Bula do Fauldmetro para o Paciente

FMET_v.11

FAULDMETRO®

metotrexato

APRESENTAÇÕES

Solução injetável contendo 25 mg de metotrexato em cada 1 mL. Embalagens contendo 5 frascos-ampola com 2 mL de

solução [Fauldmetro®

50 mg] ou embalagens contendo 1 frasco-ampola com 20 mL de solução [Fauldmetro®

500 mg].

Solução injetável contendo 100 mg de metotrexato em cada 1 mL. Embalagens contendo 1 frasco-ampola com 10 mL

de solução [Fauldmetro®

1g] ou embalagens contendo 1 frasco-ampola com 50 mL de solução [Fauldmetro®

5g].

USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL OU INFUSÃO

INTRAVENOSA- FAULDMETRO®

50 mg e FAULDMETRO®

500 mg

USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR OU INFUSÃO INTRAVENOSA -

1g e FAULDMETRO®

5g

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada 1 mL de solução contém 25 mg [Fauldmetro®

50 mg e Fauldmetro®

500 mg] de metotrexato.

Veículos: hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injeção.

Cada 1 mL de solução contém 100 mg [Fauldmetro®

1g e Fauldmetro®

5g] de metotrexato.

Veículos: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injeção.

Cuidado: agente citotóxico

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Fauldmetro®

( metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de algumas

doenças não malignas.

Indicações em oncologia

é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:

- Neoplasias trofoblásticas gestacionais: coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme (tipos de

tumores relacionados à gestação).

- Leucemias linfocíticas agudas [câncer das células brancas (leucócitos) do sangue]

- Câncer pulmonar de células pequenas

- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)

- Câncer de mama

- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos)

- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres que afetam

as células brancas do sangue)

- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis

- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.

Indicação não oncológicas

- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele)

Fauldmetro®

é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células

e o crescimento das neoplasias.

Fauldmetro®

é contraindicado em casos de:

 Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.

 Aleitamento.

 Insuficiência renal grave (diminuição da função dos rins).

 Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usadas em terapia intratecal ou

em alta dose de metotrexato.

 Aplicável apenas a pacientes com psoríase.

 Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado.

 Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.

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 Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de

formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição

das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do

sangue: hemácias) significativa.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Geral

Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), Fauldmetro®

deve ser usado apenas em

doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recalcitrante (resistente) e incapacitante. O

paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um

médico. Referir à seção “Populações Especiais: Uso geriátrico e Pediátrico” para cuidados específicos.

Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser usada semanalmente

e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.

Fauldmetro®

foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o tratamento de

doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, Fauldmetro®

pode induzir a “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados

pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte

e farmacológicas podem prevenir e aliviar esta complicação.

Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de Fauldmetro®

.

O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose

(doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas

hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à

doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e

fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função

hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes

com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.

O metotrexato causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C,

em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do

metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes

com infecções anteriores de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser

apropriado para alguns pacientes.

Doença pulmonar induzida por Fauldmetro®

, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade

pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, pode ocorrer a

qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e

fatalidades foram reportadas. Fauldmetro®

pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares

(especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.

Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a

interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal

podem ocorrer. Fauldmetro®

deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago

e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).

administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e

osteonecrose (necrose dos ossos).

é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite).

Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acumulações em

terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de

A terapia com Fauldmetro®

em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em

doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de Fauldmetro®

É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Fauldmetro®

tem potencial de séria

toxicidade. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da

administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria

das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser

reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com Fauldmetro®

é

reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de

alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.

Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Fauldmetro®

(incluindo os primeiros

sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem

e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.

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O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥ 500 mg/m2

) recomendados para osteossarcoma requer cuidados

meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica

não foi estabelecida.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Fauldmetro®

em baixas doses. Esses linfomas podem

retornar após a retirada de Fauldmetro®

sem a necessidade de tratamento.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Fauldmetro®

Infecção ou estados imunológicos

possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou

mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento

antibiótico de largo espectro.

deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em

pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.

As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a

terapia de Fauldmetro®

. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por

Pneumocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a

descontinuação de Fauldmetro®

, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.

Hepático

tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é

potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de uma

dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu

ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada.

As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de

metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Fauldmetro®

. Anormalidades hepáticas

persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.

Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser

realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento

de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia. Recomenda-se obter uma biopsia hepática:

1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas

e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o

fármaco. A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves,

como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia.

Embora esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o

fármaco deve ser usado com cautela.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de

álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite

B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Fauldmetro®

pode

ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Fauldmetro®

deve ser

descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de

biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV

de Roenigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e

um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de Fauldmetro®

,

podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação

cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses.

Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Fauldmetro®

em pacientes que tinham

irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais: Uso pediátrico” para advertências específicas.

Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos

estudos de diagnóstico por imagem.

A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de Fauldmetro®

em alta

dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.

A descontinuação do Fauldmetro®

não resulta sempre na recuperação completa.

Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.

As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco

motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.

Após o uso intratecal de Fauldmetro®

, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada

como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda

caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal;

leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma.

Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de

radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade

(irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a

administração intratecal de Fauldmetro®

A administração intratecal e intravenosa de Fauldmetro®

também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia

aguda com desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a

administração de Fauldmetro®

intratecal.

Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a

AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato em combinação com

citarabina intravenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido

a possíveis reações de fotossensibilidade.

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell),

síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato

oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.

As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de radiação

ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Fauldmetro®

Renal

pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à

função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal.

O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Fauldmetro®

devem ser evitados, se

possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.

Imunização

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem

ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Fauldmetro®

. A imunização

com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.

Hematologia

pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia,

e/ou trombocitopenia. Fauldmetro®

deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético

pré-existente (consulte o item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”). O nadir dos

leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com

recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a

primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar

sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.

No tratamento de doenças neoplásicas, Fauldmetro®

deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser

ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, Fauldmetro®

deve ser interrompido imediatamente, se

houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A

administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas

com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.

1 g e Fauldmetro®

5 g não devem ser administrados por via intratecal por serem hipertônicos.

Monitoramento laboratorial

Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos

sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir

significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de

resgate.

Populações Especiais

Uso pediátrico

A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) ocorreu.

Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este Medicamento?”).

O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “Síndrome de Gasping” e óbito em

pacientes pediátricos. Os sintomas incluem uma apresentação inicial contundente de respiração difícil, hipotensão,

bradicardia e colapso cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste produto proporcionem normalmente

quantidades de álcool benzílico que são muito menores que as relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a

quantidade mínima de álcool benzílico, na qual a toxicidade pode ocorrer, é desconhecida. O risco de toxicidade por

álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade hepática de desintoxicação do produto químico.

As crianças prematuras e nascidas em baixo peso podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade.

A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a

frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram

tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2

).

Uso geriátrico

Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em

pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase

(consulte o item “6. Como devo usar este Medicamento?”).

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Fertilidade

O uso do metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual

em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.

Gravidez

pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrado em

pacientes grávidas. Fauldmetro®

é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Fauldmetro®

até que a gravidez seja excluída e devem ser

completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A

gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Fauldmetro®

O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Fauldmetro®

de outro parceiro e a gravidez não foi

claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1

ano.

O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que utilizam

As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas

durante a gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

tratamento.

Lactação

O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” (por exemplo, tontura,

fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Agentes quimioterápicos

O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma

toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares,

devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidades

renal, gastrintestinal e pulmonar.

O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação

com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).

Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de

eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.

L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de Fauldmetro®

Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de

metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.

Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES)

Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era

administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido

acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas

pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos

AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando

em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas

foi relatado um caso de interação fatal.

Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado

no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi

relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem

hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos

foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade

pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados

concomitantemente com baixas doses de metotrexato.

A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada

completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso

combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfalasalazina não foi estudado e pode aumentar

a incidência de efeitos adversos.

Inibidores da bomba de prótons

A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que

provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por esta droga. O uso

concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes

com comprometimento renal.

Antibióticos

Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de Fauldmetro®

com esse fármaco

deve ser cuidadosamente monitorado.

Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato. A

toxicidade hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.

Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não

absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a

flora intestinal e suprimir o metabolismo pelas bactérias.

A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que

recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.

O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um

efeito aditivo de antifolato.

Agentes de hepatotoxidade

O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatótoxico

foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia

concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina,

retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.

Anestesia com óxido nitroso

O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando

mielossupressão e estomatite imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido

folínico.

