Bula do Flaxin para o Profissional

FLAXIN®

finasterida

Merck S/A

comprimidos revestidos

5 mg

Flaxin®

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE

REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 5 mg em embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

finasterida ........................................................................................................... 5 mg

Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, lactose, laurilsulfato de

sódio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo, polisorbato 80

povidona e silicona.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Flaxin®

é indicado para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna

(HPB) e para a prevenção de eventos urológicos para:

 Reduzir o risco de retenção urinária aguda;

 Reduzir o risco de cirurgias, incluindo ressecção transuretral da próstata e

prostatectomia.

diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os

sintomas associados à HPB.

Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais

adequados para a terapia com Flaxin®

.

Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção

urinária aguda e cirurgia, melhora dos sintomas relacionados à HPB, aumento das

velocidades máximas de fluxo urinário e redução do volume da próstata, sugerem que a

finasterida 5 mg reverte a progressão da HPB em homens com próstata aumentada.

A finasterida, na dose de 5 mg/dia, foi avaliada inicialmente em pacientes com sintomas

de HPB e próstatas aumentadas ao exame de toque retal em dois estudos fase III, de

1 ano, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo, e em suas extensões em

regime aberto de 5 anos de duração. Dos 536 pacientes distribuídos originalmente de

modo randômico para receber 5 mg/dia de finasterida, 234 completaram a terapia

adicional de 5 anos e foram disponibilizados para análise. Os parâmetros de eficácia

foram escore dos sintomas, velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.

A finasterida foi avaliada adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos,

multicêntrico, duplo-cego, randômico e controlado com placebo, que avaliou o efeito da

terapia com 5 mg/dia de finasterida sobre os sintomas de HPB e sobre os eventos

urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção

transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de

cateterização). Foram distribuídos de modo randômico para o estudo 3.040 pacientes

(1.524 para a finasterida e 1.516 para o placebo), com idades entre 45 e 78 anos, com

sintomas moderados a graves de HPB e próstata aumentada ao exame de toque retal,

dos quais 3.016 foram avaliáveis quanto à eficácia. Um total de 1.883 pacientes (1.000

do grupo finasterida, 883 do grupo placebo) completaram o estudo de 4 anos. Também

foram avaliados a velocidade máxima de fluxo urinário e o volume da próstata.

Efeito sobre a retenção urinária aguda e a necessidade de cirurgia

No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram

necessidade de cirurgia ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização,

em comparação com 6,6% dos pacientes tratados com finasterida 5 mg, representando

uma redução de 51% do risco de cirurgia ou de retenção urinária aguda em 4 anos. A

finasterida 5 mg reduziu o risco de cirurgia em 55% (10,1% para o placebo versus 4,6%

para finasterida) e reduziu o risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6% para o

placebo versus 2,8% para finasterida). A redução do risco ficou evidente entre os grupos

de tratamento na primeira avaliação (4 meses) e foi mantida pelos 4 anos do estudo

(veja as figuras 1 e 2). A tabela 1 a seguir apresenta as taxas de ocorrência e a redução

do risco de eventos urológicos durante o estudo.

Figura 1: Porcentagem de pacientes submetidos à cirurgia para HPB, incluindo

RTUP*

*RTUP – Ressecção Transuretral da Próstata

Figura 2: Porcentagem de pacientes com desenvolvimento de retenção urinária

aguda (espontânea e precipitada)

Tabela 1: Taxas de eventos urológicos e redução do risco pela finasterida 5 mg

durante 4 anos

Porcentagem de pacientes

Eventos urológicos

Placebo

(n= 1.503)

Finasterida 5 mg

(n= 1.513)

Redução do risco

Cirurgia ou retenção

urinária aguda

13,2% 6,6% 51%*

Cirurgia†

RTUP

10,1%

8,3%

4,6%

4,2%

55%*

49%*

Retenção urinária aguda 6,6% 2,8% 57%*

† Cirurgia relacionada à HPB

* p< 0,001

Efeito sobre o escore dos sintomas

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais

diminuiu em relação à fase inicial logo na 2ª semana. Em comparação com o placebo,

observou-se melhora significativa dos sintomas no 7º e no 10º meses destes estudos.

Embora tenha sido observada melhora precoce dos sintomas urinários em alguns

pacientes, um estudo terapêutico, de pelo menos 6 meses, foi em geral necessário para

avaliar se uma resposta benéfica no alívio dos sintomas foi alcançada. A melhora dos

sintomas de HPB manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos nos

estudos de extensão.

Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves

na fase inicial (média de aproximadamente 15 pontos, em escala de 0 a 34 pontos).

Entre aqueles que permaneceram na terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada

melhora de 3,3 pontos no escore dos sintomas com a finasterida 5 mg em comparação

com uma melhora de 1,3 ponto observada no grupo placebo (p< 0,001). Ficou evidente

uma melhora do escore dos sintomas no 1º ano nos pacientes tratados com a finasterida

5 mg e esta melhora continuou até o 4º ano. Em contrapartida, os pacientes que

receberam placebo apresentaram melhora no escore de sintomas no primeiro ano, porém

apresentaram piora após este período. Os pacientes com sintomas moderados a graves

na fase inicial tiveram tendência a apresentar melhora superior de escore dos sintomas.

Efeito sobre a velocidade máxima de fluxo urinário

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário

aumentou de forma significativa na 2ª semana, em comparação com a fase inicial.

Comparado com o placebo, observou-se aumento significativo no 4º e no 7º meses. Este

efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de

extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento

em relação à velocidade máxima de fluxo urinário a favor de finasterida 5 mg no

4º mês, que se manteve durante todo o estudo. A média da velocidade máxima de fluxo

urinário na fase inicial foi de aproximadamente 11 mL/s nos dois grupos de tratamento.

Entre os pacientes que permaneceram na terapia durante todo o estudo e apresentaram

dados avaliáveis de fluxo urinário, a finasterida 5 mg aumentou a velocidade máxima de

fluxo urinário em 1,9 mL/s em comparação com um aumento de 0,2 mL/s observado no

grupo placebo.

Efeito sobre o volume da próstata

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase

inicial variou de 40 a 50 cc. Nos dois estudos, o volume da próstata foi reduzido de

forma significativa em comparação com a fase inicial e com o placebo na primeira

avaliação (3 meses). Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais

5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por

ressonância magnética (RMI) em um subgrupo de pacientes (n= 284). Nos pacientes

tratados com a finasterida 5 mg, o volume da próstata foi reduzido, tanto em

comparação com a fase inicial como com o tratamento com placebo durante todo o

período de 4 anos do estudo. Dos pacientes do subgrupo de RMI, que permaneceram em

terapia durante todo o estudo, a finasterida 5 mg diminuiu o volume da próstata em

17,9% (de 55,9 cc na fase inicial para 45,8 cc após 4 anos) em comparação com um

aumento de 14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo placebo (p < 0,001).

Volume da próstata como indicador da resposta terapêutica

Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e

controlados com placebo, com desenhos semelhantes, envolvendo 4.491 pacientes com

HPB sintomática, demonstrou que, nos pacientes tratados com finasterida 5 mg, a

magnitude da resposta dos sintomas e o nível de melhora da velocidade máxima de

fluxo urinário foram maiores em pacientes com próstata aumentada (aproximadamente

> 40 cc) na fase inicial.

Outros estudos clínicos

Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga

decorrente de HPB foram avaliados por meio de técnicas invasivas, em um estudo

duplo-cego e controlado com placebo, de 24 semanas de duração, que envolveu

36 pacientes com sintomas moderados a graves de obstrução urinária e velocidade

máxima de fluxo urinário < 15 mL/s. Os pacientes tratados com 5 mg de finasterida

demonstraram alívio da obstrução, conforme evidenciado através da melhora

significativa da pressão detrusora e do aumento da média de velocidade de fluxo, em

comparação com aqueles que receberam placebo.

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por

ressonância magnética o efeito da finasterida sobre o volume das zonas periféricas e

periuretrais da próstata em 20 homens com HPB. Os pacientes tratados com a

finasterida, ao contrário dos que receberam placebo, apresentaram redução significativa

(11,5 ± 3,2 cc [SE]) do tamanho total da glândula, em grande parte em razão de uma

redução (6,2 ± 3 cc) do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral é

responsável pela obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta

clínica benéfica observada nesses pacientes.

Finasterida 5 mg, um composto sintético 4-azasteroide, é um inibidor específico da 5α-

redutase tipo II, uma enzima intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno

mais potente, a di-hidrotestosterona (DHT). Na hiperplasia prostática benigna, o

aumento da glândula prostática depende da conversão da testosterona em DHT dentro

da próstata. Flaxin®

é altamente eficaz na redução da DHT circulante e intraprostática.

