Bula do Eylia para o Profissional

Eylia®

(aflibercepte)

Bayer S.A.

Solução injetável

40 mg/mL

EYLIA®

aflibercepte

APRESENTAÇÕES:

Eylia® (aflibercepte) apresenta-se em forma de solução injetável, em frascos-ampola.

Cada frasco-ampola contém um volume de enchimento de 0,278 mL de solução para

injeção intravítrea, que fornece aproximadamente 0,100 mL de volume extraível,

acompanhado de uma agulha com filtro 18G.

Cada mL de solução para injeção intravítrea contém 40 mg de aflibercepte.

VIA INTRAVÍTREA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose única de 0,050 mL

contendo 2 mg de aflibercepte.

Excipientes: polissorbato 20, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio

dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, sacarose e água para injetáveis.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja,

basicamente “livre de sódio”.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Eylia® (aflibercepte) é indicado para o tratamento de:

- Degeneração macular relacionada à idade, neovascular (DMRI) (úmida);

- Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR).

Eficácia clínica

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A segurança e eficácia de Eylia® (aflibercepte) foram analisadas em dois estudos

randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados com pacientes com DMRI úmida.

Um total de 2412 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Eylia®

(aflibercepte)) nos dois estudos (VIEW1 e VIEW2). Em cada estudo, os pacientes foram

randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a

seguir:

1) 2 mg de Eylia® (aflibercepte) administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais

iniciais (2Q8 de Eylia® (aflibercepte));

2) 2 mg de Eylia® (aflibercepte) administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Eylia®

(aflibercepte));

3) 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Eylia®

4) 0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).

As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos.

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dosagem para a qual

foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada

através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com um intervalo máximo de

dose de 12 semanas, definida no protocolo.

Durante o segundo ano dos estudos, 90% dos pacientes originalmente tratados com 2Q8 de

Eylia® (aflibercepte), receberam 6 doses ou menos; e 72% receberam 4 doses ou menos,

dentre os pacientes que completaram o segundo ano de estudos.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes

estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15

letras de acuidade visual na semana 52, comparado ao período basal.

No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de

Eylia® (aflibercepte), 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q4 de Eylia®

(aflibercepte), e 95,9% dos pacientes do grupo de tratamento de 0,5Q4 de Eylia®

(aflibercepte) mantiveram a visão, comparados aos 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4

de ranibizumabe. Todos os grupos de tratamento com Eylia® (aflibercepte) demonstraram

ser não-inferiores e clinicamente equivalentes ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe .

No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de

Eylia® (aflibercepte), 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q4 de Eylia®

(aflibercepte), e 96,3% dos pacientes do grupo de tratamento de 0,5Q4 de Eylia®

Tabela 1: Resultados de Eficácia na Semana 52 e Semana 96 (Conjunto completo

de análise com LOCF) dos Estudos VIEW1 e VIEW2

VIEW1 VIEW2

Eylia®

(aflibercepte)

2 mg Q8A)

2 mg Q4

ranibizumabe

0,5 mg Q4

(afliberc

epte)

2 mg

Q8A)

Conjunto completo de

análise

N= 301 N= 304 N= 304 N= 306 N= 309 N= 291

Número médio

de injeçõesD)

Semana

52

7,6 12,5 12,1 7,5 12,2 12,4

96

11,3 16,3 16,1 11,1 15,7 16,8

Resultados de eficácia

Proporção de

pacientes que

mantiveram

acuidade visual

(%)

(<15 letras de

perda da

BCVA)

94,4% 95,1% 93,8% 95,4% 94,5% 94,9%

91,4% 93,1% 89,8% 93,1% 91,3% 93,5%

DiferençaB)

(IC de

95,1%)C)

0,6

(-3,2; 4,4)

1,3

(-2,4; 5,0)

(-2,9;

4,0)

-0,4

(-3,9; 3,3)

1,6

(-3,1; 6,2)

3,3

(-1,2; 7,7)

-0,3

(-4,3;

3,7)

-2,2

(-6,5; 2,0)

Alteração média

da BCVA em

relação ao basal

medida pelo

nível de letras

da tabela de

ETDRS

7,9 10,9 8,1 8,9 7,6 9,4

7,1 9,3 7,3 8,1 6,0 8,5

na

média LS

0,3

(-2,0; 2,5)

3,2

(0,9; 5,4)

-0,9

(-3,1;

1,3)

-2,0

(-4,1; 0,2)

0,4

(-2,1; 2,9)

2,4

(-0,1; 4,9)

(-3,3;

1,5)

-2,8

(-5,2; -0,4)

Número de

ganharam pelo

menos 15 letras

de visão a partir

dos valores

basais (%)

92

(30,6%)

114

(37,5%)

94

(30,9%)

(31,4%)

91

(29,4%)

99

(34,0%)

(32,9%)

108

(35,5%)

