Bula do Fenofibrato para o Profissional

HIPOFITHY

EMS SIGMA PHARMA LTDA.

Cápsulas

200 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES:

Caixa contendo 10, 30 ou 60 cápsulas de 200 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula contém:

fenofibrato micronizado ................................................................................................................................................................... 200 mg

excipientes q.s.p. ........................................................................................................................................................................... 1 cápsula

Excipientes: crospovidona, laurilsulfato de sódio, amido, lactose monoidratada, estearato de magnésio, água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

HIPOFITHY é indicado para:

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia isolada ou combinada (dislipidemias tipo IIa, IIb, IV assim como a dislipidemia do tipo III)

em pacientes que não respondem à dieta apropriada à outras medidas terapêuticas não medicamentosas (por ex. diminuição do peso

corporal ou aumento da atividade física), em especial quando existem fatores de risco associados como a hipertensão e o tabagismo.

A dieta iniciada antes do tratamento deve continuar durante o uso de HIPOFITHY.

A eficácia terapêutica do fenofibrato micronizado de 200mg uma vez ao dia foi avaliado em estudos comparativos e não comparativos

em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica. A maioria dos

estudos incluiu um período sem droga ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início da droga ativa.

Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos: placebo, fenofibrato

micronizado 200mg e fenofibrato não micronizado 100mg 3x/dia. Depois de 3 meses a análise “intent-to-treat” indicou sucesso

(conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol > 15%) significativamente maior no grupo de

fenofibrato micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (- 22%), triglicérides

(-19%) e apolipoproteína B (-24%).

Os efeitos modificadores de lípidios do fenofibrato micronizado 200mg foram comparados com com as estatinas disponíveis incluindo

sinvastatina, lovastatina pravastatina e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses. Avaliação da

mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos

valores basais dos níveis de triglicérides com fenofibrato micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos

IIa e IIb. O fenofibrato geralmente levou a um aumento maior em HDL colesterol, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34%

com fenofibrato versus 11% com sinvastatina)4

. Fenofibrato micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL

colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve um eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.

Referências:

- Berthezere F. Comparative placebo controlled study of 2 fenofibrate formulations 3x 100mg/day fenofibrate and 1x

200mg/day micronized fenofibrate. Internal report CFEN 88 02 FR 90 02, March 1990.

- Farnier M. Six month, double-blind, comparative trial of fenobibrate 200 M versus simvastatin in patients with primary

hyperlipidaemia IIa or IIb. Internal report CFEN 89 04 FR 91 02, October 1991.

- Farnier M, Bonnefous F, Debbas N, Irvine A. Comparative efficacy and safety of micronized fenofibrate and simvastatin in

patients with primary type IIa or IIb hyperlipidaemia. Arch Inter Med 1994; 154: 441-449.

- Steinmetz A, Schawarz T, Hehnke U, et al. Multicenter comparison of micronized fenofibrate and simvastatin in patients

with primary type Iia or Iib hyperlipoproteinaemia. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27:563-570.

- De Lorgeril M. Single center, double-blind and parallel-group controlled clinical study of cardiac function in coronary

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report CFEN 93 05 FR 98 02. November 1998, revised in October 1999.

- De Lorgeril M, Salen P, Bontemps L et al. Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise

tolerance in dyslipidemic coronary patients. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 473-478.

- Weisweiler P. Comparison of the efficacy of a 200mg fenofibrate formulation with lovastatin. Internal report CFEN 89 03

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- Vanhaelst L. Multicenter, parallel group, double-blind clinical trial comparing the efficacy and safety of 200mg micronized

fenofibrate and 20mg pravastatin administered during 3 or 6 months to patients with type IIa and IIb dyslipidaemis.

Internal report CFEN 90 06 EU 98 02, December 1998.

- Ducobu J, Vanhaelst L, Pometta D, et al. A randomized double-blind, comparative, multinational study on lipid-lowering

effects of 200mg micronized fenofibrate or 20mg pravastatin in type II dyslipidemic patients. 66th European

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- Bairaktari ET, Tzallas CS, Tsimihodimos VK et al. Comparison of the efficacy of atorvastatin and micronized fenofibrate

in the treatment of mixed hyperlipidaemia. Journal of Cardiovascular Risk 1999; 6: 113-116.

