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.

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Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com

o aumento da duração da exposição ao EVISTA comparada ao placebo.

2. Densidade Mineral Óssea (DMO): A eficácia de EVISTA, administrado diariamente em

mulheres pós-menopausadas de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período

de tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento.

Essas mulheres eram menopausadas há 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com

1.764 mulheres pós-menopausadas às quais foi administrado EVISTA ou placebo. Em um dos

estudos, as mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. EVISTA proporcionou

aumentos significativos na densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em

comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio suplementar

com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao

placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em

estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou

diminuições na DMO durante a terapia com EVISTA foi a seguinte: na coluna vertebral houve

uma diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma diminuição em 29% e

um aumento de 71%.

3. Farmacocinética do Cálcio: EVISTA e os estrógenos afetam de forma semelhante a

remodelação óssea e o metabolismo do cálcio. EVISTA está associado a uma redução da

reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de 60 mg/dia, fundamentalmente devido à

redução das perdas urinárias de cálcio.

4. Marcadores de Remodelação Óssea: EVISTA diminui a taxa de remodelação óssea como

evidenciado pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.

5. Histomorfometria (Qualidade Óssea): Os ossos de pacientes tratadas com EVISTA

apresentaram-se histologicamente normais, sem evidências de defeitos de mineralização, de

osso desorganizado ou de fibrose medular. Estes achados consistentemente demonstram que o

mecanismo principal de ação do EVISTA no osso é a inibição da reabsorção óssea.

b. Efeitos no metabolismo dos lipídios e riscos cardiovasculares: Os estudos clínicos

demonstraram que uma dose diária de 60 mg de EVISTA diminui significantemente o

colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com as maiores concentrações

basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de

triglicérides não se modificaram significativamente. EVISTA aumentou significativamente a

subfração de HDL-2 colesterol sérico e diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico

(6,71% após 3 anos de terapia com EVISTA) e a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de

osteoporose, menos pacientes tratadas com EVISTA requereram, de forma significante, início

de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.

O tratamento com EVISTA por 8 anos não afetou significantemente o risco de eventos

cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento de osteoporose.

O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com

EVISTA, foi de 1,60 (IC 0,95-2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3-6,2) em

comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento

tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.

c. Efeitos no endométrio e assoalho pélvico: Nos estudos clínicos, EVISTA não estimulou o

endométrio de mulheres pós-menopausadas. Comparado ao placebo, EVISTA não foi associado

com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal, ou hiperplasia endometrial. Foram avaliadas

cerca de 3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses

e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com

EVISTA em comparação às tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se,

mediante ultrassonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior

a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60 mg/dia de EVISTA, em comparação com

1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco houve diferença na incidência de

sangramento uterino entre os grupos tratados com EVISTA ou placebo.

As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de EVISTA,

demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do

mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de EVISTA

não se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume uterino. No estudo de

tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da

população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas

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mulheres tratadas com EVISTA não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia.

Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e placebo nas incidências de

sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com EVISTA que as tratadas com

placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança

após 3 anos de tratamento com EVISTA sugerem que o tratamento com EVISTA não aumenta o

relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico. Depois de quatro anos, EVISTA não aumentou o

risco de câncer de endométrio ou de ovários.

Em mulheres pós-menopausadas que receberam tratamento com EVISTA por 4 anos, pólipos

endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em mulheres que

receberam placebo.

d. Efeitos no tecido mamário: EVISTA não tem efeito proliferativo no tecido mamário. Entre

todos os estudos placebo-controlados, EVISTA foi indistinguível do placebo com relação à

frequência e gravidade de sintomas nas mamas (inchaço, sensibilidade e dor na mama). Ao

longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705 pacientes), o

tratamento com EVISTA comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em

62% (RR 0,38; IC 0,21–0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13–

0,58) e o risco de câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79%

(RR 0,21; IC 0,07–0,50). EVISTA não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo.

Estas observações suportam a conclusão que o EVISTA não tem atividade agonista estrogênica

intrínseca no tecido mamário.

e. Efeitos na função cognitiva: Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição: EVISTA é um derivado benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do

Receptor Estrogênico (SERM).

Propriedades Farmacodinâmicas: Como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico

(SERM), o raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que

respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo do colesterol

(redução do colesterol total e do LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos

uterino e mamário.

Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são mediados por sua ligação de alta

afinidade aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação

provoca a expressão diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes

tecidos. Dados recentes sugerem que o receptor estrogênico possa regular a expressão gênica

por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.