93

101

(33,0%)

83

(26,9%)

(32,0%)

(-7,7; 7,0)

6,6

(-1,0; 14,1)

-2,7

(-10,2;

4,9)

-4,6

(-12,0; 2,9)

2,3

(-5,2; 9,7)

4,9

(-2,6; 12,4)

1,1

(-6,5;

8,6)

-5,1

(-12,4; 2,2)

BCVA = Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida); IC= Intervalo de Confiança; ETDRS= Early Treatment

Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética); LOCF= Last Observation Carried

Forward – (Observação mais recente (valores basais não são continuados)); intervalos de confiança de 95,1% foram

apresentados para ajustar a avaliação de segurança conduzida durante o estudo

A) Após início de tratamento com 3 doses mensais

B) Grupo Eylia®

(aflibercepte) menos o grupo ranibizumabe

C) IC de 95% para os dados do estudo VIEW2

D) Conjunto completo de análise para a semana 52; Conjunto de análise de segurança para a semana 96

Gráfico 1: Alteração Média na Acuidade Visual a partir dos valores basais

até a Semana 96, nos estudos VIEW1 e VIEW2

Os resultados detalhados da análise combinada de ambos os estudos estão listados na

tabela e gráfico a seguir:

Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 52 (análise primária) e na semana 96,

dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2B)

Resultado de eficácia

2 mg Q8E)

(N = 607)

(N = 613)

(N = 597)

(N = 595)

semanas

Número médio de

injeções

7,6 11,2 12,3 16,0 12,2 16,2 12,3 16,5

Proporção de pacientes

que mantiveram acuidade

visual

(< 15 letras de perda

BCVAA)

) (conjunto por

protocolo)

95,33%B)

92,42% 95,35%B)

92,17% 96,10%B)

91,46% 94,42%B)

91,60%

DiferençaC)

(95% IC)D)

0,9%

(-1,7;

3,5)F)

0,8%

(-2,3;

3,8)F)

0,6%

(-2,5;

3,6)F)

1,7%

(-0,9;

4,2)F)

-0,2%

3,0)F)

Alteração média da

BCVA em relação ao

basal medida pelo nível

de letras da tabela de

ETDRSA)

8,40 7,62 9,26 7,60 8,29 6,59 8,74 7,89

Diferença na média LSA)

(letras ETDRS)C)

(IC de 95%)D)

-0,32

(-1,87;

1,23)

-0,25

(-1,98;

1,49)

0,60

(-0,94;

2,14)

-0,20

(-1,93;

1,53)

-0,43

(-1,99;

1,12)

-1,28

(-3,02;

0,46)

que ganharam pelo

menos 15 letras de visão

a partir do período basal

30,97% 33,44% 33,44% 31,16% 29,82% 28,14% 32,44% 31,60%

-1,5%

(-6,8;

3,8)

1,8%

(-3,5;

7,1)

1,0%

6,3)

-0,4%

(-5,6;

4,8)

-2,7%

(-7,9;

2,6)

-3,5

(-8,7;

1,7)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética)

LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA

B) Conjunto completo para análise (FAS – Full Analysis Set), Observação mais recente (LOCF – Last Observation Carried

Forward) para todas as análises exceto a proporção de pacientes que mantiveram acuidade visual na semana 52, que é

conjunto por protocolo (PPS – Per Protocol Set)

C) A diferença é o valor do grupo de Eylia®

(aflibercepte) menos o valor do grupo de ranibizumabe. Um valor positivo

favorece Eylia®

D) Intervalo de confiança (IC) calculado por aproximação normal

E) Após o início do tratamento com três doses mensais

F) Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica não-inferioridade de Eylia®

(aflibercepte) sobre

Gráfico 2: Alteração média na acuidade visual, dos valores basais até a semana 96;

dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2

Diminuições na área média de neovascularização coroideana (NVC) foram evidentes em

todos os grupos de dosagem em ambos os estudos.

Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2 com Eylia®

(aflibercepte) em todas as doses (2Q8, 2Q4 e 0,5Q4) foi demonstrado que há alterações

clinicamente significantes a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-

especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A

magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que

corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best

Corrected Visual Acuity).

Nenhuma diferença clinicamente significante foi encontrada entre Eylia® (aflibercepte) e o

produto de referência ranibizumabe nas alterações da pontuação total do NEI VFQ-25 e de

suas subescalas (atividades próximas, atividades distantes e visão-específica dependente)

na semana 52 a partir do período basal.