A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico.

No Estudo de segurança e eficácia em longo prazo da finasterida 5 mg (Long-Term

Efficacy and Safety Study – PLESS), avaliou-se o efeito da terapia com a finasterida

5 mg sobre os eventos urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por

exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda

com necessidade de cateterização), durante 4 anos, em 3.016 pacientes com sintomas

moderados a graves de HPB. Nesse estudo duplo-cego, randômico, controlado com

placebo e multicêntrico, o tratamento com a finasterida 5 mg reduziu o risco total de

eventos urológicos em 51%, sendo também associado à regressão acentuada e mantida

do volume da próstata, ao aumento mantido do fluxo urinário máximo e à melhora dos

sintomas.

Farmacologia clínica

A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência

aumenta com o aumento da idade. Estudos epidemiológicos sugerem que o aumento da

próstata está associado com o aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e

cirurgia da próstata. Homens com próstatas aumentadas também apresentam 3 vezes

mais probabilidade de apresentar sintomas urinários moderados a graves ou redução do

fluxo urinário do que homens com próstatas menores.

O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um

potente androgênio, a di-hidrotestosterona (DHT). A testosterona, secretada pelos

testículos e glândulas adrenais, é convertida rapidamente a DHT pela 5α-redutase tipo

II, predominantemente na próstata, no fígado e na pele, onde se liga preferencialmente

aos núcleos da células desses tecidos.

A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual

forma lentamente um complexo enzimático estável. O turnover deste complexo é

extremamente lento (t1/2 ∼30 dias). In vitro e in vivo, demonstrou-se que a finasterida é

um inibidor específico da 5α-redutase tipo II e não apresenta afinidade pelo receptor

androgênico.

Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração

sérica de DHT, observando-se efeito máximo após 8 horas. Enquanto os níveis

plasmáticos da finasterida variaram em 24 horas, os níveis séricos de DHT

permaneceram constantes durante este período, indicando que as concentrações

plasmáticas do fármaco não estão diretamente correlacionadas com as concentrações

plasmáticas de DHT.

Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5 mg/dia,

reduziu as concentrações circulantes de DHT em aproximadamente 70% e foi associada

a uma redução mediana do volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso,

os níveis de antígeno específico prostático (PSA) foram reduzidos em 50% em relação

aos valores obtidos na fase inicial, sugerindo redução do crescimento da célula epitelial

da próstata. A supressão dos níveis de DHT e a regressão da próstata hiperplásica,

associada à diminuição dos níveis de PSA, foram mantidos nos estudos de até 4 anos.

Nestes estudos, os níveis circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente

10% a 20%, permanecendo dentro do intervalo fisiológico.

Ao se administrar a finasterida 5 mg por 7 a 10 dias a pacientes que seriam submetidos

à prostectomia, o medicamento causou redução de DHT intraprostática de

aproximadamente 80%. As concentrações intraprostáticas de testosterona aumentaram

até 10 vezes em relação aos níveis pré-tratamento.

Em voluntários saudáveis tratados com a finasterida 5 mg por 14 dias, a descontinuação

da terapia resultou no retorno dos valores de DHT aos níveis pré-tratamento em

aproximadamente 2 semanas. Nos pacientes tratados por três meses, o volume da

próstata, que diminuiu aproximadamente 20%, retornou próximo ao valor da fase inicial

após aproximadamente três meses da descontinuação da terapia.

A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol,

prolactina, hormônio estimulante da tiroide ou tiroxina em comparação com o placebo.

Não se observou efeito clinicamente significativo sobre o perfil lipídico (isto é,

colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e

triglicérides) ou sobre a densidade mineral óssea. Observou-se aumento de

aproximadamente 15% do hormônio luteinizante (LH) e de 9% do hormônio folículo-

estimulante (FSH) nos pacientes tratados por 12 meses; no entanto, estes níveis

permaneceram dentro do intervalo fisiológico. O estímulo do hormônio de liberação da

gonadotrofina (GnRH), nos níveis de LH ou FSH, não foi alterado, indicando que o

controle regulatório do eixo hipofisário-testicular não foi afetado. O tratamento com a

finasterida 5 mg por 24 semanas, para avaliar os parâmetros de sêmen em voluntários

saudáveis do sexo masculino, não revelou efeitos clinicamente significativos sobre a

concentração, motilidade, morfologia ou pH do esperma. Observou-se redução mediana

de 0,6 mL do volume ejaculado, com redução concomitante de esperma total por

ejaculação; estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram

reversíveis com a descontinuação da terapia.

