Bula do Evotecan para o Profissional

Evotecan®

Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.

Pó Liofilo Injetável

4 mg

BUPS48V01 2

EVOTECAN®

cloridrato de topotecana

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado injetável. Embalagem com 1 (um) frasco-ampola contendo 4 mg de princípio ativo.

USO INTRAVENOSO.

USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE.

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de EVOTECAN®

injetável contém:

topotecana (sob a forma de cloridrato) ............................................................... 4,0 mg

excipientes* ........................................................................................................ q.s.p. 1 frasco-ampola

* manitol, ácido tartárico e ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

EVOTECAN®

injetável é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário, após falha da quimioterapia inicial ou

subsequente, e de câncer de pulmão de pequenas células sensíveis, após falha da quimioterapia de primeira linha.

Em estudos clínicos submetidos à aprovação de suporte, doença sensível foi definida como doença que responde à quimioterapia, mas

progride subsequentemente por pelo menos 60 dias (no estudo de Fase III) ou por pelo menos 90 dias (nos estudos de Fase II) após a

quimioterapia (ver o item Resultados de Eficácia).

injetável, em combinação com cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de colo de útero

confirmado de estágio IV-B, recorrente ou persistente, não suscetível ao tratamento com cirurgia e/ou radioterapia.

 Estudos clínicos

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/090) sobre a topotecana IV e o esquema de tratamento CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina,

vincristina) em recidiva de carcinoma de pulmão de pequenas células que fora sensível ao tratamento de primeira linha, houve um índice

de resposta numericamente superior com topotecana (22%; IC de 95%: 15; 30) em comparação com CAV (15%; IC de 95%: 8 ; 22).

Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente. Definiu-se sensibilidade como intervalo de 3 meses sem

tratamento. Para facilitar o recrutamento, alterou-se essa definição para intervalo de 60 dias sem tratamento. A duração mediana da

resposta (14 semanas com topotecana e 15 com CAV), o tempo até a progressão (13 semanas com topotecana e 12 semanas com CAV) e

o tempo de sobrevida (25 semanas com topotecana e 22 semanas com CAV) foram similares nos dois tratamentos. Segundo a Escala de

Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão, os pacientes tratados com topotecana relataram maior alívio em relação ao

CAV dos seguintes sintomas: dispneia, tosse, dor no peito, perda de apetite, interferência no sono, rouquidão, fadiga e interferência nas

atividades diárias, com resultados significativos com relação a dispneia, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias.

A hemoptise foi aliviada em maior grau, embora sem significância estatística, nos pacientes tratados com CAV. O tempo até a piora dos

sintomas citados a seguir foi numericamente maior (ou seja, agravamento retardado) nos pacientes tratados com topotecana do que

naqueles que receberam CAV: dispneia, perda de apetite, interferência no sono, interferência nas atividades diárias, rouquidão e fadiga,

com resultados significativos em relação a dispneia e perda de apetite. O tempo até o agravamento da dor no peito foi similar para

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topotecana IV e tratamento CAV e, com relação à hemoptise, mostrou-se numericamente maior com CAV (data de interrupção clínica em

30 de maio de 1997).

Os dados de eficácia do estudo SK&F 104864/090 foram atualizados com base em uma segunda data de interrupção clínica, em 20 de

março de 1998. Qualitativamente, os dados de eficácia permaneceram inalterados, com apenas pequenas atualizações numéricas na taxa

de resposta (de 24,3% com topotecana contra 18,3% com CAV) e na sobrevida mediana (25 semanas com topotecana contra 24,77

semanas com CAV).