Probenecida

O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser

cuidadosamente monitorado.

Vitaminas

As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Fauldmetro®

administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de

. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.

Amiodarona

A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas

O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por

outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzóicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína,

sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol.

Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em

comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.

Leflunomida

em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.

Concentrado de hemácias

Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Fauldmetro®

forem administradas concomitantemente: os

pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada

provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.

Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)

Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de

células-T) recebendo tratamento concomitante com Fauldmetro®

e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).

Etretinato

Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados

concomitantemente.

Teofilina

O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados

concomitantemente com Fauldmetro®

Diuréticos

A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de

triantereno e metotrexato.

Vacinas

Incompatibilidades

foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada

anteriormente com fluorouracil foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o

metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de

concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato

de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8

horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer

medicamento administrado com metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente. As interações

medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Fauldmetro®

solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da luz.

50 mg e 500 mg apresentam validade de 24 meses e Fauldmetro®

1g e 5g apresentam validade de 30

meses.

Soluções de metotrexato quando diluídas para atingir concentrações de 1 mg/mL em soro fisiológico 0,9%, solução

glicosada 5%, solução de Ringer, solução de Hartmann ou solução de glicose 5% em soro fisiológico 0,9%, retêm sua

potência por 24 horas, quando armazenadas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), tanto na presença quanto na

ausência de luz fluorescente. Fauldmetro®

não contém qualquer conservante. Para evitar a possibilidade de

contaminação microbiana, a administração deve ser iniciada logo após a sua preparação. A solução não deve ser

utilizada 24 horas após a sua preparação e todos os resíduos devem ser descartados.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

Características físicas e organolépticas:

50 mg e Fauldmetro®

500 mg: solução límpida, amarela, isenta de partículas visíveis.

1g e Fauldmetro®

5g: solução límpida, amarela alaranjada, isenta de partículas visíveis.

Fauldmetro®

é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS

ESPECIALIZADOS, portanto sua preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente

hospitalar ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Fauldmetro®

é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico

que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação

do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da

administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas

com Fauldmetro®

.

Muitos dos efeitos tóxicos da terapia com metotrexato não podem ser evitados, tendo em vista as ações farmacológicas

do fármaco. Entretanto, os efeitos adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente. Os efeitos mais

FMET_v.11

tóxicos do metotrexato ocorrem normalmente nos tecidos de rápida proliferação, particularmente na medula óssea e no

trato gastrintestinal.

As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa,

leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos

relatados com frequência são mal-estar, indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios, febre, tonturas, sonolência,

zumbido no ouvido, visão turva, desconforto nos olhos e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral

são geralmente os sinais precoces de toxicidade. Outras reações adversas que foram relatadas com Fauldmetro®

estão

listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença

subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte a seção “O que devo saber antes

de usar este medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo,

incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade

hepática).

As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este

medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre

0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam

este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento),

desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Infecções e infestações:

Raras: sepse (infeção generalizada no organismo).

Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença

infecciosa causada por bactérias); histoplasmose (infecção fúngica generalizada); criptococose (infecção fúngica

generalizada); Herpes-zóster (infecção viral); hepatite por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por

citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por

hepatite C; vaginite.

Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):

Incomuns: Linfoma, incluindo linfoma reversível [câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)].

Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*.

Desconhecida: relatou-se que fármacos citotóxicos estão associados ao risco aumentado de desenvolvimento de tumores

secundários em seres humanos. Foi relatada evidência de danos cromossômicos em células somáticas de animais e em

células de medula óssea de seres humanos com metotrexato.

Distúrbios do sistema linfático e sangue:

Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade

de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:

plaquetas).

Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue).

Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia

(diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia

(diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios

linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento

da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do

organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).

O nadir (efeito deteriorante máximo) dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes habitualmente ocorre entre

cinco e 13 dias após a dose IV em bolus (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e neutrófilos podem,

ocasionalmente, apresentar duas depressões, a primeira ocorrendo em quatro a sete dias e um segundo nadir após 12-21

dias, seguido por recuperação. Sintomas clínicos como febre, infecção, hemorragia, septicemia, linfoadenopatia e

desordens proliferativas, podem ocorrer. A anemia megaloblástica foi observada principalmente em pacientes idosos,

em tratamentos longos com metotrexato. A administração de folatos pode resolver o problema da anemia e permitir a

continuação do tratamento.

