Bula do Finasterida para o Profissional

Modelo de Bula para Profissionais de Saúde

finasterida

Aurobindo Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

5mg

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Medicamento Genérico, Lei n° 9787, de 1999.

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Finasterida

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Finasterida é apresentado em comprimidos revestidos de 5 mg de finasterida acondicionados em embalagens com 10, 100, 200 e

500 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de finasterida contém:

Finasterida......................................................5 mg

Excipientesq.s.p. ............ 1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, docusato de sódio,

estearato de magnésio e *opadry 20A50535 Blue.

*opadry 20A50535 Blue – IH componentes: Hiprolose, hipromelose 6cp, dióxido de titânio, talco, FD & C azul/índigo caramine

aluminum lake e óxido de ferro amarelo.

II)INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Finasterida é indicado para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna (HPB) e para a prevenção de eventos

urológicos para:

• Reduzir o risco de retenção urinária aguda;

• Reduzir o risco de cirurgias, incluindo ressecção transuretral da próstata e prostatectomia.

Finasterida diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os sintomas associados à HPB.

Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais adequados para a terapia com finasterida.

Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção urinária aguda e cirurgia, melhora dos

sintomas relacionados à HPB, aumento das velocidades máximas de fluxo urinário e redução do volume da próstata, sugerem que

finasterida reverte a progressão da HPB em homens com próstata aumentada.

Finasterida, na dose de 5 mg/dia, foi avaliado inicialmente em pacientes com sintomas de HPB e próstatas aumentadas ao exame

de toque retal em dois estudos fase III, de 1 ano, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo, e em suas extensões em

regime aberto de 5 anos de duração. Dos 536 pacientes distribuídos originalmente de modo randômico para receber 5 mg/dia de

finasterida, 234 completaram a terapia adicional de 5 anos e foram disponibilizados para análise. Os parâmetros de eficácia foram

escore dos sintomas, velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.

Finasterida foi avaliado adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos, multicêntrico, duplo-cego, randômico e controlado

com placebo, que avaliou o efeito da terapia com 5 mg/dia de finasterida sobre os sintomas de HPB e sobre os eventos urológicos

relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária

aguda com necessidade de cateterização). Foram distribuídos de modo randômico para o estudo 3.040 pacientes (1.524 para a

finasterida e 1.516 para o placebo), com idades entre 45 e 78 anos, com sintomas moderados a graves de HPB e próstata aumentada

ao exame de toque retal, dos quais 3.016 foram avaliáveis quanto à eficácia. Um total de 1.883 pacientes (1.000 do grupo

finasterida, 883 do grupo placebo) completaram o estudo de 4 anos. Também foram avaliados a velocidade máxima de fluxo

urinário e o volume da próstata.

EFEITO SOBRE A RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA E A NECESSIDADE DE CIRURGIA

No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram necessidade de cirurgia ou retenção urinária

aguda com necessidade de cateterização, em comparação com 6,6% dos pacientes tratados com finasterida, representando uma

redução de 51% do risco de cirurgia ou de retenção urinária aguda em 4 anos. Finasterida reduziu o risco de cirurgia em 55%

(10,1% para o placebo versus 4,6% para finasterida) e reduziu o risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6% para o placebo

versus 2,8% para finasterida). A redução do risco ficou evidente entre os grupos de tratamento na primeira avaliação (4 meses) e

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foi mantida pelos 4 anos do estudo (veja as Figuras 1 e 2). A Tabela 1 a seguir apresenta as taxas de ocorrência e a redução do risco

de eventos urológicos durante o estudo.

Figura 1: Porcentagem de Pacientes Submetidos à Cirurgia para HPB, Incluindo RTUP*

*RTUP – Ressecção Transuretral da Próstata

Figura 2: Porcentagem de Pacientes com Desenvolvimento de Retenção Urinária Aguda (Espontânea e Precipitada)

Tabela 1: TAXAS DE EVENTOS UROLÓGICOS E REDUÇÃO DO RISCO POR FINASTERIDADURANTE 4 ANOS

Porcentagem de

Paciente

Eventos Urológicos

Placebo

(n= 1.503)

Finasterida

5 mg

(n= 1.513)

Redução do

Risco

Cirurgia ou Retenção Urinária Aguda 13,2% 6,6% 51%*

Cirurgia†

RTUP

10,1%

8,3%

4,6%

4,2%

55%*

49%*

Retenção Urinária Aguda 6,6% 2,8% 57%*

†Cirurgia relacionada à HPB

* p< 0,001

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EFEITO SOBRE O ESCORE DOS SINTOMAS

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais diminuiu em relação à fase inicial logo na 2ª

semana. Em comparação com o placebo, observou-se melhora significativa dos sintomas no 7º e no 10º meses destes estudos.