Carcinoma ovariano

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/039) sobre topotecana IV (n=112) e paclitaxel IV (n=114) em recidiva de carcinoma

ovariano, houve índice de resposta numericamente superior com topotecana (20,5%; IC de 95%: 13,1-28,0) em comparação a paclitaxel

(14%; IC de 95%: 7,7-20,4). A diferença entre os tratamentos foi de 6,5% (IC de 95%: -3,3-16,3). Todas as respostas radiológicas foram

verificadas de maneira independente. A duração média da resposta foi de 25,9 semanas com topotecana e 21,6 com paclitaxel; o tempo

mediano até a progressão, de 18,9 semanas com topotecana (IC de 95%: 12,1-23,6) e 14,7 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 11,9-

18,3); e o tempo mediano de sobrevida foi de 63,0 semanas com topotecana (IC de 95%: 46,6-71,9) e de 53 semanas com paclitaxel (IC

de 95%: 42,3-68,7).

Nota: Todos os dados indicam valores da análise da população com intenção de tratamento (ITT).

Carcinoma de colo do útero

Em um estudo de Fase III randomizado e comparativo, conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG 0179), a combinação de

topotecana com cisplatina (n=147) foi comparada à monoterapia com cisplatina (n=146) no tratamento de carcinoma de colo do útero de

estágio IV-B, recorrente ou persistente, no qual a terapia curativa com cirurgia e/ou radiação não fora considerada apropriada. Nenhuma

paciente havia recebido quimioterapia primária com cisplatina nem com outro agente citotóxico. O índice de resposta geral de 24% no

grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi significativamente mais alto (p=0,0073), do que o índice de 12% atingido

no grupo que recebeu monoterapia com cisplatina. Os índices de resposta completa nos grupos tratados com a combinação de topotecana

e cisplatina ou com cisplatina como monoterapia foram de 10% e 3% respectivamente. Essa observação foi associada com um período

mais longo de sobrevida sem progressão de 4,6 meses (variação: 3,5 a 5,7) contra 2,9 meses [(variação: 2,6 a 3,5); p=0,026] e de

sobrevida geral [de 9,4 meses (variação: 7,9 a 11,9) contra 6,5 [(variação de 5,8 a 8,8); p=0,033] no grupo tratado com a combinação de

topotecana e cisplatina em comparação com o que recebeu apenas cisplatina. O índice de sobrevida de 1 ano no grupo tratado com a

combinação de topotecana e cisplatina foi de 40,4% (IC de 95%: 32,2-48,5) em comparação com 28% (IC de 95%: 20,6-35,4) no que

recebeu apenas cisplatina. A sobrevida em 2 anos foi de 11,9% (IC de 95%: 5,5-18,3) e de 7,1% (IC de 95%: 2,0-12,2), para as duas

populações de pacientes, respectivamente. O parâmetro de avaliação secundário de qualidade de vida relacionada à saúde (HrQoL) foi

analisado segundo a Avaliação Funcional do Breve Inventário da Dor no Tratamento do Câncer – Câncer de Colo do Útero, bem como a

UNISCALE. As avaliações da HrQoL foram feitas antes da randomização, antes dos ciclos 2 e 5 do tratamento e 9 meses pós-

randomização. Em comparação à monoterapia com cisplatina, o aumento da toxicidade hematológica observado com a combinação de

topotecana e cisplatina não reduziu de maneira significativa os resultados da HrQoL dos pacientes.

Dados de segurança integrados

Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 631 pacientes com recidiva de câncer de pulmão e 523

pacientes com recidiva de câncer ovariano que receberam 5.583 ciclos de topotecana (ver o item Reações Adversas).

Dados hematológicos

Neutropenia: grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109

/litro) durante o ciclo 1 foi observada em 55% dos pacientes, com

duração maior ou igual a 7 dias em 21% deles, e de modo geral em 76% dos pacientes (39% dos ciclos). Em associação com neutropenia

grave, ocorreu febre ou infecção em 11% dos pacientes durante o ciclo 1 e de modo geral em 18% deles (5% dos ciclos). O tempo médio

até o aparecimento de neutropenia grave foi de 9 dias, e a mediana, de 7 dias. A neutropenia grave durou, no total, mais de 7 dias em 11%

dos ciclos. Entre todos os pacientes tratados em estudos clínicos (inclusive os que apresentaram neutropenia grave e os que não tiveram

neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos

os pacientes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sepse.