No segundo ano dos estudos, a eficácia foi mantida até a última avaliação na semana 96, de

uma forma geral. Pelo período de 2 anos, pacientes no grupo de 2Q8 de Eylia®

(aflibercepte) receberam uma média de 11,2 doses; e pacientes no grupo de ranibizumabe

receberam uma média de 16,5 doses.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo,

raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão) em cada estudo e na análise

combinada foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

- Pacientes geriátricos

Em estudos clínicos de DMRI úmida, aproximadamente 89% (1616/1817) dos pacientes

randomizados para o tratamento com Eylia® (aflibercepte) tinham 65 anos de idade ou

mais; e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos de idade ou mais.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

A segurança e a eficácia de Eylia® (aflibercepte) foram analisadas em dois estudos

randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por injeções simuladas em

pacientes com edema macular secundário à OVCR. Um total de 358 pacientes foram

tratados e avaliados quanto à eficácia (217 com Eylia® (aflibercepte)) em dois estudos,

COPERNICUS e GALILEO. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribuídos

randomicamente em uma razão de 3:2 nos grupos de 2 mg de Eylia® (aflibercepte)

administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo injeções simuladas

a cada 4 semanas num total de 6 injeções.

Após 6 meses de injeções mensais, os pacientes receberam tratamento somente se fossem

preenchidos os critérios pré-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do

grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber injeções simuladas

(controle para controle).

As idades dos pacientes variaram de 22 a 89 anos, com média de 64 anos.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que

ganharam pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24 comparando com os valores

basais.

A alteração na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais foi uma

variável de eficácia secundária em ambos os estudos, COPERNICUS e GALILEO.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significante a favor de

Eylia® (aflibercepte), em ambos os estudos. Em ambos estudos pivotais a máxima melhora

na acuidade visual foi alcançada no mês 3 com estabilização subsequente do efeito sobre a

acuidade visual e a espessura central da retina até o mês 6. A diferença estatisticamente

significante foi mantida até a semana 52. Foi mantida uma diferença até a semana 76/100.

Resultados detalhados das análises de ambos os estudos são apresentadas na Tabela e no

Gráfico a seguir.

Tabela 3: Resultados de eficácia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100

(conjunto completo de análises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e

GALILEO

Resultados de eficácia COPERNICUS

24 Semanas 52 Semanas 100 Semanas

Controle

(N = 73)

2mg Q4

(N = 114)

ControleE)

(

N = 73)

2mg

E,F)

Eylia®F)

Proporção de pacientes que

ganharam pelo menos 15

letras no BCVAC)

a partir de

valores basais

12% 56% 30% 55% 23,3% 49,1%

Diferença ponderadaA,B,E, F)

(IC de 95%)

44,8%

(33,0; 56,6)

25,9%

(11,8; 40,1)

26,7%

(13,1; 40,3)

Valor-p p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003

Alteração média da BCVA

em relação ao basal medida

pelo nível de letras da tabela

de ETDRSC) (SD)

-4,0

(18,0)

17,3

(12,8)

3,8

(17,1)

16,2

(17,4)

1,5

(17,7)

13,0

Diferença na média

LSA,C,D,E, F)

21,7

(17,4; 26,0)

12,7

(7,7; 17,7)

11,8

(6,7; 17,0)

Valor-p p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Resultados de eficácia GALILEO

24 Semanas 52 Semanas 76 Semanas

(N = 68)

Q4

(N = 103)

Controle G)

Eylia® G)

letras no BCVAC) a partir de

22% 60% 32% 60% 29,4% 57,3%

Diferença ponderadaA,B,G)

38,3%

(24,4; 52,1)

27,9%

(13,0; 42,7)

28,0%

(13,3 , 42,6)

Valor-p p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004

(14,1)

18,0

(12,2)

(18,1)

16,9

(14,8)

6,2

13,7

(17,8)

LSA,C,D,G)

14,7

(10,8; 18,7)

13,2

(8,2; 18,2)

7,6

(2,1; 13,1)

Valor-p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070

A) A diferença é o valor do grupo Eylia®

(aflibercepte) 2 mg Q4 menos o valor do grupo controle

B) A diferença e o intervalo de confiança (IC) são calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por

região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria

de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200)

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida)

LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente)

SD: Standard Deviation (Desvio Padrão)

D) A diferença média LS e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento,

E) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Eylia®

(aflibercepte), conforme necessário, a cada 4

semanas durante a semana 24 até a semana 52

F) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Eylia®

(aflibercepte) 2 mg receberam Eylia®

conforme necessário a cada 4 semanas iniciando na semana 52 até a semana 96

G) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Eylia®

(aflibercepte) 2mg receberam Eylia®

conforme necessário a cada 8 semanas iniciando na semana 52 até a semana 68

Gráfico 3: Alteração média dos valores basais até a semana 76/100 na acuidade visual

por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto

Completo de Análises, LOCF)

A proporção dos pacientes perfundidos no grupo de Eylia® (aflibercepte) no período basal

foi 67,5% (n = 77) no estudo COPERNICUS e 86,4% (n = 89) no estudo GALILEO. Nos

dois estudos, o percentual de pacientes perfundidos foi mantido ou aumentado até a

semana 76/100.