Embora tenha sido observada melhora precoce dos sintomas urinários em alguns pacientes, um estudo terapêutico, de pelo menos 6

meses, foi em geral necessário para avaliar se uma resposta benéfica no alívio dos sintomas foi alcançada. A melhora dos sintomas

de HPB manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos nos estudos de extensão.

Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves na fase inicial (média de aproximadamente

15 pontos, em escala de 0 a 34 pontos). Entre aqueles que permaneceram na terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada

melhora de 3,3 pontos no escore dos sintomas com finasterida em comparação com uma melhora de 1,3 ponto observada no grupo

placebo (p< 0,001). Ficou evidente uma melhora do escore dos sintomas no 1º ano nos pacientes tratados com finasterida e esta

melhora continuou até o 4º ano. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram melhora no escore de sintomas

no primeiro ano, porém apresentaram piora após este período. Os pacientes com sintomas moderados a graves na fase inicial

tiveram tendência a apresentar melhora superior de escore dos sintomas.

EFEITO SOBRE A VELOCIDADE MÁXIMA DE FLUXO URINÁRIO

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário aumentou de forma significativa na 2ª

semana, em comparação com a fase inicial. Comparado com o placebo, observou-se aumento significativo no 4º e no 7º meses. Este

efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento em relação à velocidade máxima de fluxo

urinário a favor de finasterida no 4º mês, que se manteve durante todo o estudo. A média da velocidade máxima de fluxo urinário

na fase inicial foi de aproximadamente 11 mL/s nos dois grupos de tratamento. Entre os pacientes que permaneceram na terapia

durante todo o estudo e apresentaram dados avaliáveis de fluxo urinário, finasterida aumentou a velocidade máxima de fluxo

urinário em 1,9 mL/s em comparação com um aumento de 0,2 mL/s observado no grupo placebo.

EFEITO SOBRE O VOLUME DA PRÓSTATA

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase inicial variou de 40 a 50 cc. Nos dois estudos,

o volume da próstata foi reduzido de forma significativa em comparação com a fase inicial e com o placebo na primeira avaliação (3

meses). Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por ressonância magnética (RMI) em um subgrupo de

pacientes (n=284). Nos pacientes tratados com finasterida, o volume da próstata foi reduzido, tanto em comparação com a fase

inicial como com o tratamento com placebo durante todo o período de 4 anos do estudo. Dos pacientes do subgrupo de RMI, que

permaneceram em terapia durante todo o estudo, finasterida diminuiu o volume da próstata em 17,9% (de 55,9 cc na fase inicial

para 45,8 cc após 4 anos) em comparação com um aumento de 14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo placebo (p< 0,001).

VOLUME DA PRÓSTATA COMO INDICADOR DA RESPOSTA TERAPÊUTICA

Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e controlados com placebo, com desenhos semelhantes,

envolvendo 4.491 pacientes com HPB sintomática, demonstrou que, nos pacientes tratados com finasterida, a magnitude da

resposta dos sintomas e o nível de melhora da velocidade máxima de fluxo urinário foram maiores em pacientes com próstata

aumentada (aproximadamente≥40 cc) na fase inicial.

OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS

Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga decorrente de HPB foram avaliados por meio

de técnicas invasivas, em um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de 24 semanas de duração, que envolveu 36 pacientes

com sintomas moderados a graves de obstrução urinária e velocidade máxima de fluxo urinário <15 mL/s. Os pacientes tratados

com 5 mg de finasterida demonstraram alívio da obstrução, conforme evidenciado através da melhora significativa da pressão

detrusora e do aumento da média de velocidade de fluxo, em comparação com aqueles que receberam placebo.