A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteróide C19 como o do C21 e,

consequentemente, parece ter apresentado efeito inibitório sobre as atividades hepática e

periférica da 5α-redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT –

androstenediol glicuronida e androsterona glicuronida – também apresentaram redução

significativa. Este padrão metabólico é semelhante ao observado em indivíduos com

deficiência genética de 5α-redutase tipo II, que apresentam níveis acentuadamente

diminuídos de DHT e próstatas pequenas, não desenvolvendo HPB. Estes indivíduos

apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e anormalidades bioquímicas, porém não

apresentam outros distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da

5α-redutase tipo II.

Farmacocinética

Após dose oral de 14

C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na

forma de metabólitos (praticamente, não foi excretado nenhum fármaco na forma

inalterada na urina) e 57% da dose total foram excretados nas fezes. Neste estudo, foram

identificados dois metabólitos da finasterida, que possuem apenas uma pequena fração

da atividade inibitória da 5α-redutase da finasterida.

Em relação a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da

finasterida é de aproximadamente 80%. A biodisponibilidade não é afetada pela

presença de alimentos. São atingidas concentrações plasmáticas máximas de finasterida

aproximadamente duas horas após a administração e a absorção é completa após seis a

oito horas. A finasterida apresenta meia-vida de eliminação plasmática média de seis

horas. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O

clearance plasmático e o volume de distribuição da finasterida são de aproximadamente

165 mL/min e 76 litros, respectivamente.

Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de

finasterida ao longo do tempo. Após a administração diária de 5 mg/dia, as

concentrações plasmáticas de vale no estado de equilíbrio da finasterida são estimadas

entre 8 e 10 ng/mL e permaneceram estáveis ao longo do tempo.

A velocidade de eliminação da finasterida é ligeiramente diminuída em idosos. Com o

avançar da idade, a meia-vida média é prolongada, passando de aproximadamente

6 horas, em homens entre 18 e 60 anos, para 8 horas, em homens com mais de 70 anos

de idade. Este achado não representa significância clínica e, consequentemente, não é

recomendada redução da dose.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, cujos clearance de creatinina variaram de

9 a 55 mL/min, a disposição de uma dose única de 14

C-finasterida não foi diferente da

de voluntários saudáveis. A taxa de ligação a proteínas também não foi diferente em

pacientes com insuficiência renal. Uma parte dos metabólitos, que normalmente é

excretada por via renal, foi excretada nas fezes. Portanto, parece que a excreção fecal

aumenta proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária dos metabólitos. Não é

necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não dialisados.

A finasterida foi recuperada no fluido cérebro-espinhal dos pacientes tratados por um

período de 7 a 10 dias com a finasterida, porém o fármaco não parece se concentrar

preferencialmente no fluido cérebro-espinhal. A finasterida também foi recuperada no

fluido seminal dos indivíduos tratados com 5 mg/dia de finasterida 5 mg. A quantidade

de finasterida no fluido seminal foi 50 a 100 vezes menor que a dose de finasterida

(5 μg) que não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos (veja

também ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/Desenvolvimento).

Flaxin®

não é indicado para mulheres e crianças.

é contraindicado nos seguintes casos:

 hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam

ficar grávidas durante o tratamento. (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:

Gravidez: Exposição à finasterida - Risco para os fetos do sexo masculino).

Pacientes com grandes volumes urinários residuais e/ou fluxo urinário drasticamente

reduzido deverão ser cuidadosamente monitorados quanto à uropatia obstrutiva.

Efeitos no PSA e detecção de câncer de próstata

Ainda não foi demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com câncer de

próstata tratados com finasterida 5 mg. Em estudos clínicos controlados, os pacientes

com HPB e níveis elevados de PSA foram monitorados com dosagens em série de PSA

e biópsias da próstata. Nesses estudos de HPB, a finasterida 5 mg aparentemente não

alterou a taxa de detecção de câncer de próstata. Além disso, a incidência total de câncer

de próstata não foi significativamente diferente em pacientes tratados com a finasterida

5 mg ou placebo.