O efeito benéfico do tratamento com Eylia® (aflibercepte) sobre a função visual foi similar

no período basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e não-perfundidos.

Na análise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Eylia®

(aflibercepte) demonstrou alterações clinicamente significativas desde o período basal nos

desfechos secundários de eficácia pré-especificados no National Eye Institute Visual

Function Questionnaire (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi semelhante

àquela observada nos estudos publicados, as quais correspondiam a um ganho de 15 letras

na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).

Os efeitos do tratamento em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça,

acuidade visual basal, grau de perfusão da retina, duração de OVCR) em cada estudo

foram, em geral, consistentes com os resultados nas populações gerais.

Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados para

o tratamento com Eylia® (aflibercepte) tinham 65 anos de idade ou mais, e

aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos de idade ou mais.

Propriedades farmacodinâmicas

O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios

extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de

crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina IgG1

humana. O aflibercepte é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células K1

de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).

- Mecanismo de ação

O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento

placentário (PIGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir

como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para

células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e

VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PIGF se liga apenas ao

VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de

tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e

permeabilidade vascular excessiva. O PIGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes

processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação

vascular. Uma variedade de doenças oftalmológicas está associada com a

neovascularização patológica, o extravasamento vascular, e/ou pode resultar no

espessamento e edema da retina, que se suspeita contribuir para a perda de visão.

O aflibercepte age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao PIGF com

uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a

ativação desses receptores cognatos de VEGF. A constante de dissociação no equilíbrio

(KD) para a ligação de aflibercepte ao VEGF-A165 humano é 0,5 pM e ao VEGF-A121

humano é 0,36 pM. O KD para ligação ao PIGF-2 humano é 39 pM.

Em estudos com animais, o aflibercepte pode prevenir a neovascularização patológica e o

extravasamento vascular associado em inúmeros modelos diferentes de doenças

oftalmológicas. Por exemplo, a administração intravítrea de aflibercepte em macacos

preveniu o desenvolvimento significativo da neovascularização coroidiana patológica

(CNV) após lesão por laser e reverteu o extravasamento vascular de lesões de CNV

estabelecidas.

- Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana patológica (CNV). O

extravasamento de fluido e sangue da CNV pode causar edema na retina e/ou hemorragia

sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte) (uma injeção por mês por três meses

consecutivos, seguidas por 1 injeção todo mês ou a cada dois meses), a espessura da retina

diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de CNV foi

reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês.

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dosagem para a qual

foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada

através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com um intervalo máximo de

dose de 12 semanas, definida no protocolo.

No estudo VIEW1, houve diminuições médias na espessura da retina medida pela

tomografia de coerência óptica (OCT) (-123, -121, -130 e -129 microns na semana 52 dos

grupos de estudo que utilizaram 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) mensalmente, 2 mg

mensalmente, 2 mg a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses,

respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias

na espessura da retina pelo OCT (-130, -157, -149 e -139 microns nos grupos de estudo

que utilizaram 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) mensalmente, 2 mg mensalmente, 2 mg a

cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente).

A redução do tamanho da CNV e redução da espessura da retina foram mantidas no

segundo ano de estudo, de maneira geral.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

Na OVCR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a liberação de VEGF, desestabilizando

as junções oclusivas e promovendo a proliferação das células endoteliais. O aumento da

regulação de VEGF está associado com a ruptura da barreira hematorretiniana, o que

aumenta a permeabilidade vascular, resultando em edema retiniano, estimulando o

crescimento das células endoteliais e a neovascularização.

Em pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte) (uma injeção mensal por 6 meses) houve

resposta consistente, rápida e robusta na morfologia (espessura central da retina [ECR]

como avaliado pelo OCT). Melhoras na ECR média se mantiveram até a semana 24.

A espessura da retina no OCT na semana 24 comparada com valores basais foi uma

variável de eficácia secundária nos estudos COPERNICUS e GALILEO. Em ambos os

estudos, as alterações médias na ECR comparando com valores basais até a semana 24

foram estatisticamente significantes favorecendo Eylia® (aflibercepte).

Tabela 4: Parâmetro farmacodinâmico nas semanas 24, 52 e 76/100 (conjunto

completo de análises com LOCF) dos estudos COPERNICUS e GALILEO

Resultados de

Eficácia

COPERNICUS

24 Semanas 52 Semanas 100 Semanas

Controle

(N = 73)

Eylia®

2

mg Q4

(N = 114)

ControleC)

mg

ControleC, D)

Eylia® D)

2 mg

Alteração média na

espessura da retina

comparado com valores

basais

-145 -457 -382 -413 -343 -390

Diferença na média de

LSA,B,C,D)

(IC de 95%)

-312

(-389; -234)

-28

(-121; 64)

-45

(-142; 53)

Valor-p p < 0,0001 p = 0,5460 p = 0,3661

GALILEO

24 Semanas 52 Semanas 76 Semanas

(N = 68)