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por ressonância magnética o efeito da finasterida

sobre o volume das zonas periféricas e periuretrais da próstata em 20 homens com HPB. Os pacientes tratados com finasterida, ao

contrário dos que receberam placebo, apresentaram redução significativa (11,5 ± 3,2 cc [SE]) do tamanho total da glândula, em

grande parte em razão de uma redução (6,2 ± 3 cc) do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral é responsável

pela obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta clínica benéfica observada nesses pacientes.

Finasterida, um composto sintético 4-azasteróide, é um inibidor específico da 5α -redutase tipo II, uma enzima intracelular que

metaboliza a testosterona no andrógeno mais potente, a diidrotestosterona (DHT). Na hiperplasia prostática benigna, o aumento da

glândula prostática depende da conversão da testosterona em DHT dentro da próstata. finasteridaé altamente eficaz na redução da

DHT circulante e intraprostática. A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico.

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No Estudo de Segurança e Eficácia em Longo Prazo de finasterida(Long-TermEfficacyandSafetyStudy– PLESS), avaliou-se o efeito

da terapia com finasterida sobre os eventos urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção

transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização), durante 4 anos, em 3.016

pacientes com sintomas moderados a graves de HPB. Nesse estudo duplo-cego, randômico, controlado com placebo e multicêntrico,

o tratamento com finasterida reduziu o risco total de eventos urológicos em 51%, sendo também associado à regressão acentuada e

mantida do volume da próstata, ao aumento mantido do fluxo urinário máximo e à melhora dos sintomas.

Farmacologia Clínica

A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência aumenta com o aumento da idade. Estudos

epidemiológicos sugerem que o aumento da próstata está associado com o aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e

cirurgia da próstata.Homens com próstatas aumentadas também apresentam 3 vezes mais probabilidade de apresentar sintomas

urinários moderados a graves ou redução do fluxo urinário do que homens com próstatas menores.

O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um potente androgênio, a diidrotestosterona (DHT).

A testosterona, secretada pelos testículos e glândulas adrenais, é convertida rapidamente a DHT pela 5 α-redutase tipo II,

predominantemente na próstata, no fígado e na pele, onde se liga preferencialmente aos núcleos da células desses tecidos.

A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual forma lentamente um complexo enzimático

estável. O turnover deste complexo é extremamente lento (t1/2~30 dias). In vitroe in vivo, demonstrou-se que a finasterida é um

inibidor específico da 5α -redutase tipo II e não apresenta afinidade pelo receptor androgênico.

Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração sérica de DHT, observando-se efeito máximo

após 8 horas. Enquanto os níveis plasmáticos da finasterida variaram em 24 horas, os níveis séricos de DHT permaneceram

constantes durante este período, indicando que as concentrações plasmáticas do fármaco não estão diretamente correlacionadas com

as concentrações plasmáticas de DHT.

Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5 mg/dia, reduziu as concentrações circulantes de DHT

em aproximadamente 70% e foi associada a uma redução mediana do volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso, os

níveis de antígeno específico prostático (PSA) foram reduzidos em 50% em relação aos valores obtidos na fase inicial, sugerindo

redução do crescimento da célula epitelial da próstata. A supressão dos níveis de DHT e a regressão da próstata hiperplásica,

associada à diminuição dos níveis de PSA, foram mantidos nos estudos de até 4 anos. Nestes estudos, os níveis circulantes de

testosterona aumentaram aproximadamente 10% a 20%, permanecendo dentro do intervalo fisiológico.

Ao se administrar finasterida por 7 a 10 dias a pacientes que seriam submetidos à prostectomia, o medicamento causou redução de

DHT intraprostática de aproximadamente 80%. As concentrações intraprostáticas de testosterona aumentaram até 10 vezes em

relação aos níveis pré-tratamento.

Em voluntários saudáveis tratados com finasterida por 14 dias, a descontinuação da terapia resultou no retorno dos valores de DHT

aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 2 semanas. Nos pacientes tratados por três meses, o volume da próstata, que

diminuiu aproximadamente 20%, retornou próximo ao valor da fase inicial após aproximadamente três meses da descontinuação da

terapia.