Antes de iniciar o tratamento com Flaxin®

e periodicamente durante o tratamento,

recomenda-se realizar exame da próstata por meio do toque retal, bem como outras

avaliações para detecção de câncer. A concentração de PSA no soro também é utilizada

para a detecção do câncer de próstata. Em geral, um valor inicial de PSA > 10 ng/mL

(Hybritech) indica a necessidade de outros exames complementares e eventual biópsia;

quando os níveis de PSA situam-se entre 4 e 10 ng/mL, aconselha-se avaliações

adicionais. Há considerável superposição nos níveis de PSA em homens com e sem

câncer de próstata; portanto, em homens com HPB, valores de PSA na faixa normal de

referência não descartam câncer de próstata, independentemente do tratamento com

Flaxin®

. Um valor basal de PSA < 4 ng/mL não exclui a possibilidade de câncer de

próstata.

A finasterida 5 mg reduz as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em

pacientes com HPB, mesmo na presença de câncer de próstata. Esta redução, previsível

em toda a faixa de valores de PSA (embora possam ocorrer variações individuais), deve

ser considerada ao se avaliar os resultados do exame de PSA e não exclui a presença

concomitante de câncer de próstata. A análise dos resultados do exame de PSA de mais

de 3.000 pacientes envolvidos no estudo PLESS (duplo-cego, controlado com placebo,

com duração de 4 anos) confirmou que, em pacientes típicos tratados com a finasterida

5 mg durante pelo menos seis meses, os valores de PSA deveriam ser duplicados para

comparação com a variação normal em pacientes não tratados. Este ajuste preserva a

sensibilidade e a especificidade do teste de PSA e mantém sua capacidade de detectar

câncer de próstata.

Qualquer aumento sustentado dos níveis de PSA em pacientes tratados com a

finasterida deve ser cuidadosamente avaliado e deve-se, inclusive, considerar a

possibilidade de não adesão ao tratamento com Flaxin®

.

A porcentagem de PSA livre (razão PSA livre/total) não é diminuída significativamente

pela finasterida 5 mg, que permanece constante mesmo sob a influência do

medicamento. Quando a porcentagem de PSA livre é utilizada como auxiliar na

detecção do câncer de próstata, não é necessário ajuste para seu valor.

Gravidez e lactação - Categoria de risco: X

é contraindicado para mulheres grávidas ou em idade fértil (veja

CONTRAINDICAÇÕES).

Por causa da sua capacidade de inibir a conversão da testosterona a di-hidrotestosterona,

os inibidores da 5α-redutase, entre eles a finasterida, podem causar anormalidades da

genitália externa de fetos do sexo masculino quando administrados a mulheres grávidas.

Exposição à finasterida - Risco para os fetos do sexo masculino: Mulheres não

devem manusear comprimidos esfarelados ou quebrados de Flaxin®

quando estiverem

grávidas ou se houver possibilidade de gravidez, porque a finasterida pode ser absorvida

e causar danos para o feto do sexo masculino (veja Gravidez e lactação). Os

comprimidos de Flaxin®

são revestidos, o que impede o contato com o ingrediente ativo

durante o manuseio normal, desde que os comprimidos não estejam quebrados ou

esfarelados.

não é indicado para mulheres.

Não se sabe se a finasterida é excretada no leite materno.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para esses pacientes, embora estudos de

farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição da eliminação da finasterida em

pacientes com mais de 70 anos de idade.

Crianças

não é indicado para crianças. A eficácia e a segurança em crianças não foram

estabelecidas.

Carcinogênese e mutagênese

Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo em ratos, de 24 meses de

duração, que receberam doses de até 320 mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose

de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração,

observou-se aumento estatisticamente significativo (p < 0,05) na incidência de adenoma

testicular de células de Leydig com uma dose de 250 mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de

5 mg/dia recomendada para humanos); não foram observados adenomas em

camundongos que receberam 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 e 250 vezes a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos, respectivamente).

A administração de uma dose de 25 mg/kg/dia a camundongos e de doses

> 40 mg/kg/dia a ratos (250 e > 400 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos, respectivamente) causou aumento da incidência de hiperplasia das células de

Leydig. Demonstrou-se correlação positiva entre as alterações proliferativas das células

de Leydig e o aumento dos níveis de hormônio luteinizante (LH) (2-3 vezes acima do

controle), observados com as duas espécies de roedores tratadas com altas doses de

finasterida, sugerindo que as alterações das células de Leydig são consequência de

níveis séricos elevados de LH e não de um efeito direto da finasterida.

Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco, tanto

em ratos ou cães tratados com finasterida durante 1 ano com doses de 20 mg/kg/dia e

45 mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos,

respectivamente), como em camundongos tratados durante 19 meses com uma dose de

2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitro de mutagênese

bacteriana, de mutagênese em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in

vitro de aberração cromossômica, quando células de ovário de hamster chinesa foram

tratadas com altas concentrações de finasterida (450-500 μmol), ocorreu discreto

aumento de aberrações cromossômicas. Essas concentrações correspondem a 4.000-

5.000 vezes a concentração plasmática máxima obtida com a dose total de 5 mg em

humanos. Além disso, as concentrações (450-550 μmol) utilizadas nos estudos in vitro

não podem ser atingidas em um sistema biológico. Em um ensaio in vivo de aberração

cromossômica em camundongos, não se observou aumentos de aberrações

cromossômicas relacionados ao tratamento com a finasterida na dose máxima tolerada

(250 mg/kg/dia; 2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).

Reprodução

Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes

a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) durante até 12 semanas, não se

observaram efeitos sobre fertilidade, contagem de espermatozoides ou volume

ejaculado.

Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se

observaram efeitos significativos sobre a fertilidade após 6 ou 12 semanas de

tratamento; contudo, quando o tratamento foi prolongado até 24 ou 30 semanas, houve

aparente redução da fertilidade e da fecundidade, assim como decréscimo significativo

dos pesos das vesículas seminais e da próstata. Todos os efeitos foram reversíveis

6 semanas após a interrupção do tratamento.

A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse

fármaco sobre os órgãos sexuais acessórios (próstata e vesículas seminais), que resulta

na não formação do tampão seminal. O tampão seminal é essencial para a fertilidade

normal em ratos, porém, irrelevante para o homem, que não forma tampão copulatório.

Não se observou efeito relacionado ao fármaco sobre os testículos ou sobre o

desempenho sexual de ratos e coelhos.

Desenvolvimento

Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas

prenhes que receberam 100 μg/kg/dia a 100 mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a

dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além

disso, as ratas prenhes geraram fetos machos com próstatas e vesículas seminais com

pesos reduzidos, separação retardada do prepúcio e aumento transitório do mamilo,

quando receberam doses de finasterida ≥ 30 μg/kg/dia (≥ 30% a dose de 5 mg/dia

recomendada para humanos), e distância anogenital reduzida, quando a finasterida foi

administrada em doses > 3 μg/kg/dia (> 3% da dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos). O período crítico para a indução desses efeitos situa-se entre o 16º e o 17º dia

de gestação em ratos.

As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos

inibidores da 5α-redutase tipo II. Muitas delas, como a hipospádia, observadas em ratos

expostos à finasterida in utero, são semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do

sexo masculino com deficiência genética da 5α-redutase tipo II. Não se observou efeitos

sobre a prole do sexo feminino exposta a qualquer dose de finasterida in utero.

A administração de finasterida (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada

para humanos) a ratas prenhes, durante o final da gestação e no período de lactação,

resulta em leve redução da fertilidade na primeira geração de feto macho. Não se

observou anormalidades do desenvolvimento na primeira geração de machos e fêmeas

resultantes do cruzamento de ratos machos tratados com a finasterida (80 mg/kg/dia;

800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) com ratas não tratadas.

Não se observaram evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a

doses de até 100 mg/kg/dia de finasterida (1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada

para humanos) entre o 6º e o 18º dia de gestação.

Os efeitos in utero da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de

desenvolvimento fetal, foram avaliados em macacos rhesus (entre o 20º e o 100º dia de

gestação), espécie cujo desenvolvimento pode predizer o desenvolvimento em humanos

com mais acuidade do que o observado em ratos ou coelhos. A administração

intravenosa de finasterida a macacas prenhes em doses tão altas quanto 800 ng/dia (pelo

menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas ao sêmen de

homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) não provocou anormalidades nos fetos

machos.

Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a

administração oral de uma dose muito alta de finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose

de 5 mg/dia recomendada para humanos ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a

mais alta exposição estimada ao sêmen de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida)

a macacas grávidas resultou em anormalidades da genitália externa de fetos machos. Em

qualquer dose, nenhuma outra anormalidade foi observada em fetos machos e nenhuma

anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos fêmeas.