Trombocitopenia: grave (contagem de plaquetas inferior a 25x109

/litro conforme definição, no v1, dos critérios CTC) em 25% dos

pacientes (8% dos ciclos); moderada, definida como contagem de plaquetas entre 25,0 e 50,0x109

/litro em 25% dos pacientes (15% dos

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ciclos). O tempo médio até o aparecimento de trombocitopenia grave foi o dia 15, e a mediana, de 5 dias. Transfusões de plaquetas foram

feitas em 4% dos ciclos. Os relatos de sequelas significativas associadas com trombocitopenia, incluindo-se casos fatais devido a

sangramentos de tumor, foram pouco frequentes.

Anemia: moderada a grave (Hb menor do que 8,0 g/dL) em 37% dos pacientes (14% dos ciclos). Transfusões de glóbulos vermelhos

foram feitas em 52% dos pacientes (21% dos ciclos).

Dados não hematológicos

Os efeitos não hematológicos relatados com frequência relacionaram-se ao trato gastrintestinal, tais como náusea (52%), vômito (32%) e

diarreia (19%), constipação (9%) e estomatite (15%). As incidências de náusea, vômito, diarreia e estomatite graves (graus 3 ou 4) foram

de 4%, 3%, 2% e 1%, respectivamente.

Também se relatou dor abdominal leve em 4% dos pacientes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes durante o tratamento com topotecana. A incidência de

fadiga grave foi de 3%, assim como a de astenia grave (graus 3 ou 4).

Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% deles.

Outros eventos ocorridos com pacientes e registrados como relacionados ou possivelmente relacionados ao tratamento com topotecana

foram anorexia (13%), mal-estar (4%) e hiperbilirrubinemia (1%).

Foram raros os relatos de reações de hipersensibilidade, inclusive erupção cutânea, urticária, angioedema e reações anafiláticas. Em

estudos clínicos, houve relatos de erupção cutânea em 4% e de prurido em 1,5% dos pacientes.

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: a atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na

replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I,

estabilizando o complexo covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um intermediário do mecanismo catalítico. O

dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana é a indução da proteína associada a clivagem do filamento único

do DNA.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável para injetáveis.

Distribuição

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A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida pequena,

de 2 a 3 horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na farmacocinética após 5 dias.

A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se

homogênea. O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em

mulheres. Entretanto, as diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.

Metabolismo

A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato inativo.

O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou atividade similar

ou menor do que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e nas fezes. Após a

administração IV, a proporção média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para topotecana total e topotecana

lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram identificados na urina.

In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A

ou CYP4A nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.

Eliminação

Após a administração IV de topotecana, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A farmacocinética da topotecana

IV é proporcional a dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com doses diárias repetidas e não há

evidências de alterações na farmacocinética com múltiplas doses.

Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a topotecana

demonstrou alto clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.

A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose administrada.

Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina. A eliminação fecal da

topotecana contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil topotecana foi de aproximadamente

1,5%. De modo geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 7% (faixa: 4%-9%) do total de material

relacionado à droga recuperado na urina e nas fezes. A concentração de topotecana O-glicuronídeo e topotecana N-desmetil O-

glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose. Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina

(cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance da topotecana diminuiu no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m²

em comparação com 21,3 litros/h/m² (ver o item Interações Medicamentosas). Em estudos populacionais, a coadministração de

granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a farmacocinética da topotecana.

Populações especiais

Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o clearance da

topotecana.

Crianças

A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas de doses

entre 2 e 7,5 mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o clearance foi similar ao

observado em adultos que usaram os mesmos esquemas posológicos.

Insuficiência renal

O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min) diminuiu para

cerca de 67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, assim, a meia-vida

aumentou apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da topotecana diminuiu para 34% do

valor registrado em pacientes de controle. O volume de distribuição também diminuiu cerca de 25%, e isso resultou em aumento da meia-

vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.