A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol, prolactina, hormônio estimulante da tiróide ou

tiroxina em comparação com o placebo. Não se observou efeito clinicamente significativo sobre o perfil lipídico (isto é, colesterol

total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicérides) ou sobre a densidade mineral óssea.

Observou-se aumento de aproximadamente 15% do hormônio luteinizante (LH) e de 9% do hormônio folículo-estimulante (FSH)

nos pacientes tratados por 12 meses; no entanto, estes níveis permaneceram dentro do intervalo fisiológico. O estímulo do hormônio

de liberação da gonadotrofina (GnRH), nos níveis de LH ou FSH, não foi alterado, indicando que o controle regulatório do eixo

hipofisário-testicular não foi afetado. O tratamento com finasterida por 24 semanas, para avaliar os parâmetros de sêmen em

voluntários saudáveis do sexo masculino, não revelou efeitos clinicamente significativos sobre a concentração, motilidade,

morfologia ou pH do esperma. Observou-se redução mediana de 0,6 mL do volume ejaculado, com redução concomitante de

esperma total por ejaculação; estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram reversíveis com a descontinuação

da terapia.

A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteróide C19 como o do C21e, consequentemente, parece ter apresentado

efeito inibitório sobre as atividades hepática e periférica da 5α -redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT –

androstenediolglicuronida e androsterona glicuronida – também apresentaram redução significativa. Este padrão metabólico é

semelhante ao observado em indivíduos com deficiência genética de 5α -redutase tipo II, que apresentam níveis acentuadamente

diminuídos de DHT e próstatas pequenas, não desenvolvendo HPB. Estes indivíduos apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e

anormalidades bioquímicas, porém não apresentam outros distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da 5α -

redutase tipo II.

Farmacocinética

Após dose oral de 14

C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na forma de metabólitos (praticamente, não foi

excretado nenhum fármaco na forma inalterada na urina) e 57% da dose total foram excretados nas fezes. Neste estudo, foram

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identificados dois metabólitos da finasterida, que possuem apenas uma pequena fração da atividade inibitória da 5α -redutase da

finasterida.

Em relação a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da finasterida é de aproximadamente 80%. A

biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimentos. São atingidas concentrações plasmáticas máximas de finasterida

aproximadamente duas horas após a administração e a absorção é completa após seis a oito horas. A finasterida apresenta meia-vida

de eliminação plasmática média de seis horas. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O clearance

plasmático e o volume de distribuição da finasterida são de aproximadamente 165 mL/min e 76 litros, respectivamente.

Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de finasterida ao longo do tempo. Após a

administração diária de 5 mg/dia, as concentrações plasmáticas de vale no estado de equilíbrio da finasterida são estimadas entre 8 e

10 ng/mL e permaneceram estáveis ao longo do tempo.

A velocidade de eliminação da finasterida é ligeiramente diminuída em idosos. Com o avançar da idade, a meia-vida média é

prolongada, passando de aproximadamente 6 horas, em homens entre 18 e 60 anos, para 8 horas, em homens com mais de 70 anos

de idade. Este achado não representa significância clínica e, consequentemente, não é recomendada redução da dose.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, cujos clearance de creatinina variaram de 9 a 55 mL/min, a disposição de uma dose

única de 14

C-finasterida não foi diferente da de voluntários saudáveis. A taxa de ligação a proteínas também não foi diferente em

pacientes com insuficiência renal. Uma parte dos metabólitos, que normalmente é excretada por via renal, foi excretada nas fezes.

Portanto, parece que a excreção fecal aumenta proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária dos metabólitos. Não é

necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não dialisados.

A finasterida foi recuperada no fluido cérebro-espinhal dos pacientes tratados por um período de 7 a 10 dias com a finasterida,

porém o fármaco não parece se concentrar preferencialmente no fluido cérebro-espinhal. A finasterida também foi recuperada no

fluido seminal dos indivíduos tratados com 5 mg/dia de finasterida. A quantidade de finasterida no fluido seminal foi 50 a 100

vezes menor que a dose de finasterida (5µg) que não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos (veja também

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/Desenvolvimento).

Finasterida não é indicado para mulheres e crianças.