Propriedades Farmacocinéticas:

Absorção: O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente

60% de uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação

pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a

biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do raloxifeno

e de seus metabólitos glucuronizados.

Distribuição: O raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição

não é dose-dependente. O raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados

às proteínas plasmáticas (98-99%), incluindo tanto a albumina quanto a glicoproteína -1 ácida.

Metabolismo: EVISTA sofre amplo metabolismo na primeira passagem hepática com formação

de conjugados glucuronídeos: raloxifeno-4’-glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo e

raloxifeno-6-4’-diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus

conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo

entero-hepático, prolongando sua meia vida para 27,7 horas após administração oral. EVISTA

apresenta menos de 1% da soma das concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos

glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de EVISTA predizem a farmacocinética de

doses múltiplas. Os aumentos das doses de EVISTA resultam em aumento proporcional pouco

menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).

Excreção: A maior parte da dose de raloxifeno e seus metabólitos glucuronizados são

excretados principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é

excretada na urina como conjugados glucuronídeos.

Situações especiais:

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Insuficiência renal: Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo

farmacocinético foi observada uma redução de 47% no clearance de creatinina ajustado à massa

corporal sem gordura, resultando em uma redução de 17% no clearance do raloxifeno e de 15%

do clearance dos conjugados de raloxifeno.

Insuficiência hepática: EVISTA foi estudado como dose única em pacientes com cirrose e com

bilirrubina sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do raloxifeno foram

aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as

concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com

insuficiência hepática.

CONTRAINDICAÇÕES

EVISTA é contraindicado em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. A terapia com

EVISTA durante a gestação pode ser associada a um risco elevado de defeitos congênitos no

feto.

EVISTA é contraindicado em pacientes com história atual ou pregressa de episódios

tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose

de veia retineana.

EVISTA é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao raloxifeno ou aos excipientes

do comprimido.

Gravidez Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou

que possam ficar grávidas durante o tratamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Seu uso não é indicado para homens ou mulheres na pré-menopausa. Não há necessidade de

ajuste de dose para idosos.

Não é recomendado o uso de EVISTA em pacientes com insuficiência hepática ou com

insuficiência renal moderada ou grave.

Uso pediátrico: A eficácia e segurança não foram estabelecidas em pacientes menores de 18

anos.

Limitações na redução do risco de câncer de mama: Não há dados disponíveis sobre os

efeitos de EVISTA na incidência de câncer de mama invasivo em mulheres com mutações

hereditárias (BRCA1, BRCA2) que justifiquem a indicação e a eficácia nestes casos. EVISTA

também não é indicado para redução do câncer de mama não invasivo, tratamento do câncer de

mama invasivo ou redução do risco de recorrência.

Acidente vascular cerebral (AVC): O equilíbrio risco/benefício no uso de EVISTA em

mulheres na pós-menopausa com histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou outros

fatores de risco significantes de AVC, como acidente isquêmico transitório ou fibrilação atrial,

deve ser considerado quando EVISTA for prescrito.

Em um estudo com mulheres pós-menopausadas com histórico de doença cardíaca coronariana

ou com alto risco de eventos coronarianos fazendo uso de EVISTA, a incidência de AVC,

infarto do miocárdio, hospitalização por síndrome coronariana aguda (SCA), mortalidade por

causa cardiovascular ou todas as mortalidades foram comparáveis ao placebo. Entretanto, houve

um aumento na mortalidade devido ao AVC. A incidência de mortalidade por AVC foi de

1,5/1.000 mulheres por ano para o grupo recebendo placebo versus 2,2/1.000 mulheres por ano

para o grupo recebendo EVISTA.

Eventos tromboembólicos venosos: EVISTA está associado a um risco maior de desenvolver

episódio tromboembólico, que é semelhante ao risco relacionado com a terapia de reposição

hormonal. Deve-se levar em conta a relação risco/benefício em todas as pacientes com risco de

eventos tromboembólicos venosos de qualquer etiologia. O tratamento com EVISTA deve ser

interrompido no caso de doença ou condição que leve a um período prolongado de

imobilização. A interrupção do tratamento deve ser feita o mais rápido possível no caso de

doença ou 3 dias antes da imobilização ocorrer. A terapia não deve ser reiniciada até que a

condição inicial tenha sido resolvida e a paciente esteja plenamente móvel.