Insuficiência hepática

O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica entre 1,5

e 10 mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida da topotecana aumentou

cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance plasmático da topotecana total em

pacientes com insuficiência hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de pacientes de controle.

EVOTECAN®

é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana ou a qualquer

de seus componentes. EVOTECAN®

não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que

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apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que 1.500

células/mm3

e/ou contagem de plaquetas menor que 100.000 células/mm3

.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em

caso de suspeita de gravidez.

A administração de EVOTECAN®

injetável deve ser realizada sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes

quimioterápicos contra câncer.

A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser monitorizada

regularmente (ver o item Posologia e Modo de Usar).

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana pode causar mielossupressão grave, levando à sepse e à morte por sepse,

que têm sido reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver o item Reações Adversas).

A neutropenia induzida pela topotecana pode provocar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica em

estudos clínicos com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor abdominal, a

possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada.

A topotecana foi associada com relatos de doença pulmonar intersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver o item Reações Adversas). Os

fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, exposição torácica à radiação e uso de drogas

pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. O médico ou outro profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção

de sintomas pulmonares indicadores de DPI (como tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja

confirmação de um novo diagnóstico de DPI.

Ajustes de dosagem podem ser necessários se a topotecana for administrada concomitantemente com outros agentes citotóxicos (ver o

item Interações Medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Se a fadiga e a fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.

Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, por isso é

contraindicada na gravidez. Deve-se advertir as mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e informem ao

médico imediatamente caso isso ocorra.

A topotecana é contraindicada durante a amamentação.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em

caso de suspeita de gravidez.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogenicidade, mutagenicidade

O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e resultante do seu

mecanismo de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e linfócitos humanos) in vitro e

células da medula óssea de ratos in vivo.

Toxicologia reprodutiva

Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando administrada a ratos

(0,59 mg/m2

/dia) e coelhos (1,25 mg/m2

/dia) em doses inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5 mg/m2

/dia). Uma dose de 0,59

mg/m2

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Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, a mielossupressão grave pode ser observada quando se usa

topotecana em associação com outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo), o que requer redução de dose. Contudo, na

associação com agentes que contêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há interação distinta relacionada à sequência caso o agente

composto de platina seja dado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana. Se o agente que contém platina for administrado no dia 1 da

dosagem de topotecana, deve-se reduzir as doses de cada agente em comparação com as doses admitidas quando o agente composto de

platina é dado no dia 5 da dosagem de topotecana. (ver Posologia e Modo de usar).

Quando a topotecana (0,75 mg/m2

/dia por 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60 mg/m2

/dia no dia 1) foram administradas por via

intravenosa em 13 pacientes com câncer ovariano, o clearance plasmático médio no dia 5 reduziu-se levemente em comparação com os

valores do dia 1. Como resultado, a exposição sistêmica à topotecana total, conforme medida através da AUC e da Cmáx, aumentou

respectivamente, no dia 5, 12% (IC de 95%: 2%-24%) e 23% (IC de 95%: 7%-63%). Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre

topotecana (0,75 mg/m2

/dia por 3 dias consecutivos) e cisplatina (50 mg/m2

/dia no dia 1) em pacientes com câncer cervical.

A topotecana não inibe enzimas do citocromo P450 (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). Na

população estudada, a coadministração (em linhas ou rotas separadas) de granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não

demonstrou ter efeito na farmacocinética da topotecana quando administrada por via intravenosa.

A topotecana é um substrato da ABCG2 (BCPR) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 (como o elacridar)

administrados com topotecana por via oral aumentam a exposição à topotecana. O efeito do elacridar sobre a farmacocinética da

topotecana intravenosa foi muito menor do que sobre a topotecana por via oral.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cuidados de armazenamento

Os frascos fechados de EVOTECAN®

são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas

entre 10°C e 25°C, protegidos da luz e na embalagem original.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Quando reconstituídass em água para injetáveis, as soluções de topotecana são físicoquimicamente estáveis por 24 horas em temperatura

ambiente (25°C) e protegidas da luz. Após diluição em soro fisiológico ou glicosado 5% como indicado, as soluções de topotecana são

físico-quimicamente estáveis por 24 horas em temperatura ambiente (25°C), sem proteção da luz. Do ponto de vista microbiológico, a

preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem

e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não seria maior que 24 horas a temperatura ambiente

a contar da reconstituição, ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas.