Finasterida é contraindicado nos seguintes casos:

• hipersensibilidade a qualquer componente do produto;

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidasou que possam ficar grávidas durante o tratamento. (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez: Exposição à Finasterida - Risco para osFetos do Sexo Masculino).

Pacientes com grandes volumes urinários residuais e/ou fluxo urinário drasticamente reduzido deverão ser cuidadosamente

monitorados quanto à uropatia obstrutiva.

Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata

Ainda não foi demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com câncer de próstata tratados com finasterida. Em estudos

clínicos controlados, os pacientes com HPB e níveis elevados de PSA foram monitorados com dosagens em série de PSA e biópsias

da próstata. Nesses estudos de HPB, finasterida aparentemente não alterou a taxa de detecção de câncer de próstata. Além disso, a

incidência total de câncer de próstata não foi significativamente diferente em pacientes tratados com finasterida ou placebo.

Antes de iniciar o tratamento com finasterida e periodicamente durante o tratamento, recomenda-se realizar exame da próstata por

meio do toque retal, bem como outras avaliações para detecção de câncer. A concentração de PSA nosoro também é utilizada para a

detecção do câncerde próstata.

Em geral, um valor inicial de PSA >10 ng/mL(Hybritech) indica a necessidade de outros exames complementares e eventual

biópsia; quando os níveis de PSA situam-se entre 4 e 10 ng/mL, aconselha-se avaliações adicionais. Há considerável superposição

nos níveis de PSA em homens com e sem câncer de próstata; portanto, em homens com HPB, valores de PSA na faixa normal de

referência não descartam câncer de próstata, independentemente do tratamento com finasterida. Um valor basal de PSA <4 ng/mL

não exclui a possibilidade de câncer de próstata.

Finasterida reduz as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em pacientes com HPB, mesmo na presença de câncer de

próstata. Esta redução, previsível em toda a faixa de valores de PSA (embora possam ocorrer variações individuais), deve ser

considerada ao se avaliar os resultados do exame de PSA e não exclui a presença concomitante de câncer de próstata. A análise dos

resultados do exame de PSA de mais de 3.000 pacientes envolvidos no estudo PLESS (duplo-cego, controlado com placebo, com

duração de 4 anos) confirmou que, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses, os valores de PSA

deveriam ser duplicados para comparação com a variaçãonormal em pacientes não tratados. Este ajuste preserva a sensibilidade e a

especificidade do teste de PSA e mantém sua capacidade de detectar câncer de próstata.

Qualquer aumento sustentado dos níveis de PSA em pacientes tratados com a finasterida deve ser cuidadosamente avaliado e deve-

se, inclusive, considerar a possibilidade de não adesão ao tratamento com finasterida.

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A porcentagem de PSA livre (razão PSA livre/total) não é diminuída significativamente por finasterida, que permanece constante

mesmo sob a influência do medicamento. Quando a porcentagem de PSA livre é utilizada como auxiliar na detecção docâncer de

próstata, não é necessário ajuste para seu valor.

Gravidez e lactação - Categoria de risco: X

Finasterida é contraindicado para mulheres grávidas ou em idade fértil (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Por causa da sua capacidade de inibir a conversão da testosterona a diidrotestosterona, os inibidores da 5α -redutase, entre eles a

finasterida, podem causar anormalidades da genitália externa de fetos do sexo masculino quando administrados a mulheres grávidas.

Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino: Mulheres não devem manusear comprimidos esfarelados ou

quebrados de finasterida quando estiverem grávidas ou se houver possibilidade de gravidez, porque a finasterida pode ser absorvida

e causar danos para o feto do sexo masculino (veja Gravidez e lactação). Os comprimidos de finasterida são revestidos, o que

impede o contato com o ingrediente ativo durante o manuseio normal, desde que os comprimidos não estejam quebrados ou

esfarelados.

Finasterida não é indicado para mulheres.

Não se sabe se a finasterida é excretada no leite materno.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para esses pacientes, embora estudos de farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição

da eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Crianças

Finasterida não é indicado para crianças. A eficácia e a segurança em crianças não foram estabelecidas.