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in patients with dyslipidemia. A multi-centre, randomized, open trial. Internal report CFEN 97 04 WO 01 02; November

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- Despres JP, Lemieux I, Salomon H and Delaval D. Effects of micronized fenofibrate versus atorvastatin in the treatment of

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- - Lemieux I, Salomon H, Despres JP. Contribution of apo CIII reduction to the greater effect of 12 week micronized

fenofibrate than atorvastatin therapy on triglyceride levels and LDL size in dyslipidemic patients. Ann Med 2003; 35: 442-

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- Krempf M, Luc G, Le Malicot K, Ansquer J. Effect of fenofibrate and atorvastatin on LDL particle distribution: a

randomized study in hypercholesterolemic patients. Abstract: W02.113. Citation: Atherosclerosis Supplements 2004; 5:26.

FARMACODINÂMICA

Propriedades farmacodinâmicas

O HIPOFITHY é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados

através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPARα).

Através da ativação do PPARα, o HIPOFITHY aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos do

plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da apoproteína CIII. A ativação do PPARα também induz o aumento

da síntese das apoproteínas AI e AII.

Os efeitos supramencionados do HIPOFITHY sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e

LDL) contendo a apoproteina B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as apoproteinas AI e

AII.

Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o HIPOFITHY aumenta a depuração dos LDL e reduz a

taxa de LDL menos densos. As taxas de LDL menos densos são frequentemente aumentados nos pacientes com risco de doença

coronária (Perfil Lipídico Aterogênico).

Nos estudos clínicos com o HIPOFITHY, a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a dos triglicérides de 40 a 55% e a taxas de

colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.

Nos pacientes hipercolesterolêmicos para os quais as taxas de colesterol LDL diminuíram de 20 a 35%, o efeito global sobre o

colesterol leva a uma diminuição da relação colesterol total sobre colesterol HDL, colesterol LDL sobre colesterol HDL ou Apo B

sobre Apo AI, que são todos os marcadores do risco aterogênico.

Os depósitos de colesterol extra-vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo

desaparecer totalmente quando de um tratamento com HIPOFITHY.

Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio e tratado com HIPOFITHY mostraram uma redução significativa deste

parâmetro como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação tais como a Proteína C-Reativa são

reduzidos com o tratamento com HIPOFITHY.

O efeito uricosúrico do HIPOFITHY leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um

benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.

Um efeito antiagregante plaquetário do HIPOFITHY tem sido demonstrado em animais e num estudo clínico que colocou em

evidência uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, o ácido araquidônico e epinefrina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) ocorrem dentro de 4 a 5 horas após a administração oral. As concentrações

plasmáticas são estáveis para tratamentos contínuos em qualquer indivíduo.

A absorção do HIPOFITHY é aumentada quando administrada com alimentos.

Distribuição: o ácido fenofíbrico tem uma forte ligação com a albumina plasmática (maior que 99%).

Meia vida plasmática: A meia-vida de eliminação plasmática de ácido fenofíbrico é de aproximadamente 20 horas.

Metabolismo e excreção: Depois da administração oral, o HIPOFITHY é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o

metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar HIPOFITHY inalterado no plasma. HIPOFITHY não é substrato para a

CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado principalmente na urina.

Praticamente toda a droga é eliminada dentro de 6 dias. O HIPOFITHY é excretado principalmente na forma de ácido fenofíbrico e

seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada. Os estudos cinéticos,

após a administração de uma dose única e tratamento contínuo demonstram que a droga não é acumulativa. O ácido fenofíbrico não é

removido por hemodiálise.