Após preparo, manter sob temperatura ambiente (25ºC) por um período de 24 horas.

Aspectos físicos / Características organolépticas

O frasco-ampola contém pó de coloração entre o amarelo claro a amarelo esverdeado. Após a reconstituição, a coloração da solução varia

entre incolor e ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Uso intravenoso.

EVOTECAN®

deve ser reconstituído e adicionalmente diluído antes do uso.

Antes da administração do primeiro ciclo de EVOTECAN®

(cloridrato de topotecana), os pacientes devem apresentar contagem inicial de

neutrófilos ≥1.500 células/mm3

, contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 e nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Preparação para administração:

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é uma droga citotóxica antitumoral. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, EVOTECAN®

deve

ser preparado sob uma cabine de fluxo laminar vertical, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de EVOTECAN®

entrar em

contato com a pele, lave-a bem, imediatamente, com água e sabão. Se EVOTECAN®

entrar em contato com membranas mucosas, lave-as

cuidadosamente em água corrente.

Preparação para administração intravenosa:

Cada frasco de 4 mg de EVOTECAN®

deve ser reconstituído em 4 mL de água estéril para injeção. O volume apropriado da solução

reconstituída deverá ser diluído em solução para infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou solução para infusão intravenosa de

glicose a 5% antes da administração.

Estabilidade:

Os frascos fechados de EVOTECAN®

(cloridrato de topotecana) são estáveis por 24 meses, a contar da data de fabricação, quando

armazenados em temperaturas entre 10ºC e 25ºC e protegidos da luz na embalagem original.

Depois de diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas ambiente (25ºC ) e

protegidos da luz por um período de 24 horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.

Posologia

Carcinoma ovariano e carcinoma de pulmão de pequenas células

Dose inicial: A dose diária recomendada de EVOTECAN®

é de 1,5 mg/m2

por infusão intravenosa durante 30 minutos, por 5 dias

consecutivos, a começar no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Recomenda-se, na ausência de progressão do tumor, um mínimo de quatro

ciclos, uma vez que a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos sobre câncer ovariano, foi de 7,6

a 11,7 semanas, enquanto o tempo médio de resposta, em quatro estudos sobre câncer pulmonar de pequenas células, foi de 6,1 semanas.

Doses subsequentes: A topotecana não deve ser novamente administrada, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1 x 109

/L, a

contagem de plaquetas seja ≥100 x 109

/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão, se necessário).

A prática padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF) ou reduzir a

dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que apresentarem neutropenia grave

(contagem de neutrófilos ≤ 0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com febre ou infecção ou cujo tratamento tenha

sido adiado devido à neutropenia, essa redução deve ser de 0,25 mg/m²/dia a 1,25 mg/m²/dia (ou posteriormente de 1,0 mg/m²/dia se

necessário). Do mesmo modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas cair para menos de 25 x 109

/L. Em estudos

clínicos, a topotecana em pó para infusão IV foi descontinuada quando houve redução da dose para menos de 1,0 mg/m².

Carcinoma de colo de útero

Dose inicial: A dose recomendada de EVOTECAN®

é de 0,75 mg/m², administrada como infusão intravenosa diária durante 30 minutos

nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada como infusão intravenosa no dia 1 em dose de 50 mg/m² e após a dose de topotecana. Esse

esquema de tratamento se repete a cada 21 dias, por 6 ciclos, ou até a progressão da doença.

Doses subsequentes: EVOTECAN®

não deve ser novamente administrado, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1,5 x 109/L, a

contagem de plaquetas seja ≥100 x 109/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão se necessário).