Insuficiência hepática: EVISTA é metabolizado primariamente no fígado. A eficácia de

EVISTA não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. EVISTA foi estudado em

dose única em pacientes com cirrose (Child Pugh Classe A), com bilirrubina sérica variando na

faixa de 0,6 a 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas de EVISTA foram aproximadamente

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2,5 vezes mais altas do que o grupo controle e relacionadas à concentração total de bilirrubina.

Até que a eficácia e segurança tenham sido avaliadas em pacientes com insuficiência hepática, o

uso de EVISTA não é recomendado nesta população de pacientes. Bilirrubina sérica total,

gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina, TGO e TGP devem ser monitoradas durante o

tratamento se forem observados valores elevados.

Uso na pré-menopausa: Não há indicação para o uso de EVISTA na pré-menopausa (ver

CONTRAINDICAÇÕES).

Uso concomitante com terapia hormonal sistêmica: Informação de segurança sobre o uso

concomitante de EVISTA e terapia hormonal sistêmica (estrógeno com ou sem progestina) é

limitada e, consequentemente, o uso concomitante de EVISTA com estrógeno sistêmico não é

recomendado.

Endométrio: EVISTA não está relacionado com proliferação endometrial. Qualquer

sangramento uterino/vaginal inesperado durante a terapia com EVISTA deve ser bem

investigado.

Hipertrigliceridemia induzida por estrógeno: Em pacientes com uma história de

hipertrigliceridemia induzida por estrógeno oral (> 5,6 mmol/L) EVISTA pode estar associado a

um aumento nos triglicérides séricos. Pacientes com esta história médica devem ser monitoradas

quanto aos triglicérides séricos quando estiverem usando EVISTA.

Vasodilatação: EVISTA não é eficaz na redução de manifestações vasomotoras (rubores,

calores ou ondas de calor) associada com deficiência de estrógeno.

O uso de EVISTA não está indicado em pacientes do sexo masculino.

Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade: Em um estudo de carcinogenicidade de 2

anos em ratas, foi observado um aumento na incidência de tumores ovarianos de origem nas

células teca-granulosas de fêmeas que receberam 279 mg/Kg/dia de EVISTA. A exposição

sistêmica (AUC) de EVISTA nesse grupo foi aproximadamente 400 vezes maior do que as

mulheres pós-menopausadas que receberam uma dose de 60 mg. Em um estudo de

carcinogenicidade de 21 meses em camundongos, houve um aumento na incidência de tumores

das células intersticiais testiculares, de adenomas e de adenocarcinomas prostáticos nos machos

que receberam 41 ou 210 mg/Kg, e leiomioblastoma prostático nos machos que receberam 210

mg/Kg. Em ratas que receberam de 9 a 242 mg/Kg (0,3 a 32 vezes a AUC em humanos), houve

um aumento na incidência de tumores ovarianos benignos e malignos derivados das células

teca-granulosas e tumores benignos de origem nas células epiteliais. Os roedores fêmeas nesses

estudos foram tratadas durante o seu ciclo reprodutivo quando os ovários estavam ativos e

altamente responsivos à estimulação hormonal. Ao contrário dos ovários altamente responsivos

neste modelo de roedores, o ovário humano após a menopausa é relativamente não responsivo à

estimulação de hormônios reprodutores.

EVISTA não foi genotóxico em nenhum dos testes convencionais de rotina in vivo ou in vitro.

Não ocorreram gestações quando EVISTA ( 5 mg/Kg) foi administrado a ratos machos e

fêmeas antes e durante o acasalamento. Nas ratas fêmeas, em doses administradas de 0,1 a 10

mg/Kg/dia, EVISTA interrompeu o cio (ciclo do estro) durante o tratamento, mas os

acasalamentos férteis não foram retardados após o término do tratamento, apesar de ter ocorrido

redução marginal no tamanho da ninhada, aumento na duração da gestação e alteração no tempo

de desenvolvimento neonatal. O tratamento durante o período de pré-implantação de ratas

fêmeas acasaladas retardou e/ou interrompeu a implantação embrionária, resultando em

gestação prolongada e redução no tamanho da ninhada, mas o desenvolvimento da ninhada até o

desmame não foi afetado. Estes efeitos reprodutivos são consistentes com o perfil

farmacológico de EVISTA (ver CONTRAINDICAÇÕES).

Foram realizados estudos de teratologia em coelhas e ratas. Em coelhas observaram-se abortos e

um baixo índice de defeitos do septo ventricular ( 0,1 mg/Kg) e hidrocefalia ( 10 mg/Kg). Em

ratas, ocorreu atraso no desenvolvimento fetal, alterações nas paredes e cavidades do rim ( 1

mg/Kg).