Distúrbios do Sistema Imune:

Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves).

Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos).

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Raras: diabetes.

Desconhecida: alterações metabólicas.

Distúrbios psiquiátricos:

Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária (estado de confusão).

Distúrbios do sistema nervoso:

Comuns: Parestesia (dormência e formigamento).

Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/leucoencefalopatia (doença

neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)* convulsões (ataque epiléptico)*; cefaleias (dor de cabeça)

Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da

linguagem falada e escrita); sonolência.

Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos.

Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o

sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de

movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos);

demência; tontura; síndrome de Guillian-Barre. doença autoimune grave que afeta o sistema nervoso).

Transtornos oculares:

Raras: Visão turva; alterações visuais graves.

Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho)

Desconhecida: desconforto nos olhos.

Transtornos cardíacos:

Raras: Hipotensão (pressão baixa).

Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação

da membrana que reveste o coração externamente).

Distúrbios vasculares:

Raras: Eventos tromboembólicos incluindo, trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial,

embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um

coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) e trombose de

veia da retina.

Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) .

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) incluindo fatalidades; efusão pleural (acúmulo de líquido na

membrana que cobre o pulmão).

Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe).

Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos

alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse; falência

respiratória; infiltrados pulmonares eosinófilos reversíveis.

Distúrbios gastrintestinais:

Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e quantidade

de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca).

Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite

(inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva).

Muito raras: Hematemese (vômito com sangue).

Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen, não

causada por agente infeccioso); mal-estar abdominal; glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo); Em

casos raros, o efeito do metotrexato na mucosa intestinal ocasionou má absorção ou megacólon tóxico.

Distúrbios hepatobiliares:

Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado).

Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado).

Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue).

Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado); falência hepática; atrofia aguda do fígado; necrose (morte do tecido

hepático).

Alterações nos testes de função hepática (aumento nas transaminases e nos níveis de DHL) são normalmente

reportados, mas frequentemente retornam aos níveis normais um mês após o término do tratamento. O risco de

desenvolver hepatotoxicidade crônica em pacientes com psoríase parece estar correlacionado não somente às doses

cumulativas do fármaco, mas também com a presença de condições concomitantes como alcoolismo, obesidade,

diabetes, idade avançada e uso de compostos arsenicais.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) descamação grave da camada superior da pele; Síndrome de

Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo).

Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (pequenas

manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por

manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária

(alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele);

prurido (coceira).

Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos).

Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos

tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite

(reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele); foliculite (inflamação do folículo capilar);

necrose de pele (morte do tecido da pele); alterações nas unhas.

Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:

Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos

mais fracos), fraturas por estresse.

Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso).

Distúrbios renais e urinários:

Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim).

Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar).

Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite

(inflamação da bexiga).

Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina); falência renal.

Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:

Incomuns: Defeitos fetais.

Raras: Aborto.

Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:

Raras: Disfunção menstrual.

Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide)

comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de

espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal.

Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).

Distúrbios gerais e condições do local de administração:

Raras: Nódulo.

Muito Raras: Morte súbita.

Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço); mal estar.

Distúrbios do ouvido e labirinto: Desconhecida: tinido (zumbido no ouvido).

*Apenas parenteral

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do

medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

MEDICAMENTO?

Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora

a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia,

náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem

relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão

intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a

embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS nº: 1.0033.0137.

Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº: 25.125

Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP

Indústria brasileira

www.libbs.com.br

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a hospitais.

Histórico de alteração da bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº

Assunto

Nº do

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

27/02/2014

10450 -

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/12

Não se

aplica

II – INFORMAÇÕES AO

PACIENTE

1. PARA QUÊ ESTE

MEDICAMENTO É

INDICADO?

3. QUANDO NÃO DEVO

USAR ESTE

4. O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE

8. QUAIS OS MALES QUE

ESTE

MEDICAMENTO PODE

ME CAUSAR?

9. O QUE FAZER SE

ALGUÉM USAR UMA

QUANTIDADE MAIOR

DO QUE A INDICADA

DESTE MEDICAMENTO?

III – INFORMAÇÕES

TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE

SAÚDE

3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

VP/VPS Não se aplica

1

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

8. POSOLOGIA (informação

de segurança)