Os efeitos do HIPOFITHY começam a ocorrer a partir da segunda semana de tratamento e são mantidos durante todo o tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade crônica não trouxeram informações relevantes sobre a toxicidade especifica do HIPOFITHY. Os estudos de

mutagenicidade sobre o HIPOFITHY se mostraram negativos. Em ratos e camundongos, foram observados tumores hepáticos com

doses elevadas que foram atribuídas a uma proliferação dos peroxissomos. Estas manifestações são específicas de pequenos roedores e

não foram observadas em outras espécies de animais. Isto é, sem consequência para a utilização terapêutica no homem.

Estudos nos camundongos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados em

níveis semelhantes aos da toxicidade materna. Uma prolongação do período de gestação e dificuldades durante o parto foi observada

com doses elevadas. Nenhum efeito foi observado no que diz respeito à fertilidade.

HIPOFITHY é contraindicado nos casos de:

- Hipersensibilidade ao fenofibrato ou a qualquer um dos componentes da fórmula (ver COMPOSIÇÃO);

- Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade da função hepática persistente sem explicação);

- Doença renal crônica grave;

- Reação fototóxica ou fotoalérgica conhecida durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno.

- Doença da vesícula biliar e

- Pancreatite crônica ou aguda com exceção de uma pancreatite aguda devido a uma hipertrigliceridemia severa.

Função hepática: Como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na

maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas. É recomendado monitorar as taxas de transaminases a

cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente. Uma atenção especial deve ser dada aos

pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase e o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de

aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal.

Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com

HIPOFITHY deve ser descontinuada.

Pâncreas: Pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam HIPOFITHY (ver CONTRAINDICAÇÕES E REAÇÕES

ADVERSAS). Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertrigliceridemia severa, efeito direto do

medicamento, ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíases ou de lamas biliares obstruindo

o duto biliar.

Músculos: Toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da

administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia

e insuficiência renal pré-existente.

Pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade de mais de 70 anos, ou

apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotiroidismo e consumo elevado de

álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, o equilíbrio risco- benefício do tratamento com

HIPOFITHY deve ser cuidadosamente avaliado.

A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares

e/ou aumentos importantes do CPK (> 5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento por HIPOFITHY deverá ser

suspenso.

O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase,

em particular em caso de doença muscular pré-existente.

Consequentemente, a combinação de HIPOFITHY com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes

com dislipidemia mista severa e alto risco cardiovascular sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso

dos sinais de toxicidade muscular.

Causas secundárias de hiperlipidemia

Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença

hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com HIPOFITHY. Para

os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a

hiperlipidemia é de natureza primaria ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos

estrogênios).

Função renal

O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina > 50% de LSN (limite superior do normal). É recomendado que

a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.

Excipientes

Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de

Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a gravidez

Gravidez: categoria C

Não existem dados adequados sobre o uso de HIPOFITHY em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum

efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna (ver Dados de segurança pré-clínica).

O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, HIPOFITHY só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação

criteriosa do risco-benefício.

Uso durante a lactação

Não existem dados sobre a excreção de HIPOFITHY e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recem nascidos e

crianças não pode ser excluído. Consequentemente, HIPOFITHY não deve ser usado durante a lactação.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA.

Uso em crianças

A segurança e eficácia do HIPOFITHY em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados

disponíveis. Portanto o uso do HIPOFITHY não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.

Pacientes com insuficiência hepática e/ou renal

HIPOFITHY é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal grave.

HIPOFITHY não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Anticoagulantes orais: O HIPOFITHY potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É

recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço do inicio do tratamento e se necessário reajustar

progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.

Ciclosporina: Alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de

HIPOFITHY e ciclosporina. Nestes pacientes a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com HIPOFITHY

suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.

Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos: O risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o HIPOFITHY é

utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado,

e os pacientes deven ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular (ver PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS);

Glitazonas:

Alguns casos de redução de colesterol HDL paradoxal reversível têm sido relatados durante administração concomitante de

HIPOFITHY e glitazona. Portanto, é recomendado monitorar colesterol HDL se um destes componentes é adicionado ao outro e

interromper um dos tratamentos se o colesterol HDL ficar muito baixo.