Dirigir ou operar máquinas: Flaxin®

não afeta a capacidade de dirigir veículos ou

A finasterida 5 mg não parece afetar significativamente o sistema enzimático

metabolizador de medicamentos ligado ao citocromo P-450. Em seres humanos, foram

testados os seguintes compostos: propranolol, digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e

antipirina, não sendo verificadas interações clinicamente significativas com nenhum

deles.

Outras terapias concomitantes

Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, a finasterida 5 mg

foi utilizada em estudos clínicos concomitantemente com inibidores da ECA,

paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores

dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, antagonistas H2, inibidores da HMG-CoA

redutase, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), quinolonas e benzodiazepínicos;

não foi observada evidência de interações adversas clinicamente significativas com

nenhum desses agentes.

Exames laboratoriais

Efeitos sobre os níveis de PSA

As concentrações séricas de PSA estão correlacionadas com a idade do paciente e o

volume da próstata e este está correlacionado com a idade do paciente. Ao se avaliar o

teste de PSA, deve-se ter em mente que os níveis de PSA diminuem em pacientes

tratados com Flaxin®

. Na maioria dos pacientes, observa-se rápida redução nos níveis

de PSA nos primeiros meses de terapia, que, a partir daí, estabilizam-se em um novo

valor basal; os valores pós-tratamento aproximam-se da metade dos valores anteriores

ao tratamento. Desse modo, em pacientes típicos tratados com Flaxin®

durante pelo

menos seis meses, os valores do PSA devem ser duplicados para comparação com a

variação normal em pacientes não tratados. Para interpretação clínica, veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Efeitos no PSA e Detecção de câncer de

próstata.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade, para

minimizar a possibilidade de alteração da cor dos comprimidos com o tempo.

Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos

esfarelados ou quebrados de Flaxin®

porque esta pode ser absorvida e causar danos para

o feto do sexo masculino (veja CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES: Gravidez e lactação; Exposição à finasterida - Risco para os fetos

do sexo masculino).

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Aparência: Comprimido revestido amarelo, redondo, biconvexo, sulcado em um dos

lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5 mg diariamente, com ou sem

alimentos.

Posologia na insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência

renal (depuração de creatinina de até 9 mL/min), pois os estudos de farmacocinética não

indicaram qualquer alteração da biodisponibilidade da finasterida.

Posologia em idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de

farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição na eliminação da finasterida em

pacientes com mais de 70 anos de idade.

A finasterida 5 mg é bem tolerada.

No estudo PLESS, a segurança e a eficácia da finasterida 5 mg foram avaliadas em

1.524 pacientes tratados com 5 mg/dia e em 1.516 pacientes que receberam placebo

durante 4 anos. O tratamento foi descontinuado por 4,9% dos pacientes (n= 74) em

razão de efeitos adversos associados à finasterida 5 mg em comparação com 3,3%

(n = 50) que receberam placebo. Um total de 3,7% dos pacientes (n = 57) tratados com

finasterida 5 mg e 2,1% (n = 32) dos que receberam placebo descontinuou a terapia por

causa de efeitos adversos relacionados à função sexual, que foram os efeitos adversos

mais frequentemente relatados.

As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível,

provável ou definitivamente relacionadas ao medicamento, cuja incidência com

finasterida 5 mg foi ≥1% maior do que com o placebo durante os 4 anos do estudo,

foram as relacionadas à função sexual, queixas relacionadas relativas às mamas e

erupções cutâneas. No primeiro ano do estudo, as seguintes reações adversas comuns

(> 1/100 e ≤ 1/10) foram relatadas: impotência (finasterida 5 mg 8,1% vs. placebo

3,7%); e diminuição da libido (finasterida 5 mg 6,4% vs. placebo 3,4%).

