Bula do Flucanil para o Profissional

V.01_ 02/2014

FLUCANIL

Geolab Indústria Farmacêutica S/A

Cápsula

150mg

______________________________________________________________________________________

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

Flucanil

fluconazol

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Cápsula dura de 150mg: Embalagem contendo 50 cápsulas

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula dura contém:

fluconazol....................................................................................................................................................................150mg

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, crospovidona, estearato de

magnésio, álcool etílico, corante amarelo DC 10, corante azorubina, corante vermelho FD&C nº 40, dióxido de titânio,

metilparabeno, propilparabeno, corante amarelo FD&C nº 6, gelatina e água purificada.

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam

conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado

adequadamente.

Flucanil (fluconazol) está indicado para o tratamento das seguintes condições:

- Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de

candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

- Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por

Candida.

Candidíase vaginal

O fluconazol (150mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200mg, intravaginal, por 3 dias) para o

tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura

clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura

microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).1

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500mg,

intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e

após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra

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75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do fungo em

87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.2

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e clotrimazol

igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com

clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente. 3

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150mg oral, dose

única), itraconazol (200mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500mg). Estas

taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente. 4

Em comparação ao cetoconazol (200mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias) a dose única de fluconazol (150mg) por via

oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes. 5

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol (150mg via

oral, dose única) com miconazol (1200mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo

realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida. 6

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300mg por 3 dias é significativamente

mais eficaz do que 150mg pelo mesmo período. 7

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes

ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea

cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%,

respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos dois

grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com

fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea

pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8

Em comparação com a griseofulvina (500mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150mg dose única diária, semanal)

mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de

pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de

griseofulvina. 9

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam fluconazol (300mg, dose única

oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de

15 dias entre as doses). A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e

foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento. 10

Referências Bibliográficas

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the treatment of

vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.

2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single intravaginal tablet of

clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.

3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single topical dose

of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol (55): 123-127, 1994.

4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J Clin Pract

(49): 65–66, 1995.

5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y Acad Sci

(544):561-563, 1988.

6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose topical miconazole

for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):417-22.

7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of

fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.

8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the treatment of

tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510, 1998.

9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of fluconazole

and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575- 577, 1997.

10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J Dermatolog Treat (13):

73-76, 2002.

Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese

fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de Flucanil 150mg para o

tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do tempo para início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas vezes não

são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica

alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após

administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima

de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de

alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de

eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5

dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis

plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de

distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e

escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor

são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme,

epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50mg,

a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi

de 5,8mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º

dia foi de 23,4mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1mcg/g.

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A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150mg foi de 4,05mcg/g em unhas

saudáveis e de 1,8mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o

término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco

inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de

metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e

dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral

de 50mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54mcg/mL e

ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de

46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em

voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC

ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na

urina (0-24hs, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente

foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em

indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da

meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo comparado com a curva prevista

de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de

insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de

creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para

os parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens normais do sexo

masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses associados com toxicidade

maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas

supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e

50mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para

humanos) a 320mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de

costelas, fissura palatina e ossificação crânio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de

estrógeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez,

organogênese e durante o parto.

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com

doses orais de 2,5; 5 ou 10mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos).

Ratos machos tratados com 5 e 10mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4

cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo

(células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos

expostos a 1.000 g/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou

20mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado

com doses orais de 20mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40mg/kg, foram

observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes

maior que a dose recomendada para humanos) e 40mg/kg, mas não com 5mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos

por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os

efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno,

produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com

fluconazol. (vide item: “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Flucanil é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a qualquer

componente da fórmula. A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo Flucanil (vide item

“6. Interações Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são metabolizados através

das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina, é contraindicada em pacientes

que recebem fluconazol (vide itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”).

Flucanil deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em

pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada

qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada

pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que apresentam testes de

função hepática anormais durante o tratamento com Flucanil devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento

de danos hepáticos mais graves. Flucanil deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou

sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com fluconazol, tais

como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais

predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções

fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento deve ser

descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas

sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se

ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol.

Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsade de

pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de

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riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do

coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes.

Flucanil deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas.

Flucanil deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide item “8. Posologia e Modo de

Usar”).

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4. Pacientes tratados

com Flucanil que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela terapêutica estreita que são

metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item “6. Interações

Medicamentosas”).

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de iniciar o tratamento com

fluconazol.

Flucanil contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos raros de intolerância à

galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção de glicose-galactose.

Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa após 24 horas. Entretanto, pode

demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se após alguns dias não ocorrer nenhuma

mudança nos sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200mg/dia de fluconazol,

administradas como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não mostram efeitos adversos no feto.

Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose,

com altas doses (400-800mg/dia) de Flucanil por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de fluconazol e esses eventos

não está definida (vide item “3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos adversos

fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna. Não houve

efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação

da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50mg/kg ou doses maiores. Com

doses variando de 80mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320mg/kg, a

embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e

ossificação crânio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e

podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as crianças

cujas mães receberam doses elevadas (400-800mg/dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre

de gravidez. As características observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento

anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose, e doença cardíaca

congênita.

Fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham potencial de engravidar, a

menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com potencial de

risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto.

Flucanil é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Flucanil é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta maneira, seu uso em

mulheres lactantes não é recomendado.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar máquinas com o

uso do Flucanil.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em idosos: a dose deverá ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Uso em crianças: dose única de Flucanil não é recomendada para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob

supervisão médica (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a relevância para dose

única de fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

- cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol

concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de dose única de

200mg de fluconazol e 20mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um aumento significante nos níveis

plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida é contraindicada em

pacientes recebendo fluconazol. (vide item “4. Contraindicações”).

- terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias cardíacas sérias decorrentes

do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um

estudo na dose diária de 200mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um

outro estudo na dose diária de 400mg e 800mg de fluconazol demonstrou que fluconazol tomado em doses de 400mg

por dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O

uso combinado de fluconazol em doses de 400mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item “4.

Contraindicações”). A coadministração de fluconazol em doses menores que 400mg por dia com terfenadina deve ser

monitorada cuidadosamente.

- astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol. As

concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras

ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada (vide item “4.

Contraindicações”).

- pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode

resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a

um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e

pimozida é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a quinidina pode

resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do

intervalo QT e a ocorrências raras de Torsades de Pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é

contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

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- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de

cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta

combinação deve ser evitada (vide item “4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:

- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas de

hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática deste

último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol em

pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas considerações.

- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma redução de 25%

na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia

concomitante à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

O efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado da

CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das

concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam

coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e o paciente deve ser

monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do

tratamento de fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol (vide item “4. Contraindicações”).

- alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um

prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é

a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.

- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-

amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após uma semana. A dose da

amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

- anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e

em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na

infecção sistêmica por C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e

antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O significado clínico dos resultados

obtidos nestes estudos é desconhecido.

- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a

administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim

como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento

gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo

fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do

tipo cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina

- azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou

os efeitos da azitromicina, 1200mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800mg em dose única

oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas

entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

- benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento

substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais

pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes

tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada

uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20-32% e aumenta a

T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na

carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários

ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.

- bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino,

isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar a

exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos

adversos.

- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200mg diários) e celecoxibe (200mg) a Cmáx e a

AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe

quando combinado com fluconazol.

- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta combinação

pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.

- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina sérica e

da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e

creatinina sérica aumentadas.

- fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que o

paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com doze voluntários

saudáveis foi mostrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação da fentanila. A concentração elevada

de fentanila pode levar à depressão respiratória.

- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório

sobre a CYP3A4.

- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando fluconazol é coadministrado

com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela

CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser observado em relação a

sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatinina quinase deve ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA redutase

devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatinina quinase ou houver diagnóstico ou

suspeita de miopatia/rabdomiólise.

- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior

parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes

devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

- metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de

metadona.

- fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e 81%,

respectivamente, quando coadministrado com fluconazol comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do

mesmo modo, a Cmáx e a AUC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e

82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400mg) comparado com a

administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros

AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se

monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose

dos AINEs.

- contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram realizados

utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo

com doses diárias de 50mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200mg as AUCs (área sob a curva) de

etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um estudo de fluconazol em

dose única semanal de 300mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente.

Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do

contraceptivo oral combinado.

- fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da concentração

sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona desenvolveu

insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de três meses com fluconazol foi descontinuado. A

descontinuação de fluconazol presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um

metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem

ser monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

- rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a

rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a

rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol

concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

- saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmax em aproximadamente 55%

e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de

saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

- sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo

de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo

dependendo das determinações de efeito/concentração.

- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga à meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas

concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-

se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes

por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações

farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo

foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser reduzida dependendo da

concentração de tacrolimo.

- teofilina: em um estudo de interação placebo controlado, a administração de 200mg diários de fluconazol durante 14

dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam

recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados

quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se houver o desenvolvimento de

sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.

- tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que

resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser

necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

- alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcaloides da

vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na

CYP3A4.

- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido retinoico

todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se desenvolveram na

forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta

combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

- voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol oral (400mg a

cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400mg no dia 1,

seguida de 200mg a cada 24h por 4 dias) a 6 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e AUC, de

voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um

estudo clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a redução da dose e/ou frequência de voriconazol e

fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em

qualquer dose não é recomendado.

- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa de uma

redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina foi prolongada

em aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação devem

ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada

redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos metabolizados pelo

sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência de uma

informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os pacientes devem ser

cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente com

alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre

alteração clinicamente significativa na absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido

realizados, tais interações poderão ocorrer.

Flucanil deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e umidade.

Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Fucanil apresenta-se na forma de cápsula dura, composta por 2 (duas) partes, uma laranja e outra vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

V.01_ 02/2014

Cada cápsula de Flucanil contém o equivalente a 150mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve ser administrada 1 dose

oral única semanal de Flucanil. A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis

poderá ser necessário um tratamento de até 6 semanas.

Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de Flucanil. O tratamento deve ser continuado

até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das unhas das mãos pode levar de

3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas está sujeita a uma grande

variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de longa duração de infecções crônicas, as

unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.

Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de Flucanil.

Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de Flucanil. A duração do

tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de

dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de Flucanil .

Uso em Crianças:

Dose única de Flucanil não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos:

Dose única de Flucanil não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Flucanil é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na terapia com dose

única ou com dose única semanal em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com

insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50mg a 400mg pode ser adotada.

Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir:

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

maior que 50 100%

menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

pacientes submetidos a diálise regularmente 100% da dose após cada diálise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar Flucanil no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se

já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar

apenas a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Flucanil geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e câncer,

foram observadas alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item “5. Advertências e

V.01_ 02/2014

Precauções”) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a significância clínica e a relação com o

tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as seguintes

frequências: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a

<1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.

Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura, parestesia, alteração do sabor. Rara:

tremores.

Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.

Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.

Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos. Incomum: dispepsia, flatulência, boca

seca.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase,

aumento da fosfatase alcalina sanguínea. Incomum: colestase, icterícia, aumento da bilirrubina. Rara: toxicidade

hepática, incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência hepática, necrose hepatocelular, hepatite, danos

hepatocelulares.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária, aumento da sudorese, erupção

medicamentosa. Rara: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa generalizada

aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: Incomum: fadiga, mal-estar, astenia, febre.

População pediátrica:

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clínicos

pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.