A prática clínica padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF) ou

reduzir a dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que apresentarem

neutropenia grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com febre ou infecção

ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à neutropenia, a dose de EVOTECAN®

deve ser reduzida em 20%, para 0,60 mg/m², nos

ciclos subsequentes (ou posteriormente para 0,45 mg/m²/dia. Do mesmo modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas

cair para menos de 25 x 109

/L.

Dosagem em associação

Ajustes de dose podem ser necessários se EVOTECAN®

for administrado em associação com outros agentes citotóxicos (ver o item

Interações Medicamentosas).

Populações :

BUPS48V01 9

Crianças: Devido à limitação de dados sobre eficácia e segurança na população pediátrica, nenhuma recomendação para o tratamento de

crianças com EVOTECAN®

pode ser dado.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função renal.

Pacientes com insuficiência renal:

Monoterapia: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para tratar pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de

40 a 60 mL/min). O ajuste da dose para 0,75 mg/m² é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min).

Não são suficientes os dados disponíveis sobre pacientes com insuficiência renal grave para que se faça uma recomendação de dose. As

recomendações de administração de topotecano em indivíduos com insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min) baseiam-se em

estudos feitos em pacientes com câncer ovariano e câncer de pulmão de pequenas células.

Tratamento combinado: recomenda-se que EVOTECAN®

em combinação com cisplatina, para o tratamento de câncer de colo de útero,

seja administrado somente em pacientes com níveis séricos de creatinina ≤1,5 mg/dL. Se durante o tratamento combinado com

topotecano e cisplatina os níveis séricos de creatinina excederem 1,5 mg/dL, recomenda-se consultar as informações completas sobre

prescrição para redução/continuação da dose de cisplatina. Caso seja necessário descontinuar a cisplatina, os dados disponíveis sobre a

continuação da monoterapia com topotecana em pacientes com câncer de colo de útero são insuficientes.

Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose parece ser necessário no tratamento de pacientes com função hepática

prejudicada (bilirrubina plasmática >1,5 a <10 mg/dL).

Os estudos sobre topotecana de uso prolongado (mais que 6 ciclos) administrada por via intravenosa no tratamento de câncer ovariano

não foram associados a aumento da taxa de toxicidade hematológica.

Não se observou nenhuma evidência cardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica importante) com o

uso de topotecana.

As reações adversas estão listadas abaixo por frequência.

As frequências muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinadas a partir dos dados de estudos clínicos.

Os estudos clínicos sobre topotecana, de modo geral, não incluíram um braço placebo, e dessa forma respostas prévias não foram levadas

em consideração quando as categorias de frequência foram determinadas e todos os relatos de eventos adversos foram usados.

As frequências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão recomendadas de acordo com a indicação e a formulação. Mais

informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos, no item Resultados de Eficácia.

Reações muito comuns (>1/10): infecção; anemia; neutropenia febril; leucopenia; neutropenia; trombocitopenia; anorexia (que pode ser

grave); diarreia* (ver o item Advertências e Precauções); náusea e vômito (podem ser graves); dor abdominal**; constipação; estomatite;

alopecia; astenia; fadiga e pirexia.

* Com topotecana via oral, a incidência geral de diarreia relacionada à droga foi de 22%, incluindo-se 4% de grau 3 e 0,4% de grau 4. A

diarreia relacionada à droga foi mais frequente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação aos pacientes menores

de 65 anos (19%). Após o uso de topotecana intravenosa, a ocorrência de diarreia em pacientes maiores de 65 anos foi de 10%.

** Casos de colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foram reportados como complicação da neutropenia induzida pelo

uso de topotecana (ver o item Advertências e Precauções).

Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse; pancitopenia; hipersensibilidade (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar e indisposição.

Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença pulmonar intersticial.

Reação muito rara (<1/10.000): extravasamento*** (apenas com uso intravenoso).

*** Reações associadas com extravasamento foram moderadas e geralmente não precisaram de tratamento específico. Reação

desconhecida: sangramento grave (associado a trombocitopenia).

BUPS48V01 10

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.