EVISTA é um potente anti-estrógeno no útero das ratas e previne o crescimento de tumores

mamários estrógeno-dependentes em camundongos fêmeas e ratas.

EVISTA só deve ser usado em mulheres pós-menopausadas.

Uso durante a gravidez e lactação: Não deve ser tomado por mulheres com potencial para

engravidar. EVISTA pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Se essa

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droga for usada durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver tomando esta

droga, a paciente deve ser informada do dano potencial para o feto.

EVISTA não deve ser usado por mulheres lactantes (ver CONTRAINDICAÇÕES). Não se

sabe se EVISTA é excretado no leite humano (EVISTA pode afetar o desenvolvimento fetal).

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes

que apresentem intolerância à lactose.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

EVISTA não interage in vitro com a varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. A coadministração de

EVISTA e varfarina não altera a farmacocinética de nenhuma das duas drogas. Contudo, foram

observadas pequenas diminuições no tempo de protrombina; portanto, se EVISTA for

administrado junto com varfarina ou outro derivado cumarínico, o tempo de protrombina deve

ser monitorizado. Os efeitos sobre o tempo de protrombina podem aparecer após várias semanas

do início do tratamento com EVISTA em pacientes que já estão em tratamento com

anticoagulantes cumarínicos.

EVISTA não deve ser administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica, que

reduz significativamente a absorção e o ciclo entero-hepático de EVISTA. Embora não tenha

sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra resina de troca aniônica terá um

efeito similar.

EVISTA não afeta a farmacocinética da digoxina. A distribuição sistêmica de EVISTA não é

afetada pela administração simultânea de carbonato de cálcio e de antiácidos que contenham

alumínio ou hidróxido de magnésio. A administração concomitante de ampicilina reduz as

concentrações máximas de EVISTA. Uma vez que a absorção total e a eliminação de EVISTA

não são afetadas, EVISTA pode ser administrado concomitantemente com a ampicilina.

A administração crônica de EVISTA não afeta a farmacocinética da metilprednisolona dada em

dose única.

A influência da administração concomitante de outros medicamentos na concentração

plasmática de EVISTA foi avaliada nos estudos de prevenção e tratamento. As drogas

frequentemente coadministradas incluíram: acetaminofeno, drogas anti-inflamatórias não

esteroidais (tais como Aspirina®

, ibuprofeno, naproxeno), antibióticos orais, antagonistas-H1 e

H2 e benzodiazepínicos. Não foram identificados efeitos clinicamente relevantes da

coadministração desses fármacos sobre as concentrações plasmáticas de raloxifeno.

O uso concomitante de preparações vaginais estrogênicas foi comum no programa de estudos

clínicos. Não foi notada interação e, comparado ao placebo, não houve aumento no uso nas

pacientes tratadas com EVISTA.

Durante o tratamento com EVISTA comumente são observadas as seguintes alterações séricas:

aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol

total, LDL colesterol, fibrinogênio, apolipoproteína B e lipoproteína (a). EVISTA aumenta

discretamente as concentrações de hormônios ligados à globulinas, incluindo globulinas ligadas

aos esteroides sexuais (SHBG), globulinas ligadas à tiroxina e globulinas ligadas aos

corticosteroides, com aumentos correspondentes na concentração hormonal total. Essas

alterações não afetam as concentrações dos hormônios livres correspondentes.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre

EVISTA e fitoterápicos, nicotina, álcool, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Não existe interação entre EVISTA e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente

das refeições.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O produto deve ser guardado em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e protegido da luz, calor e

umidade. Nestas condições, o prazo de validade do produto é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Aspecto físico

EVISTA é apresentado como comprimidos revestidos, de cor branca e forma elíptica.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A posologia recomendada é um comprimido de EVISTA (60 mg de cloridrato de raloxifeno)

uma vez ao dia, administrado por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia,

independente das refeições. Não é necessário o ajuste de dose para pacientes em idade

avançada.

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar

suplementos dessas substâncias.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Dados de Estudos Clínicos

Vasodilatação foi comumente observada em pacientes tratadas com placebo e foi

moderadamente aumentada em pacientes tratadas com EVISTA. A maioria das reações adversas

que ocorreram durante os estudos clínicos foram leves e não requereram a descontinuação da

terapia. Os principais eventos adversos do raloxifeno e suas frequências são mostrados nas duas

tabelas a seguir:

Tabela 1. Frequência de tromboembolismo venoso em pacientes tratadas com EVISTA (60

mg/dia), através de estudos placebo-controlados com no mínimo 6 meses de duração.