Enzimas do Citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o HIPOFITHY e o ácido fenofíbrico não são inibidores das

isoformas de citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Eles são fracos inibidores da CYP2C19 e CYP2A6, e

médios para moderados da CYP2C9 em concentrações terapêuticas.

Pacientes em coadministração de HIPOFITHY e CYP2C19, CYP2A6 e especialmente drogas metabolizadas por CYP2C9 com

estreito índice terapêutico devem ser cuidadosamente monitorados, e se necessário o ajuste de dose dessas drogas é recomendado.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15˚ a 30˚C), proteger da luz e umidade.

Desde que seguidos os cuidados de conservação, o prazo de validade de HIPOFITHY é de 24 meses, a contar da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

HIPOFITHY é apresentado em cápsula gelatinosa dura azul e incolor, contendo granulado branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for

alcançada depois de alguns meses de tratamento com HIPOFITHY (ex. 3 meses), medidas terapêuticas complementares devem ser

consideradas.

Adultos: A dose recomendada é uma cápsula de HIPOFITHY por dia por via oral.

A cápsula deve ser deglutida inteira, sem mastigar e com água, durante o almoço ou jantar.

Pacientes Idosos: sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.

Insuficiência renal: uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com doença

renal crônica grave, HIPOFITHY não é recomendado.

Crianças: A segurança e eficácia do HIPOFITHY em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem

dados disponíveis. Portanto o uso do HIPOFITHY não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.

O comprimido deve ser engolido inteiro durante uma refeição.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas mais comumente reportadas durante a terapia com HIPOFITHY são digestivas, gástricas ou desordens intestinais.

As reações adversas a seguir têm sido obervadas durante estudos clínicos placebo-controlados (n=2344) com as frequências indicadas.

Reações Comuns > 1/100, < 1/10

Distúrbios gastrointestinais: sinais gastrointestinais e sintomas (dores abdominais, náuseas, vômitos, diarreia e flatulência).

Distúrbios hepato-biliares: elevações das transaminases (ver PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS).

Reações Incomuns > 1/1.000, < 1/100

Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.

Distúrbios vasculares: tromboembolismo (embolismo pulmonar, trombose venosa profunda*).

Distúrbios gastrointestinais: pancreatite*

Distúrbios hepato-biliares: colelitíase

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: hipersensibilidade cutânea (ex: rash, prurido, urticária)

Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e músculo-esquelético: distúrbios musculares (ex: mialgia,

miosite, espasmos musculares e fraqueza)

Distúrbios do sistema reprodutor: disfunção sexual

Exames laboratoriais: aumento da creatinina no sangue

Reações Raras > 1/10.000, < 1/1.000

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: diminuição da hemoglobina e dos leucócitos.

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade, fadiga e vertigem,

Distúrbios hepato-biliares: hepatite

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: alopecia e reações de fotossensibilidade

Exames laboratoriais: aumento da ureia no sangue

*Observamos no estudo Field, estudo randomizado, placebo controlado, realizado em 9795 pacientes com diabetes do tipo 2, um

aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite nos pacientes que receberam fenofibrato em relação àqueles que

receberam placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031).

Neste mesmo estudo, um aumento estatisticamente significativo foi relatado sobre a incidência de embolias pulmonares (0,7% no

grupo placebo contra 1,1% no grupo fenofibrato; p=0,022) e um aumento estatisticamente não significativo das tromboses venosas

profundas (placebo: 1,0% (48/4.900 pacientes) versus fenofibrato 1,4% (67/4.895 pacientes); p=0,074).

Em adição a esses eventos reportados durante os estudos clínicos, as reações adversas a seguir têm sido reportadas espontâneamente

durante a pós-comercialização HIPOFITHY. A frequência precisa não pode ser estimada através dos dados disponíveis e é, portanto

classificada como desconhecida.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença intersticial pulmonar Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e músculo-

esquelético: rabdomiólise Distúrbios hepato-biliares: icterícia, complicações da colelitíase (ex: cólica biliar, colecistite e colangite)

e severas reações cutâneas (ex: eritrema multiforme, síndrome do Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica).

"Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal."