Bula do Fabrazyme para o Profissional

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Fabrazyme

Genzyme – A Sanofi Company

Pó Liofilizado para Solução Injetável

35mg

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FABRAZYME®

beta-agalsidase

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome do produto: FABRAZYME®

Nome genérico: beta-agalsidase

APRESENTAÇÕES

FABRAZYME 35 mg pó liofilizado para solução injetável - frasco-ampola contendo 37 mg

de beta-agalsidase, com uma dose extraível de 35 mg após a reconstituição.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO ACIMA DE 16 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de FABRAZYME 35 mg contém 37 mg de beta-agalsidase, com uma

dose extraível de 35 mg após a reconstituição.

Excipientes: manitol, fosfato de sódio monobásico monoidratado e fosfato de sódio dibásico

heptaidratado.

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INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

FABRAZYME é indicado para o uso no tratamento de longo prazo da reposição enzimática

em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry.

A eficácia de FABRAZYME foi avaliada em sete estudos clínicos (Fase I/II, Extensão de

Fase I/II, Fase III Duplo-Cego, Extensão de Fase III, Fase II no Japão, Fase IV Duplo-Cego e

Extensão de Fase IV), envolvendo um total de 165 pacientes únicos.

A eficácia de FABRAZYME foi avaliada em um estudo de determinação de dose em 15

pacientes analisados em cinco regimes de dose: 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg a cada duas semanas e

1,0 ou 3,0 mg / kg a cada dois dias. A administração de FABRAZYME conseguiu uma rápida

e acentuada redução de globotriaosilceramida (GL-3) no plasma e tecidos, observada

bioquimicamente e histologicamente por microscopia óptica e eletrônica, nas doses de 0,3,

1,0 e 3,0 mg/kg. Os pacientes relataram diminuição da dor, aumento da capacidade de

perspirar e melhoria da qualidade de vida. A dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas mostrou

o perfil de segurança e eficácia mais favorável ao final deste estudo de determinação de dose.

Quatorze pacientes que participaram do estudo de determinação de dose foram incluídos em

um estudo aberto de extensão com FABRAZYME para receber a dose de 1,0 mg/kg a cada

duas semanas.

A eficácia de FABRAZYME foi ainda avaliada em um estudo fase III, randomizado, duplo-

cego e controlado por placebo, em 58 pacientes com doença de Fabry (56 homens e 2

mulheres). Os pacientes receberam a dose de 1,0 mg/kg de FABRAZYME ou placebo a cada

2 semanas durante cinco meses (20 semanas). O objetivo principal de eficácia foi a depuração

das inclusões de GL-3 nas células capilares endoteliais intersticiais renais. Uma pontuação 0

(normal ou próximo do normal) de inclusão de GL-3 foi alcançada em 20 dos 29 (69%)

pacientes tratados com FABRAZYME comparado a 0 (nenhum) de 29 pacientes tratados com

placebo (p<0,001). Reduções similares de GL-3 foram observadas no endotélio capilar do

coração e da pele (Ver tabela a seguir).

Todos os 58 pacientes do estudo de Fase III randomizado participaram da extensão do estudo

de fase III aberto de FABRAZYME na dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas, que

continuou por mais 54 meses. Ao final de seis meses de tratamento do estudo aberto, a

maioria dos pacientes obteve uma pontuação 0 de inclusão de GL-3 no endotélio capilar

intersticial renal (Ver tabela a seguir). A GL-3 foi reduzida para níveis normais ou quase

normais em células mesangiais, endotélio glomerular, células intersticiais e endotélio não-

capilar. A deposição de GL-3 ainda ficou presente nas células do músculo liso vascular,

4

epitélio tubular e podócitos, em níveis reduzidos de forma variável. Em 54 meses, uma

pontuação zero foi atingida no endotélio capilar, células mesangiais, endotélio glomerular,

endotélio não-capilar e túbulos convolutos distais (epitélio tubular) em todos os pacientes

testados.

Redução das Inclusões de GL-3 a níveis normais ou quase normais (Pontuação 0) no

endotélio capilar do rim, coração e pele.

5 Meses de estudo placebo-

controlado

6 Meses de estudo aberto de

extensão

54 meses de estudo

aberto de extensão

Placebo

(n=29)

FABRAZYME

Placebo/

(n=29)*

FABRAZYME/

Todos os

pacientes*

Rim 0/29 20/29 24/24 23/25 8/8**

Coração 1/29 21/29 13/18 19/22 6/8**

Pele 1/29 29/29 25/26 26/27 31/36

* Resultados relatados quando as biópsias eram disponíveis.

** As biópsias após os 54 meses de estudo foram opcionais.

A função renal, medida através da taxa de filtração glomerular estimada e a creatinina sérica,

mantiveram-se estáveis e normais até 54 meses, na maioria dos pacientes. No entanto, o efeito

do tratamento com FABRAZYME sobre a função renal foi limitado em alguns pacientes com

doença renal avançada. Os níveis plasmáticos médios de GL-3 mostraram uma rápida

diminuição e retorno aos níveis normais (ou seja, ≤ 7,03 µg / mL) dentro de 6 meses (ou seja,

primeiro período testado) de tratamento com FABRAZYME. Importante ressaltar que os

níveis plasmáticos médios de GL-3 permaneceram normais por 54 meses.

A eficácia de FABRAZYME também foi avaliada em um estudo aberto de fase II com 13

pacientes japoneses que foram tratados com 1 mg / kg de FABRAZYME a cada duas semanas

por 20 semanas. Os resultados do estudo de Fase II no Japão foram semelhantes aos

resultados do estudo duplo-cego de fase III.

A eficácia clínica de FABRAZYME foi avaliada em um estudo randomizado (2:1), de fase

IV, duplo-cego e controlado por placebo, de 82 pacientes com doença de Fabry (72 homens e

10 mulheres). Os pacientes receberam 1,0 mg / kg de FABRAZYME ou placebo a cada duas

semanas por até um máximo de 35 meses. O parâmetro principal de eficácia foi o tempo para

a progressão clinicamente significativa da combinação de resultados renais, cardíacos e

doença vascular cerebral e/ou de morte e foi avaliado por um teste log-rank comparando os

grupos tratados com FABRAZYME e placebo. Entre os 82 pacientes incluídos, 13 pacientes

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(42%) do grupo placebo e 14 pacientes (27%) do grupo FABRAZYME satisfizeram o ponto

final clínico pré-definido (progressão dos sintomas clínicos). Para corrigir um desequilíbrio

na proteinúria basal entre os grupos FABRAZYME e placebo, um modelo de riscos

proporcionais de Cox foi utilizado, com o grupo de tratamento e a proteinúria basal como

covariável no modelo. Esta análise demonstrou uma redução do risco de 53% para a

população com intenção de tratar (ITT) (Risco relativo 0,47, IC 95% 0,21, 1,03, p = 0,0577)

(ver a Figura 1). Na população por protocolo (PP) (n = 74), FABRAZYME demonstrou uma

redução de risco de 61% (Risco relativo 0,39; IC 95% 0,16, 0,93, p = 0,0341).

Figura 1: Proporção de Proteinúria - Probabilidade Prevista Ajustada de um Ponto

Final Principal: População com intenção de tratar.

Os resultados deste estudo demonstram que a terapia com FABRAZYME administrada na

dose de 1mg/kg diminui a taxa de progressão clínica da doença de Fabry, conforme

evidenciado pelos resultados renais, cardíacos e cerebrovasculares. Um total de 67 pacientes

que participaram do estudo duplo-cego de Fase IV foram incluídos em uma extensão de

estudo aberto de FABRAZYME, para receber 1,0 mg/kg a cada duas semanas por mais 18

meses. Embora tenha sido demonstrado benefício em pacientes com diferentes gravidades da

doença, o benefício mais pronunciado foi observado entre os pacientes que apresentam

doença renal menos grave no início do estudo.