(N = 103)

ControleE)

Eylia® E)

-169 -449 -219 -424 -306 -389

LSA,B,E)

-239

(-286; -193)

-167

(-217; -118)

-44

(-99; 10)

Valor-p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,1122

A) A diferença é o valor do grupo Eylia® (aflibercepte) 2 mg Q4 menos o valor do grupo controle

B) A diferença média LS (Least Square) e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com valores

basais como covariáveis e fatores do grupo de tratamento, região (América versus demais países do mundo para

COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200)

C) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo poderiam receber Eylia® (aflibercepte), conforme necessário, a cada 4

semanas durante a semana 24 até a semana 52

D) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Eylia® (aflibercepte) 2 mg receberam Eylia®

(aflibercepte) 2 mg conforme necessário, a cada 4 semanas da Semana 52 até a Semana 96

E) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto Eylia® (aflibercepte) 2 mg receberam Eylia® (aflibercepte) 2 mg

conforme necessário, a cada 8 semanas da Semana 52 até a Semana 68

Propriedades farmacocinéticas

Eylia® (aflibercepte) é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no

olho.

- Absorção / Distribuição

O aflibercepte é vagarosamente absorvido do olho à circulação sistêmica após

administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistêmica como

um complexo com VEGF estável, inativo; contudo, somente o aflibercepte “livre” pode se

ligar ao VEGF endógeno.

Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em pacientes de DMRI, as

concentrações máximas no plasma de aflibercepte livre (Cmax sistêmico) foram baixas, com

uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054

micrograma/mL) dentro de 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram

indetectáveis após 2 semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte não se

acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.

A média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é de aproximadamente

50 a 500 vezes abaixo da concentração de aflibercepte necessária para inibir a atividade

biológica de VEGF sistêmico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas

alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de aflibercepte livre atingirem

aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem à linha basal quando os níveis

diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que após uma

administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática

máxima de aflibercepte livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de

aflibercepte necessária para ligar a 50% do VEGF sistêmico (2,91 microgramas/mL) em

um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, tal

como alterações na pressão sanguínea, são improváveis.

Estes resultados farmacocinéticos foram consistentes em subestudos farmacocinéticos em

pacientes com OVCR com Cmax média de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03

a 0,05 microgramas/mL e valores individuais não excedendo 0,14 microgramas/mL.

Portanto, as concentrações plasmáticas de aflibercepte livre decaíram a valores abaixo ou

próximos do limite inferior de quantificação geralmente dentro de uma semana; após 4

semanas concentrações não detectáveis foram alcançadas antes da próxima administração

em todos os pacientes.

- Eliminação

Como Eylia® (aflibercepte) é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo

metabólico foi conduzido.

O aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com

outras grandes proteínas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam

eliminados por catabolismo proteolítico.

Informações adicionais para populações especiais

- Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo especial em pacientes com disfunção renal tem sido conduzido com Eylia®

(aflibercepte). A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos

quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que

não há diferenças com respeito às concentrações plasmáticas do princípio ativo após

administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.

Resultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO.

- Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo especial ou formal tem sido conduzido com Eylia® (aflibercepte) em

pacientes com disfunção hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

Efeitos em estudos não-clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados apenas

com exposições sistêmicas consideradas substancialmente excessivas em relação à máxima

exposição humana após administração intravítrea na dose clínica pretendida, indicando

pouca relevância para o uso clínico.

Foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal de macacos

tratados com aflibercepte intravítreo com exposições sistêmicas excessivas em relação à

máxima exposição humana. A exposição sistêmica baseada na Cmax e na AUC de

aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando

comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea

de 2 mg. Com relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL - No Observed

Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistêmica foi 42 e 56 vezes

maior baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.

Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de

aflibercepte.

Um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino foi demonstrado em estudos de

desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes, com administração intravenosa (de 3 a

60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3

mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento

embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistêmicas baseadas na Cmax e na AUC

cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores,

respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos

após uma dose intravítrea de 2 mg.

Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6

meses em macacos com administração intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3

a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou

ausentes associadas com alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e

alterações na morfologia e mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC

para o aflibercepte livre observados na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições

sistêmicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, que a

exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações

foram reversíveis.

- Infecção ocular ou periocular.

- Inflamação intraocular ativa.

- Hipersensibilidade conhecida ao aflibercepte ou a qualquer um dos excipientes.

Endoftalmite

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Eylia® (aflibercepte), foram associadas

com endoftalmite (ver “Reações adversas”). Injeção com técnica asséptica apropriada

deve ser sempre utilizada quando da administração de Eylia® (aflibercepte). Os

pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer sintoma sugestivo

de endoftalmite e devem ser tratados de maneira apropriada.

Aumento na pressão intraocular

Aumentos na pressão intraocular foram observados dentro de 60 minutos após uma

injeção intravítrea, incluindo aquelas com Eylia® (aflibercepte) (ver “Reações

adversas”). Precaução especial é necessária em pacientes com glaucoma mal

controlado. Em todos os casos, tanto a pressão intraocular quanto a perfusão na

cabeça do nervo óptico devem, portanto, ser monitoradas e tratadas de maneira

apropriada.

Eventos tromboembólicos arteriais

Há um risco teórico de eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) devido ao uso

intravítreo de qualquer inibidor de VEGF (ver “Reações adversas”).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

- Pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais

Nenhum estudo específico em pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais foi

conduzido com Eylia® (aflibercepte).

Dados disponíveis não sugerem uma necessidade de um ajuste na dose de Eylia®

(aflibercepte) para estes pacientes (ver “Propriedades farmacocinéticas”).

- Idosos

Não são necessárias considerações especiais.

- Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia de Eylia® (aflibercepte) não foram estudadas nesta população.

Gravidez e lactação

- Gravidez

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva após administração sistêmica

(ver “Dados de segurança pré-clínicos”).

Eylia® (aflibercepte) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os

benefícios potenciais superem o risco potencial ao feto.

- Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o

tratamento e por, pelo menos, 3 meses após a última injeção intravítrea de Eylia®

(aflibercepte).

- Lactação

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite materno. Um risco à criança que está

sendo amamentada não deve ser excluído.

Eylia® (aflibercepte) não é recomendado durante a amamentação. Deve ser realizada

uma decisão quanto à descontinuidade da amamentação ou à suspensão da terapia

com Eylia® (aflibercepte).

“Categoria C (Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres

grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos

disponíveis realizados em mulheres grávidas) – Este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Os pacientes podem ter distúrbios visuais temporários após uma injeção intravítrea

de Eylia® (aflibercepte) e após execução dos exames oftalmológicos associados. O

paciente não deve dirigir ou operar máquinas até que a função visual tenha sido

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado com Eylia®

(aflibercepte).

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC). Não congelar.

Manter o frasco-ampola em sua embalagem original até o momento do uso. Proteger da

luz.

Este medicamento tem o prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

Aspecto físico

Solução aquosa estéril, límpida, de incolor a amarelo-claro, isosmótica, com pH 6,2.

- Frasco-ampola: Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um

volume de enchimento de 0,278 mL de solução para injeção intravítrea com uma tampa de

borracha elastomérica, e uma agulha com filtro de 18 G.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Eylia® (aflibercepte) é destinado para injeção intravítrea.

Deve ser administrado somente por um médico qualificado com experiência em

administrar injeções intravítreas.

Dosagem

- Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida:

O volume de injeção de Eylia® (aflibercepte) é de 0,050 mL (equivalentes a 2 mg de

aflibercepte).

O tratamento com Eylia® (aflibercepte) é iniciado com 1 injeção mensal por 3 meses

consecutivos e seguido por 1 injeção a cada 2 meses (8 semanas).

Em tratamentos prolongados (após os primeiros 12 meses de tratamento), é recomendado

que os pacientes continuem a ser tratados com Eylia® (aflibercepte) a cada 2 meses (8

semanas), ou a critério médico, baseado em resultados visuais e anatômicos.

- Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR):

A dose recomendada de Eylia® (aflibercepte) é de 2 mg (equivalentes a 0,050 mL de

solução para injeção).

Após a injeção inicial, o tratamento é realizado mensalmente. O intervalo entre duas doses

não deve ser menor que um mês.

Se não for verificada melhoria nos resultados visuais e anatômicos ao longo das três

primeiras injeções, a continuação do tratamento não é recomendada.

O tratamento mensal continua até que os resultados visuais e anatômicos sejam estáveis

durante três avaliações mensais. Posteriormente, a necessidade de continuar o tratamento

deve ser reconsiderada. Se necessário, o tratamento pode ser continuado, aumentando-se

gradualmente os intervalos de tratamento a fim de manter os resultados visuais e

anatômicos estáveis. Se o tratamento for interrompido, os resultados visuais e anatômicos

devem ser monitorados e o tratamento deve ser retomado caso estes se deteriorem.

Normalmente, o monitoramento deve ser feito nas consultas de administração de injeção.

Durante o prolongamento do intervalo de tratamento até a finalização da terapia, o

esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico com base na resposta

individual do paciente e pode ser mais frequente do que o esquema de injeções.

Método de administração

Injeções intravítreas devem ser aplicadas de acordo com os padrões médicos e diretrizes

aplicáveis, por um médico qualificado com experiência em administrar injeções

intravítreas. Em geral, devem ser asseguradas assepsia e anestesia adequadas, incluindo um

microbicida tópico de amplo espectro (por exemplo: iodopovidona aplicada à região

periocular, pálpebras e superfície ocular). Desinfecção cirúrgica das mãos, luvas estéreis,

um campo cirúrgico estéril e um espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) são

recomendados.