Adicionalmente, a seguinte experiência adversa incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100) foi

relatada: distúrbios da ejaculação (finasterida 5 mg 0,8% vs. placebo 0,1%). No 2º e no

4º ano do estudo, a incidência desses três efeitos não diferiu significativamente entre os

grupos de tratamento. As incidências cumulativas no 2º e no 4º ano foram: impotência

(5,1% com finasterida 5 mg; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e

distúrbios da ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do estudo, diminuição do

volume ejaculado foi comumente (> 1/100 e ≤ 1/10) relatado em 3,7% e 0,8% dos

pacientes tratados com finasterida 5 mg e placebo, respectivamente; no 2º e no 4º ano, a

incidência cumulativa foi de 1,5% com finasterida 5 mg e de 0,5% com placebo. No

primeiro ano do estudo as seguintes reações adversas incomuns (> 1/1.000 e ≤ 1/100)

também foram relatadas: ginecomastia (finasterida 5 mg 0,5% vs. placebo 0,1%),

aumento da sensibilidade das mamas (finasterida 5 mg 0,4% vs. placebo 0,1%) e

erupção cutânea (finasterida 5 mg 0,5% vs. placebo 0,2%). No 2º e no 4º ano, as

incidências cumulativas foram: ginecomastia (1,8%; 1,1%), aumento da sensibilidade

da mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).

O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo, com

1 ano de duração e nas extensões de 5 anos, incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a

6 anos, foi semelhante ao relatado no 2º e no 4º ano do estudo PLESS. Não há evidência

de aumento de experiências adversas com o aumento da duração do tratamento com

finasterida 5 mg. A incidência de novas experiências adversas sexuais relacionadas ao

medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.

Outros dados de longa duração

Em um estudo de 7 anos, controlado com placebo, que envolveu 18.882 homens

saudáveis, dos quais 9.060 tinham dados disponíveis de biópsia de próstata para análise,

foi detectado câncer de próstata em 803 homens tratados com finasterida 5 mg (18,4%)

e 1.147 homens que recebiam placebo (24,4%). No grupo de finasterida 5 mg, 280

homens (6,4%) tiveram câncer de próstata detectado por biópsia de agulha com escore

de Gleason 7-10 vs. 237 homens (5,1%) no grupo placebo. Análises adicionais sugerem

que o aumento na prevalência elevada de câncer de próstata observado no grupo de

finasterida 5 mg pode ser explicado por viés de detecção devido ao efeito da finasterida

5 mg no volume da próstata. Do total de casos de câncer de próstata diagnosticado neste

estudo, aproximadamente 98% foram classificados como intracapsular (estágio clínico

T1 ou T2) no diagnóstico. O significado clínico de dados Gleason 7-10 é desconhecido.

Câncer de mama

Durante os 4 a 6 anos do estudo MTPOS, comparativo e controlado com placebo, que

envolveu 3.047 homens, foram detectados 4 casos de câncer de mama em homens

tratados com finasterida, mas nenhum caso em homens não tratados com finasterida.

Durante os 4 anos do estudo PLESS, controlado com placebo, foram detectados 2 casos

de câncer de mama em homens tratados com placebo, mas nenhum caso nos homens

tratados com finasterida. Durante o estudo de 7 anos, controlado com placebo, Prostate

Cancer Prevention Trial (PCPT), que envolveu 18.882, foi detectado um caso de câncer

de mama em homens tratados com finasterida e um caso de câncer de mama em homens

tratados com placebo. Houve relatos pós-comercialização de câncer de mama com o uso

de finasterida. A relação entre o uso prolongado de finasterida e neoplasia de mama

masculina é atualmente desconhecida.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram reportadas em uso pós-comercialização

com finasterida 5 mg e/ou finasterida em baixas doses. Como estas reações são relatadas

voluntariamente, nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer um

relacionamento causal à exposição da droga.

Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

 reações de hipersensibilidade tais como prurido, urticária e angioedema (incluindo

edema dos lábios, língua, garganta e face);

 depressão;

 diminuição da libido que continua após a descontinuação do tratamento;

 disfunção sexual (disfunção erétil e distúrbio da ejaculação) que continua após

descontinuação do tratamento, dor testicular, infertilidade masculina e/ou baixa

qualidade do sêmen. A normalização ou melhoria da qualidade do sêmen tem sido

relatada após a descontinuação da finasterida.

Achados dos testes laboratoriais

Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em

pacientes tratados com finasterida 5 mg (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais entre os pacientes

tratados com placebo ou finasterida 5 mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Alguns pacientes receberam doses únicas de finasterida de até 400 mg e doses múltiplas

de até 80 mg/dia durante três meses, sem que fossem observados efeitos adversos.

Não há recomendação de qualquer terapia específica para a superdose com Flaxin®

.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

orientações.