Estudo clínico Frequência: EVISTA Frequência: placebo

Mulheres na pós-menopausa:

estudos clínicos de tratamento e

prevenção da osteoporose

3,05/1.000 pacientes - ano

(0,9% incidência cumulativa)a

0,81/1.000 pacientes - ano

(0,2% incidência cumulativa)a

doença cardíaca coronariana

documentada ou risco elevado

de eventos coronarianos.

3,88/1.000 pacientes - ano

(2,0% incidência

cumulativa)b

2,70/1.000 pacientes - ano

(1,4% incidência cumulativa)b

a

Duração mediana de exposição foi de 42 meses.

b

Duração mediana de exposição foi de 61 meses.

Reação incomum (> 0,1% < 1%): Tromboembolismo venoso (TEV) inclui trombose venosa

profunda, embolia pulmonar e trombose da veia retineana. Podem ocorrer também outros

eventos de tromboembolismo venoso.

Tabela 2. Frequência de reações adversas em estudos clínicos placebo-controlados (EVISTA 60

mg/dia).

Evento

Tratamento da

osteoporose

Frequência (%)

Prevenção da

Doença cardíaca

coronariana ou risco

elevado de eventos

coronarianos

Vasodilatação

Reação muito comum (> 10%)

9,7 24,3 7,8

Tromboflebite superficial

Reação incomum (> 0,1% <

1%)

1,3 0,2 a

1,0

Cãibras/espasmos musculares

Reação comum (> 1% < 10%)

7,0 5,5 12,1

Edema periférico

5,2 3,1 14,1

Colelitíase

1,5b

1,0 b

3,3c

Relato de um paciente tratado com EVISTA.

Nos estudos clínicos de prevenção e de tratamento da osteoporose, EVISTA não diferenciou

estatisticamente do placebo.

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c

Taxas de colecistectomia de EVISTA (2,3%) não apresentaram diferenças estatisticamente

significantes, do placebo (2,0%).

Eventos Relatados Pós-lançamento

Distúrbio do Sistema Linfático e Sanguíneo:

Reação muito rara (< 0,01%): trombocitopenia.

Distúrbios Gastrointestinais:

Reação muito rara (< 0,01%): sintomas gastrointestinais tais como náusea, vômito, dor

abdominal e dispepsia.

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração:

Reação rara (> 0,01 e < 0,1%): edema periférico.

Investigação:

Reação muito rara (< 0,01%): aumento da pressão sanguínea.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Reação muito rara (< 0,01%): dor de cabeça, incluindo enxaqueca.

Distúrbios do Tecido Subcutâneo e da Pele:

Reação muito rara (< 0,01%): erupção da pele.

Distúrbios da Mama e do Sistema Reprodutor:

Reação muito rara (<0,01%): leves sintomas das mamas tais como dor, aumento e sensibilidade.

Distúrbios Vasculares:

Reação rara (> 0,01 e < 0,1%): reação tromboembólica venosa;

Reação muito rara (< 0,01%): reação tromboembólica arterial.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária

– NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Em estudos clínicos, não foi relatada superdose com EVISTA. Em estudos clínicos de 8

semanas, doses diárias de 600 mg por dois meses foram bem toleradas.

Em relatos espontâneos pós-lançamento, muito raramente foi relatada superdose (< 0,01% das

pacientes tratadas). A superdose mais alta foi de aproximadamente 1,5 g. Não foram relatadas

fatalidades associadas à superdose. Em adultos, sintomas relatados por pacientes que tomaram

mais que 120 mg como ingestão única incluíram cãibras nas pernas e tontura. Em alguns casos,

não foram relatados eventos adversos como resultado de superdose.

Em superdose acidental em crianças de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg.

Em crianças, os sintomas relatados incluem: ataxia, tontura, vômito, erupção cutânea, diarreia,

tremor e vermelhidão, assim como elevação da fosfatase alcalina.

Não há um antídoto específico para EVISTA.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

REGISTRO MS - 1.1260.0070

Farm. Resp.: Márcia A. Preda - CRF-SP nº 19189

ELI LILLY DO BRASIL LTDA.

Av. Morumbi, 8264 - São Paulo, SP

Indústria Brasileira

CNPJ 43.940.618/0001-44

Venda sob prescrição médica.

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HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DA BULA

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº do

Assunto Data do

Assunto Data de

aprovação

Itens de bula Versões

(VP/VPS)

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Inicial de

Texto de Bula

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