Carcinogênese e Mutagênese

Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo em ratos, de 24 meses de duração, que receberam doses de até 320

mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração, observou-se aumento estatisticamente significativo

(p< 0,05) na incidência de adenoma testicular de células de Leydig com uma dose de 250 mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos); não foram observados adenomas em camundongos que receberam 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 e 250

vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente).

A administração de uma dose de 25 mg/kg/dia a camundongos e de doses ≥40 mg/kg/dia a ratos (250 e ≥400 vezes a dose de 5

mg/dia recomendada para humanos, respectivamente) causou aumento da incidência de hiperplasia das células de Leydig.

Demonstrou-se correlação positiva entre as alterações proliferativas das células de Leydig e o aumento dos níveis de hormônio

luteinizante (LH) (2-3 vezes acima do controle), observados com as duas espécies de roedores tratadas com altas doses de

finasterida, sugerindo que as alterações das células de Leydig são consequência de níveis séricos elevados de LH e não de um efeito

direto da finasterida.

Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco, tanto em ratos ou cães tratados com finasterida

durante 1 ano com doses de 20 mg/kg/dia e 45 mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos,

respectivamente), como em camundongos tratados durante 19 meses com uma dose de 2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos).

Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitrode mutagênese bacteriana, de

mutagênese em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in vitrode aberração cromossômica, quando células de

ovário de hamster chinesa foram tratadas com altas concentrações de finasterida (450-500 µmol), ocorreu discreto aumento de

aberrações cromossômicas. Essas concentrações correspondem a 4.000-5.000 vezes a concentração plasmática máxima obtida com a

dose total de 5mg em humanos. Além disso, as concentrações (450-550 µmol) utilizadas nos estudos in vitronão podem ser atingidas

em um sistema biológico. Em um ensaio in vivode aberração cromossômica em camundongos, não se observou aumentos de

aberrações cromossômicas relacionados ao tratamento com a finasterida na dose máxima tolerada (250 mg/kg/dia; 2.500 vezes a

dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Reprodução

Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos) durante até 12 semanas, não se observaram efeitos sobre fertilidade, contagem de espermatozóides ou volume ejaculado.

Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se observaram efeitos significativos sobre a

fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento; contudo, quando o tratamento foi prolongado até 24 ou 30 semanas, houve aparente

redução da fertilidade e da fecundidade, assim como decréscimo significativo dos pesos das vesículas seminais e da próstata.

Todos os efeitos foram reversíveis 6 semanas após a interrupção do tratamento.

A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse fármaco sobre os órgãos sexuais acessórios

(próstata e vesículas seminais), que resulta na não formação do tampão seminal. O tampão seminal é essencial para a fertilidade

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normal em ratos, porém,irrelevante para o homem, que não forma tampão copulatório. Não se observou efeito relacionado ao

fármaco sobre os testículos ou sobre o desempenho sexual de ratos e coelhos.

Desenvolvimento

Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas prenhes que receberam 100 µg/kg/dia a 100

mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além

disso, as ratas prenhes geraram fetos machos com próstatas e vesículas seminais com pesos reduzidos, separação retardada do

prepúcio e aumento transitório do mamilo, quando receberam doses de finasterida ≥30 µg/kg/dia (≥30% a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos), e distância anogenital reduzida, quando a finasterida foi administrada em doses ≥3 µg/kg/dia (≥3% da

dose de 5 mg/dia recomendada para humanos). O período crítico para a indução desses efeitos situa-se entre o 16ºe o 17º dia de

gestação em ratos.

As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos inibidores da 5α-redutase tipo II. Muitas delas, como

a hipospádia, observadas em ratos expostos à finasterida in utero, são semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do sexo

masculino com deficiência genética da 5α -redutase tipo II. Não se observou efeitos sobre a prole do sexo feminino exposta a

qualquer dose de finasterida in utero.

A administração de finasterida (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a ratas prenhes, durante o

final da gestação e no período de lactação, resulta em leve redução da fertilidade na primeira geração de feto macho.Não se

observou anormalidades do desenvolvimento na primeira geração de machos e fêmeas resultantes do cruzamento de ratos machos

tratados com a finasterida (80 mg/kg/dia; 800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) com ratas não tratadas.