Referências Bibliográficas

1.Wraith E., Tylki-Szymanska A., Guffon N. et al. Safety and Efficacy of Enzyme

Replacement Therapy with Agalsidase Beta: An International, Open-label Study in Pediatric

Patients with Fabry Disease. The Journal of Pediatrics. 2008:564-570.

Probabilidadedeumevento

Tempo no estudo

(meses)

Redução do Risco = 53%

(p=0,0577)

Placebo = 13 Eventos (N=31)

Fabrazyme = 14 Eventos (N=51)

6

2. Christine M. Eng, Maryam Banikazemi, Ronald E. Gordon, et al. A Phase 1/2 Clinical

Trial of Enzyme Replacement in Fabry Disease: Pharmacokinetic, Substrate Clearance, and

Safety Studies. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 711-722.

3.Christine M. Eng, Nathalie Guffon, William R. Wilcox, et al. Safety and Efficacy of

Recombinant Human α- Galactosidase a Replacement Therapy in Fabry´s Disease. N. Engl. J

Med. 2001; 345(1): 9-16.

4.Beth L. Thurberg, Helmut Rennke, Robert B. Colvin. et al. Globotriaosylceramide

accumulation in the Fabry Kidney is cleared from multiple cell types after enzyme

replacement therapy. Kidney International. 2002; 62: 1933-1946.

5.William R. Wilcox, Maryam Banikazemi, Nathalie Guffon, et al. Long –Term Safety and

Efficacy of Enzyme Replacement Therapy for Fabry Disease. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75:

65–74.

6.Y.Eto, T.Ohashi, Y. Utsunomiya, et al. Enzyme Replacement therapy in Japanese Fabry

Disease patients: The results of a phase 2 bridging study. J. Inherit. Metab.Dis. 2005; 28: 575-

583.

7.Maryam Banikazemi, Jan Bultas, Stephen Waldek, et al. Agalsidase-Beta Therapy for

Advanced Fabry Disease. Annals of Internal Medicine. 2007; 146 (2): 77-86.

8. Dominique P. Germain, Stephen Waldek, Maryam Banikazemi, et al. Sustained, Long-

Term Renal Stabilization After 54 Months of Agalsidase Therapy in Patients with Fabry

Disease. J Am Soc Nephrol. 2007.

Propriedades farmacodinâmicas:

A doença de Fabry é caracterizada pela deficiência da -galactosidase A, uma hidrolase

lisossômica que catalisa a hidrólise dos glicoesfingolipídeos, especialmente do

globotriaosilceramida (GL-3), em galactose terminal e ceramida di-hexosídeo. A atividade

reduzida ou ausente da -galactosidase resulta no acúmulo de GL-3 em muitos tipos de

células, incluindo as células endoteliais e parenquimais. A base racional para a terapêutica de

reposição enzimática é restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para

hidrolisar o substrato acumulado. Após a infusão intravenosa, FABRAZYME é rapidamente

removido da circulação e captado pelo endotélio vascular e pelas células parenquimais para o

interior dos lisossomos, provavelmente através dos receptores da manose-6-fosfato, da

manose e da asialoglicoproteína.

Propriedades farmacocinéticas:

7

Os perfis plasmáticos de FABRAZYME foram estudados nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg

em 15 pacientes adultos com doença de Fabry. A área sob a curva (AUC) de tempo versus

concentração plasmática e a depuração (clearance) não aumentaram proporcionalmente com

o aumento das doses, demonstrando que a enzima segue um padrão farmacocinético não-

linear. A meia-vida terminal foi independente da dose e variou entre 45 e 102 minutos.

A farmacocinética de FABRAZYME foi avaliada em 11 pacientes adultos com doença de

Fabry na Europa. Após uma infusão intravenosa de 1 mg/kg de FABRAZYME por um

período médio de 280 a 300 minutos, as médias das concentrações plasmáticas máximas

(Cmax) variaram de 2,09 a 3,49 µg/mL. A AUC média variou de 372 a 784 µg/mL•min. O

volume médio de distribuição (Vz) foi de 0,23 a 0,49 L/kg e o volume médio de distribuição

no estado de equilíbrio (steady state - Vss) variou de 0,12 a 0,57 L/kg. A depuração

plasmática média variou de 1,75 a 4,87 mL/min/kg e a meia-vida de eliminação média (t ½)

variou de 82,3 a 119 minutos.

A farmacocinética de FABRAZYME também foi avaliada em 13 pacientes com a doença de

Fabry no Japão. Os resultados desta avaliação mostraram que a farmacocinética de

FABRAZYME é comparável em pacientes caucasianos e japoneses com doença de Fabry.

O tratamento com FABRAZYME (beta-agalsidase) é contra-indicado se houver evidência

clínica de hipersensibilidade (anafilaxia) à beta-agalsidase ou a qualquer outro componente da

fórmula.

Gerais:

Como acontece com qualquer produto proteico administrado por via intravenosa, os pacientes

podem desenvolver anticorpos contra a proteína e reações imunomediadas são possíveis. A

maioria dos pacientes desenvolvem anticorpos IgG contra FABRAZYME. Os pacientes com

anticorpos contra a beta-agalsidase (r-hαGAL) apresentam um risco maior de reações

associadas à infusão.

Os pacientes tratados com FABRAZYME podem desenvolver reações associadas à infusão, a

maioria das quais são de intensidade leve a moderada. Se uma reação associada à infusão

ocorrer durante a administração de FABRAZYME, a diminuição da velocidade de infusão, a

interrupção temporária e/ou a administração de antipiréticos, anti-histamínicos e/ou

corticosteroides pode melhorar os sintomas. Se reações alérgicas graves ou anafilactoides

ocorrerem, a interrupção imediata da administração de FABRAZYME e os padrões médicos

atuais para o tratamento de emergência devem ser considerados. Os riscos e benefícios da

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readministração de FABRAZYME após uma reação de hipersensibilidade grave ou

anafilactoide devem ser considerados.

Os pacientes que tiveram um teste cutâneo positivo ou que tiveram resultados positivos para

anticorpos IgE contra r-hαGAL foram redesafiados com FABRAZYME de forma bem

sucedida. A administração inicial de redesafio deve ser em uma dose baixa e em uma baixa

velocidade de infusão (1/2 da dose terapêutica [0,5 mg/kg] a 1/25 da velocidade padrão inicial

recomendada [0,01mg/min]). Uma vez que o paciente tolere a infusão, a dose pode ser

aumentada até atingir a dose terapêutica de 1 mg/kg e a velocidade de infusão pode ser

aumentada titulando-se lentamente para cima, conforme tolerado.

Testes laboratoriais úteis na monitorização dos pacientes:

Sugere-se que amostras basais de sangue sejam coletadas antes da primeira infusão, para

servir como parâmetro para os títulos de anticorpos em caso de ocorrência de eventos

adversos significativos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar maquinaria

pesada com FABRAZYME.

Carcinogênese, mutagênese e dano à fertilidade:

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico de FABRAZYME.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de FABRAZYME.

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito potencial de FABRAZYME na fertilidade

de seres humanos.

Os dados pré-clínicos não mostram riscos especiais para os seres humanos com base em

estudos de segurança, farmacologia, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida e

toxicidade reprodutiva que incluíram avaliação da fertilidade e desenvolvimento embrio-fetal.

Não é esperado um potencial carcinogênico ou de causar dano ao DNA.

Gravidez e Lactação:

Estudos de reprodução foram realizados em ratos com doses de até 10mg/kg/dia, no estudo de

fertilidade e com doses de 30 mg/kg/dia, no estudo de desenvolvimento embrio-fetal. Estes

estudos não mostraram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou danos para o feto

decorrentes do uso de FABRAZYME.

Não existem, no entanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma

vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este

medicamento deve ser utilizado durante a gravidez somente se for evidentemente necessário.

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Não foram realizados estudos de toxicidade perinatal.

Não se sabe se FABRAZYME é secretado no leite humano. Como muitos medicamentos são

secretados no leite humano, deve-se ter cuidado quando FABRAZYME é administrado a uma

mulher lactante.

Categoria de Risco de Gravidez: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Até o momento não há informações de que FABRAZYME (beta-agalsidase) possa causar

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-medicamento, e

medicamento- planta medicinal.

Não foram realizados estudos de metabolismo in vitro.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais

de interação medicamento-alimento.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e

nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não

laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-doenças.

Na ausência de estudos de compatibilidade, FABRAZYME não deve ser misturado com

outros medicamentos na mesma infusão.

Conservar FABRAZYME sob refrigeração, em temperatura entre 2°C- 8 °C.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

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A solução de FABRAZYME reconstituída e diluída deve ser utilizada imediatamente. Este

produto não contém conservantes. Se o uso imediato não for possível, a solução reconstituída

e diluída pode ser armazenada por até 24 horas a 2° - 8 °C.

FABRAZYME é fornecido como pó ou sólido compactado liofilizado estéril, não-pirogênico,

branco a quase branco, para reconstituição com água estéril para injeção. A solução resultante

é límpida, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Condições Especiais de Manuseio:

O concentrado em pó para solução de infusão deve ser reconstituído com água estéril para

injeção, diluído com solução intravenosa de cloreto de sódio 0,9% e, em seguida,

administrado por via intravenosa.

A exposição prolongada de FABRAZYME à interface ar / líquido, quer através do tempo ou

por agitação, pode causar a formação de partículas de proteínas. Estudos de estresse de

manuseio e de formação forçada de partículas foram realizados para avaliar o impacto de um

filtro em linha sobre o medicamento e sobre a dose, na presença de tais partículas. Após a

mistura de FABRAZYME nas bolsas de infusão de cloreto de sódio 0,9% e indução de

partículas, a utilização de um filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica levou à

remoção das partículas visíveis sem perda detectável de proteínas ou atividade.

Cada frasco de FABRAZYME é destinado ao uso único.

Reconstituição e diluição (Utilizando técnica asséptica):

1. Os frascos de FABRAZYME e de diluente devem ser deixados à temperatura ambiente

(23 ºC - 27 ºC) antes da reconstituição (aproximadamente 30 minutos). O número de

frascos é baseado no peso corporal do paciente (kg) e na dose recomendada de 1,0 mg/kg.

2. Reconstituir cada frasco de FABRAZYME 35 mg injetando lentamente 7,2 mL de água

estéril para injeção, USP/EP, deixando a água cair pela parede interior de cada frasco e

não diretamente sobre o pó liofilizado. Girar e inclinar suavemente cada frasco. Não

inverter ou agitar o frasco. Cada frasco produzirá uma solução límpida e incolor de 5,0

mg/mL (a dose total extraível por frasco é de 35 mg, 7,0 mL).

3. Inspecionar visualmente os frascos reconstituídos quanto à presença de partículas e

alteração de cor. Não utilizar a solução reconstituída se houver partículas em suspensão

ou alteração de cor.

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4. Após a reconstituição, recomenda-se diluir prontamente os frascos. Se os frascos não

forem diluídos prontamente poderá ocorrer a formação de partículas.

5. FABRAZYME reconstituído deve ser diluído em solução para infusão de cloreto de sódio

9 mg/mL (0,9%), imediatamente após a reconstituição, para uma concentração final entre

0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Determinar o volume total de solução para infusão de cloreto

de sódio 0,9% (entre 50 e 500 mL), com base na dose individual. Para doses menores que

35 mg usar um mínimo de 50 mL, para doses de 35 a 70 mg utilizar um mínimo de 100

mL, para doses de 70 a 100 mg utilizar um mínimo de 250 mL e para doses maiores que

100 mg utilizar apenas 500 mL. Para minimizar a interface ar / líquido, eliminar o espaço

de ar dentro da bolsa de infusão antes de adicionar FABRAZYME reconstituído.

Certificar-se de que a solução reconstituída de FABRAZYME foi injetada diretamente na

solução de cloreto de sódio 0,9%. Descartar qualquer frasco com solução reconstituída

não utilizada.

6. Inverter suavemente ou massagear levemente a bolsa de infusão para misturar a solução,

evitando agitação vigorosa.

7. FABRAZYME não deve ser administrado na mesma linha intravenosa com outros

produtos.

8. A solução diluída pode ser filtrada durante a administração através de um filtro em linha

de 0,2 μm de baixa ligação proteica.

Posologia

A dose recomendada de FABRAZYME é de 1,0 mg / kg de peso corporal, administrada a

cada 2 semanas como uma infusão intravenosa (IV).

Em estudos clínicos, a velocidade de infusão inicial IV foi administrada a uma taxa não

superior a 0,25 mg / min. ou 15 mg / hora. A velocidade de infusão pode ser reduzida, em

caso de ocorrência de reações associadas à infusão. Após ter sido estabelecida a tolerância do

paciente, a velocidade de infusão pode ser aumentada gradualmente nas infusões

subsequentes, conforme tolerado.

Para controlar os sintomas da doença de Fabry é recomendado que o tratamento com

FABRAZYME seja contínuo.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança e a eficácia de FABRAZYME não foram estabelecidas em pacientes com menos

de 16 anos e com mais de 65 anos e sendo assim, não se pode recomendar um regime

posológico para esses pacientes.

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Não são necessárias alterações na dose para pacientes com insuficiência renal. Não foram

realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

A tabela a seguir apresenta a incidência de reações adversas relacionadas com

FABRAZYME, num total de 181 pacientes tratados em estudo de fase II no Japão, estudo de

extensão de fase I e II, estudos de extensão aberto / duplo-cego de fase III, estudos de

extensão aberto / duplo-cego de fase IV e estudo pediátrico de fase II para um mínimo de uma

infusão por no máximo 5 anos.

Os eventos adversos estão listados por frequência e de acordo com os termos da Classe de

Sistema de Órgãos do Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA). A maioria

destes eventos adversos relacionados ao produto foi avaliada como leve ou moderada em

intensidade.

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Incidência de reações adversas no tratamento com FABRAZYME nos estudos de fase II

no Japão, estudos de extensão fase I e II, fase III duplo-cego, fase III de extensão, fase IV

duplo-cego, fase IV de extensão e fase II pediátrico.

Sistema e/ou Orgãos > 10% dos pacientes

(Reações muito comuns)

≥ 1% até 10 % dos

pacientes a

(Reações

Comuns)

Distúrbios cardíacos --- Taquicardia, palpitações

Distúrbios oculares --- Lacrimejamento aumentado

Distúrbios gastrointestinais Náusea, vômito Dor abdominal, dor

abdominal superior,

desconforto abdominal,

desconforto gástrico,

hipoestesia oral

Distúrbios gerais e condições

do local de administração

Calafrios, pirexia, sensação

de frio

Fadiga, desconforto torácico,

sensação de calor, edema

periférico, dor, astenia, dor

torácica, mal-estar, edema

facial, hipertermia

Exames --- Aumento da pressão arterial,

aumento da temperatura

corporal, aumento da

frequência cardíaca,

diminuição da pressão

arterial

Distúrbios

musculoesqueléticas e do

tecido conectivo

--- Dor nas extremidades,

mialgia, dor nas costas,

espasmos musculares,

artralgia, tensão muscular,

rigidez musculoesquelética

Distúrbios do sistema

nervoso

Cefaleia, parestesia Tonturas, sonolência,

hipoestesia, sensação de

queimação, letargia

Distúrbios respiratórios,

torácicos e do mediastino

--- Dispnéia, congestão nasal,

aperto na garganta,

sibilância, tosse, dispneia

exacerbada

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Distúrbios da pele e tecido

subcutâneo

--- Prurido, urticária, rash

cutâneo, eritema, prurido

generalizado, edema

angioneurótico, edema facial

Distúrbios vasculares --- Rubor, hipertensão arterial,

palidez, hipotensão arterial,

onda de calor

a

Para o propósito desta tabela, ≥1% é definido como eventos que ocorrem em 2 ou mais pacientes.