Imediatamente após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser monitorados quanto à

elevação da pressão intraocular. Monitoramento apropriado pode consistir em uma

checagem da perfusão da cabeça do nervo óptico ou tonometria. Equipamento para

paracentese estéril deve estar disponível, caso seja necessário.

Logo após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente

quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite (por exemplo: dor nos olhos, vermelhidão

dos olhos, fotofobia, visão turva).

Cada frasco-ampola deve ser utilizado somente para o tratamento de um único olho.

Após a injeção, qualquer produto que não foi utilizado deve ser descartado.

Eylia® (aflibercepte) não deve ser misturado com outros medicamentos.

Instruções de uso

O frasco-ampola é somente para dose única.

Antes da administração, inspecione visualmente a solução para injeção. Não utilize o

frasco-ampola caso seja possível visualizar partículas, turbidez ou coloração.

Antes do uso, o frasco-ampola fechado de Eylia® (aflibercepte) pode ser armazenado em

temperatura ambiente (25ºC) por até 24 horas. Após a abertura do frasco-ampola, proceda

sob condições assépticas.

Para a injeção intravítrea, deve ser utilizada uma agulha de injeção de 30 G x ½ polegada

(1,27cm).

- Frasco-ampola

1. Remova o lacre plástico e desinfete a parte externa

da tampa de borracha do frasco-ampola.

2. Conecte a agulha de 18 G com filtro de 5 microns

fornecido no cartucho à seringa estéril de 1 mL

com Luer-lock.

3. Empurre a agulha com filtro no centro da tampa de borracha do frasco-ampola até que a

agulha seja completamente inserida dentro do frasco e que a ponta toque o fundo ou a borda

inferior interna do frasco-ampola.

4. Utilizando técnica asséptica, aspire todo o conteúdo do frasco-ampola de Eylia®

(aflibercepte) para dentro da seringa, mantendo o frasco-ampola na posição vertical,

levemente inclinado para facilitar a completa retirada da solução. Para impedir a entrada de

ar, assegure-se de que o bisel da agulha com filtro esteja submerso no líquido. Continue a

inclinar o frasco durante a aspiração, mantendo o bisel da agulha com filtro submersa no

líquido.

5. Certifique-se de que o êmbolo está suficientemente retraído quando o frasco-ampola for

esvaziado, de maneira a não restar nada na agulha com filtro.

6. Remova a agulha com filtro e descarte-a de maneira apropriada.

Nota: a agulha com filtro não deve ser utilizada para a aplicação da injeção intravítrea.

Bisel da

agulha

apontado

para baixoSolução

7. Utilizando técnicas assépticas, gire firmemente a

agulha de injeção de 30 G x ½ polegadas (1,27

cm), encaixando-a na ponta da seringa com “Luer-

lock”.

8. Quando estiver preparado para administrar Eylia®

(aflibercepte), remova a proteção de

plástico da agulha.

9. Mantendo a seringa com a agulha apontada para

cima, verifique se não há bolhas. Se existirem,

gentilmente bata na seringa com seu dedo até que

as bolhas subam ao topo.

10. Elimine todas as bolhas e faça expelir o excesso de solução, vagarosamente pressionando o

êmbolo de forma que a ponta do êmbolo alinhe-se com a linha que marca 0,050 mL na

seringa.

Resumo do perfil de segurança

Linha de dosagem

para 0,050 mL

Solução após expelir bolhas de

ar e excesso do medicamento

Ponta

achatada do

êmbolo

Um total de 2141 pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte) constituíram a

população de segurança em quatro estudos de fase III. Dentre eles, 1540 pacientes

foram tratados com a dose recomendada de 2 mg.

- População com DMRI úmida

Um total de 1824 pacientes constituiu a população de segurança em dois estudos de

fase III de até 96 semanas de exposição ao Eylia® (aflibercepte) dos quais 1223

pacientes foram tratados com a dose de 2 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção ocorreram em

menos que 1 em 1000 injeções intravítreas com Eylia® (aflibercepte) e incluíram

endoftalmite, catarata traumática e aumento transitório da pressão intraocular (ver

“Advertências e precauções”).

As reações adversas mais comuns (em ao menos 5% dos pacientes tratados com

Eylia® (aflibercepte)) foram hemorragia subconjuntival (26,7%), dor no olho

(10,3%), descolamento do vítreo (8,4%), catarata (7,9%), moscas volantes no vítreo

(7,6%) e aumento da pressão intraocular (7,2%). Estas reações adversas ocorreram

com uma incidência similar no grupo de tratamento com ranibizumabe.

- População com OVCR

Um total de 317 pacientes tratados com ao menos uma dose de Eylia® (aflibercepte)

constituiu a população de segurança em dois estudos de fase III com até 100 semanas

de exposição.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção ocorreram em 3 de

2728 injeções intravítreas com Eylia® (aflibercepte) e incluíram endoftalmite (ver

“Advertências e precauções”), catarata e descolamento do vítreo.

Eylia® (aflibercepte)) foram hemorragia subconjuntival (15,8%), aumento da pressão

intraocular (12,9%), dor no olho (12,6%), descolamento do vítreo (6,9%), moscas

volantes (5,7%), aumento do lacrimejamento (5,0%) e hiperemia ocular (5,0%).

Dados de segurança integrados da população com DMRI úmida e com OVCR

Os dados de segurança descritos abaixo incluem todas as reações adversas (graves e

não-graves) dos estudos de DMRI úmida e/ou OVCR de fase III com uma razoável

possibilidade de causalidade devido ao procedimento de injeção ou ao medicamento.

As reações adversas estão listadas por classificação por sistema corpóreo e

frequência, usando a seguinte convenção:

Muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); pouco frequente (≥1/1000 a <1/100);

rara (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabela 5: Reações adversas medicamentosas relatadas nos estudos de fase III de

DMRI úmida e OVCR

Classificação por

sistema corpóreo

Muito

frequente

Frequente Pouco frequente Rara

Distúrbios no sistema

imunológico

Hipersensibilidade

Distúrbios no olho Hemorragia

subconjunti

val,

Ruptura do epitélio pigmentar da

retina*,

Descolamento do epitélio pigmentar da

Endoftalmite**,

Descolamento da

retina,

Vitreíte,

Uveíte,

Irite,

Dor no olho retina*,

Catarata,

Catarata nuclear,

Catarata subcapsular,

Erosão da córnea,

Abrasão da córnea,

Aumento da pressão intraocular,

Visão borrada,

Moscas volantes,

Edema da córnea,

Descolamento vítreo,

Dor no local de injeção,

Sensação de corpo estranho nos olhos,

Aumento do lacrimejamento,

Edema na pálpebra,

Hemorragia no local de injeção,

Ceratite punteada,

Hiperemia conjuntival,

Hiperemia ocular

Rasgo na retina,

Iridociclite,

Catarata cortical,

Opacidade

lenticular,

Defeito no epitélio da

córnea,

Opacidade na

câmara anterior

Hipópio

* Condições conhecidas por estarem associadas com DMRI úmida. Observadas somente nos estudos de

DMRI úmida.

** Endoftalmite com cultura positiva e de cultura negativa

Adicionalmente, 157 pacientes com DMRI úmida foram tratados por até 44 meses em

uma extensão de longo prazo dos estudos de fase I e fase II. O perfil de segurança foi

consistente com aquele visto nos estudos de DMRI úmida de fase III.

Eventos tromboembólicos arteriais

Eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) são reações adversas potencialmente

relacionadas à inibição do VEGF sistêmico. Há um risco teórico de ETAs devido ao

uso intravítreo do inibidor de VEGF.

Os ETAs, como definidos pelo critério APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration),

incluem infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ou morte

por doenças vasculares (incluindo mortes por causas desconhecidas).

A incidência nos estudos de DMRI úmida VIEW1 e VIEW2, durante as 96 semanas

do estudo, foi de 3,3% (60 de 1824) no grupo combinado de pacientes tratados com

Eylia® (aflibercepte) comparados com 3,2% (19 de 595) em pacientes tratados com

ranibizumabe (ver Propriedades farmacodinâmicas” / “Resultados de Eficácia”).

A incidência de ETAs definidos pelo critério APTC nos estudos de OVCR,

(GALILEO E COPERNICUS), durante as 76/100 semanas de estudo foi de 0,6% (2

de 317) em pacientes tratados com pelo menos uma dose de Eylia® (aflibercepte)

comparados com 1,4% (2 de 142) no grupo de pacientes recebendo somente injeções

simuladas.

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para

imunogenicidade com Eylia® (aflibercepte).

A imunogenicidade foi avaliada em amostras de soro. Os dados de imunogenicidade

refletem a porcentagem de pacientes nos quais seus resultados foram considerados

positivos para anticorpos de Eylia® (aflibercepte) em imunoensaios e são altamente

dependentes da sensibilidade e da especificidade dos ensaios.

Em todos os estudos de fase III, a incidência pré-tratamento de imunorreatividade ao

Eylia® (aflibercepte) foi aproximadamente 1-3% em todos os grupos de tratamento.

Após a dose de Eylia® (aflibercepte) por até 96 semanas (DMRI úmida) ou por 76

semanas (OVCR), anticorpos contra Eylia® (aflibercepte) foram detectados em uma

faixa de porcentagem similar de pacientes. Em todos os estudos, não houve diferença

na eficácia ou segurança entre pacientes com ou sem imunorreatividade.

Em geral, o risco de imunogenicidade significativa com Eylia® (aflibercepte) parece

ser muito baixo.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”