Não se observaram evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a doses de até 100 mg/kg/dia de finasterida

(1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) entre o 6ºe o 18ºdia de gestação.

Os efeitos in utero da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de desenvolvimento fetal, foram avaliados em

macacos rhesus (entre o 20ºe o 100º dia de gestação), espécie cujo desenvolvimento pode predizer o desenvolvimento em humanos

com mais acuidade do que o observado em ratos ou coelhos. A administração intravenosa de finasterida a macacas prenhes em

doses tão altas quanto 800 ng/dia (pelo menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas ao sêmen de

homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) não provocou anormalidades nos fetos machos.

Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a administração oral de uma dose muito alta de

finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais

alta exposição estimada ao sêmen de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) a macacas grávidas resultou em anormalidades

da genitália externa de fetos machos. Em qualquer dose, nenhuma outra anormalidade foi observada em fetos machos e nenhuma

anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos fêmeas.

Finasterida não parece afetar significativamente o sistema enzimático metabolizador de medicamentos ligado ao citocromo P-450.

Em seres humanos, foram testados os seguintes compostos: propranolol, digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e antipirina, não

sendo verificadas interações clinicamente significativas com nenhum deles.

Outras Terapias Concomitantes

Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, finasterida foi utilizado em estudos clínicos

concomitantemente com inibidores da ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores

dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, antagonistas H2, inibidores da HMG-CoAredutase, antiinflamatórios não esteróides

(AINEs), quinolonas e benzodiazepínicos; não foi observada evidência de interações adversas clinicamente significativas com

nenhum desses agentes.

Exames Laboratoriais

Efeitos sobre os Níveis de PSA

As concentrações séricas de PSA estão correlacionadas com a idade do paciente e o volume da próstata e este está correlacionado

com a idade do paciente. Ao se avaliar o teste de PSA,deve-se ter em mente que os níveisde PSA diminuem em pacientes tratados

com finasterida. Na maioria dos pacientes, observa-se rápida redução nos níveis de PSA nos primeiros meses de terapia, que, a

partir daí, estabilizam-se em um novo valor basal; os valores pós-tratamento aproximam-se da metade dos valores anteriores ao

tratamento. Desse modo, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses, os valores do PSA devem

ser duplicados para comparação com a variação normal em pacientes não tratados. Para interpretação clínica, veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata.

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Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz, para minimizar a possibilidade de alteração da cor dos

comprimidos com o tempo.

Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos esfarelados ou quebrados de finasterida porque

a finasterida pode ser absorvida e causar danos para o feto do sexo masculino (veja CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES: Gravidez e lactação; Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: Comprimido revestido, circular, de coloração azul.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5 mg diariamente, com ou sem alimentos.

Posologia na Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência renal

(depuração de creatinina de até 9mL/min), pois os estudos de farmacocinética não indicaram qualquer alteração da

biodisponibilidade da finasterida.

Posologia em Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição

na eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Finasterida é bem tolerado.

No estudo PLESS, a segurança e a eficácia de finasterida foram avaliadas em 1.524 pacientes tratados com 5 mg/dia e em 1.516

pacientes que receberam placebo durante 4 anos. O tratamento foi descontinuado por 4,9% dos pacientes (n= 74) em razão de

efeitos adversos associados a finasterida em comparação com 3,3% (n= 50) que receberam placebo. Um total de 3,7% dos

pacientes (n= 57) tratados com finasterida e 2,1% (n= 32) dos que receberam placebo descontinuou a terapia por causa de efeitos

adversos relacionados à função sexual, que foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados.

As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas ao

medicamento, cuja incidência com finasterida foi ≥1% maior do que com o placebo durante os 4 anos do estudo, foram as

relacionadas à função sexual, queixas relacionadas relativas às mamas e erupções cutâneas. No primeiro ano do estudo, as seguintes

reações adversas comuns (> 1/100 e ≤1/10) foram relatadas: impotência (finasterida8,1% vs. placebo 3,7%); e diminuição da libido