A ocorrência de sonolência pode ser atribuída ao pré-tratamento com anti-histamínicos

especificado no estudo clínico.

As reações associadas à infusão, definidas como eventos adversos relacionados ao produto

ocorridos no mesmo dia da infusão, foram os eventos adversos mais frequentemente relatados

nos estudos de fase II no Japão, fase I e II de extensão, fase III duplo-cego, fase III de

extensão, fase IV duplo-cego, fase IV de extensão e fase II pediátrico. Estas reações

associadas à infusão incluíram eventos de calafrios, febre (pirexia / temperatura corporal

aumentada / hipertermia), sensação de mudança de temperatura (sensação de frio / sensação

de calor), hipertensão (pressão arterial aumentada), náuseas, vômitos, rubor (onda de calor),

parestesia (sensação de queimação), fadiga (letargia / mal-estar / astenia), dor (dor nas

extremidades), cefaleias, dor torácica (desconforto no peito), prurido (prurido generalizado),

urticária, dispneia (dispneia exacerbada), tonturas, sonolência e taquicardia.

Na maioria dos pacientes, os eventos adversos associados às infusões de FABRAZYME

foram controlados com sucesso usando-se as práticas médicas padrão, como a redução na

velocidade de infusão e / ou pré-medicação ou administração adicional de medicamentos anti-

inflamatórios não-esteroidais, antipiréticos, anti-histamínicos e / ou corticosteroides.

Os dados atualmente disponíveis demonstram que o número total de pacientes tratados com

FABRAZYME que sofrem qualquer evento adverso no mesmo dia da infusão diminuiu ao

longo do tempo.

A maioria destas reações associadas à infusão, acredita-se que estejam relacionadas com a

formação de anticorpos IgG e/ou ativação de complemento. A maioria dos pacientes

desenvolveu anticorpos IgG contra a beta-agalsidase (r-hαGAL), o que não é inesperado. O

tempo médio para soroconversão ficou dentro de 3 meses da primeira infusão de

FABRAZYME. A maioria dos pacientes soropositivos em estudos clínicos apresentou títulos

consistentemente baixos ou títulos em declínio ao longo do tempo: pacientes com resposta

baixa (maior valor do título foi ≤ 800), tolerantes (sem anticorpos detectáveis por

radioimunoprecipitação [RIP]), ou tendência decrescente (com base em uma redução de ≥ 4

15

vezes no título da medida do pico para a última medição). Não houve nenhuma evidência de

que a soroconversão de IgG tivesse qualquer impacto sobre a eficácia de FABRAZYME.

Durante o período pós-comercialização, o perfil de reações adversas ao medicamento foi

geralmente semelhante ao observado durante os estudos clínicos. As reações adversas

observadas durante o período pós-comercialização incluíram: sensação de calor e frio, mal-

estar, dor musculoesquelética, edema, rinite, rinorreia e diminuição da saturação de

oxigênio/hipóxia. Foram observadas reações no local da infusão, mas não inesperadas

considerando a via de administração. Um paciente relatou um caso de vasculite

leucocitoclástica.

Um pequeno número de pacientes sofreu reações anafilactoides que, em alguns casos, foram

consideradas de risco de vida. Os sinais e sintomas de possíveis reações anafilactoides

incluíram eventos de angioedema localizado, urticária generalizada, broncospasmo e

hipotensão

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não houve relatos de superdose com FABRAZYME. Em estudos clínicos, os pacientes

receberam doses de até 3,0 mg / kg de peso corporal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.