(finasterida6,4% vs. placebo 3,4%). Adicionalmente, a seguinte experiência adversa incomum (> 1/1.000 e ≤1/100) foi relatada:

distúrbios da ejaculação (finasterida0,8% vs. placebo 0,1%). No 2º e no 4º ano do estudo, a incidência desses três efeitos não

diferiu significativamente entre os grupos de tratamento. As incidências cumulativas no 2ºe no 4º ano foram: impotência (5,1% com

finasterida; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e distúrbios da ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do

estudo, diminuição do volume ejaculado foi comumente (> 1/100 e ≤1/10) relatado em 3,7% e 0,8% dos pacientes tratados com

finasterida e placebo, respectivamente; no 2º e no4º ano, a incidência cumulativa foi de 1,5% com finasterida e de 0,5% com

placebo. No primeiro ano do estudo as seguintes reações adversas incomuns (> 1/1.000 e ≤1/100) também foram relatadas:

ginecomastia (finasterida0,5% vs. placebo 0,1%), aumento da sensibilidade das mamas (finasterida

0,4% vs. placebo 0,1%) e erupção cutânea (finasterida0, 5% vs. placebo 0,2%). No 2º e no4ºano, as incidências cumulativas foram:

ginecomastia (1,8%; 1,1%), aumento da sensibilidade da mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).

O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo, com 1 ano de duração e nas extensões de 5 anos,

incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a 6 anos, foi semelhante ao relatado no 2º e no 4º ano do estudo PLESS. Não há

evidência de aumento de experiências adversas com o aumento da duração do tratamento com finasterida. A incidência de novas

experiências adversas sexuais relacionadas ao medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.

Outros dados delonga duração

Em um estudo de 7 anos, controlado com placebo, que envolveu 18.882 homens saudáveis, dos quais 9.060 tinham dados

disponíveis de biópsia de próstata para análise, foi detectado câncer de próstata em 803 homens tratados com finasterida(18,4%) e

1.147 homens que recebiam placebo (24,4%).

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No grupo de finasterida, 280 homens (6,4%) tiveram câncer de próstata detectado por biópsia de agulha com escore de Gleason 7-

10 vs. 237 homens (5,1%) no grupo placebo. Análises adicionais sugerem que o aumento na prevalência elevada de câncer de

próstata observado no grupo de finasterida pode ser explicado por viés de detecção devido ao efeito de finasterida no volume da

próstata. Do total de casos de câncer de próstata diagnosticado neste estudo, aproximadamente 98% foram classificados como

intracapsular (estágio clínico T1 ou T2) no diagnóstico. O significado clínico de dados Gleason 7-10 é desconhecido.

Câncer de mama

Durante os 4 a 6 anos do estudo MTPOS, comparativo e controlado com placebo, que envolveu 3.047 homens, foram detectados 4

casos de câncer de mama em homens tratados com finasterida, mas nenhum caso em homens não tratados com finasterida. Durante

os 4 anos do estudo PLESS, controlado com placebo, foram detectados 2 casos de câncer de mama em homens tratados com

placebo, mas nenhum caso nos homens tratados com finasterida. Durante o estudo de 7 anos, controlado com placebo,

ProstateCancerPreventionTrial (PCPT), que envolveu 18.882, foi detectado um caso de câncer de mama em homens tratados com

finasterida e um caso de câncer de mama em homens tratados com placebo. Houveram relatos pós-comercialização de câncer de

mama com o uso de finasterida. A relação entre o uso prolongado de finasterida e neoplasia de mama masculina é atualmente

desconhecida.

Experiência Pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram reportadas em uso pós-comercialização com finasterida e/ou finasterida em baixas

doses. Como estas reações são relatadas voluntariamente, nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer um

relacionamento causal à exposição da droga.

Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

- reações de hipersensibilidade tais como prurido, urticária e angioedema (incluindo edema dos lábios, língua, garganta e face);

- depressão;

- diminuição da libido que continua após a descontinuação do tratamento;

- disfunção sexual (disfunção erétil e distúrbio da ejaculação) que continua após descontinuação do tratamento, dor testicular,

infertilidade masculina e/ou baixa qualidade do sêmen. A normalização ou melhoria da qualidade do sêmen tem sido relatada após a

descontinuação da finasterida.

Achados dos Testes Laboratoriais

Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados com finasterida(veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais entre os pacientes tratados com placebo ou finasterida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.