Bula do Flucomed para o Profissional

Modelo de Bula

PROFISSIONAL

CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

ESCRITÓRIO: Av. Angélica, 2.250 – 5o

andar – Higienópolis – São Paulo – SP – CEP: 01228-200 – Tel/fax: (0xx 11) 3544-7200

FÁBRICA: Av. Cel. Armando Rubens Storino, 2750 – CEP 37550-000 – Pouso Alegre - MG – (0xx 35) 2102-2000

E-mail: regulatorios@grupocimed.com.br Site : www.grupocimed.com.br

FLUCOMED®

fluconazol

CÁPSULAS

150 MG

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Fluconazol

Cápsulas

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 150 mg: embalagens com 1, 2 ou 100 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 150 mg contém:

fluconazol .........................................150 mg

Excipientes* q.s.p.:............................1 cápsula

*croscarmelose sódica, lactose, estearato de magnésio e laurilsulafto de sódio.

II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que

estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento antiinfeccioso deve ser ajustado adequadamente.

FLUCOMED® (fluconazol) 150 mg está indicado para o tratamento das seguintes condições:

• Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de candidíase vaginal

recorrente (3 ou mais episódios por ano).

• Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por Candida.

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal,

segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e

81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol

(72% vs 62%).1Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose

única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve erradicação

completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a

manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos

sintomas. 2 Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho

anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou

taxas de 75% e 72%, respectivamente. 3 Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150 mg

oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%,

96% e 95%, respectivamente. 4 Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose única de fluconazol (150 mg) por

via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5 Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança

foi identificada na comparação entre fluconazol (150 mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego,

randomizado, controlado por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.6 Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente

ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou

6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo

realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para

Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com

fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para

candidíase cutânea.8 Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única diária, semanal) mostrou

eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea

cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.9 Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com

tinea versicolor receberam fluconazol (300 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400 mg, dose única

oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e

foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10

Referências Bibliográficas

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet

Gynaecol (96): 226-232, 1989.

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2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single intravaginal tablet of clotrimazole (500mg) in the

treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.

3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single topical dose of clotrimazole in the

treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (55): 123-127, 1994.

4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J Clin Pract (49): 65–66, 1995.

5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y Acad Sci (544):561-563, 1988.

6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose topical miconazole for the treatment of acute

vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):417-22.

7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2):

363-9, 2001.

8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea

pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510, 1998.

9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of fluconazole and griseofulvin in the

treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575-577, 1997.

10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J Dermatolog Treat (13): 73-76, 2002.

Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de FLUCOMED® para o tratamento da candidíase vaginal

é de 1 dia. A variação do tempo para início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol

(por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa. O fluconazol é altamente específico para as enzimas

dependentes do citocromo fúngico P450.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é

bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A

absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora

após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-

5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente

90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A

ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos

níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos

correspondentes. Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e

suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12

dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a

concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g. A

concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas

infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do

fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes. A meia-vida longa de eliminação plasmática serve

de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez

desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi

de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meiavida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores

análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a

Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 h, 22%) e o clearance

renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários

jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste

grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado com a curva prevista de

meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22

indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes

com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens

normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade Reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos

fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no

feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose

recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura

palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos

conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

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Carcinogênese

O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10

mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram

um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas de Salmonella typhimurium

e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral

de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 μg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5,

25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal

intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg

(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram

refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em

ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta

modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide item “Propriedades Farmacodinâmicas”).

FLUCOMED® é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A

coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo FLUCOMED® (vide item “6. Interações Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são metabolizados através das enzimas da CYP3A4,

como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina, é contraindicada em pacientes que recebem fluconazol (vide itens “5. Advertências e

Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”).

FLUCOMED® é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

FLUCOMED® deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática. O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade

hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao

fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada

pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais

durante o tratamento com FLUCOMED® devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. FLUCOMED®

deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser

atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com fluconazol, tais como síndrome de Stevens-

Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos

fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o

medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas

sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou

eritemas multiformes. Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol. Alguns azólicos,

incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram

casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes

gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença

estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes. FLUCOMED® deve ser administrado com cuidado a

pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas. FLUCOMED® deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal

(vide item “8. Posologia e Modo de Usar”). O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4.

Pacientes tratados com FLUCOMED® que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela terapêutica estreita

que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item “6. Interações Medicamentosas”). Pacientes com

disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de iniciar o tratamento com fluconazol.

FLUCOMED® cápsulas contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos raros de intolerância à galactose,

deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção de glicose-galactose. Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente

começa após 24 horas. Entretanto, pode demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se após alguns dias não ocorrer

nenhuma mudança nos sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de fluconazol, administradas como dose única ou doses

repetidas, no primeiro trimestre, não mostram efeitos adversos no feto. Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães

foram tratadas para coccidioidomicose, com altas doses (400-800 mg/dia) de FLUCOMED® por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de

FLUCOMED® e esses eventos não está definida (vide item “3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos

adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna. Não houve efeitos nos fetos com

doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram

observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada

para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e

ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos

conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

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Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as crianças cujas mães receberam doses

elevadas (400-800 mg / dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As características observadas nessas crianças

incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose,

e doença cardíaca congênita. fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham potencial de engravidar, a

menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com potencial de risco de vida e nos quais os

potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto.

FLUCOMED® é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

FLUCOMED® é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta maneira, seu uso em mulheres lactantes não é

recomendado.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar máquinas com o uso do FLUCOMED®.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

- Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

- Uso em crianças: dose única de FLUCOMED® não é recomendada para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica (vide

item “8. Posologia e Modo de Usar”).

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a relevância para dose única de fluconazol é

desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

- cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida.

Um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de dose única de 200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida

produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida é

contraindicada em pacientes recebendo fluconazol. (vide item “4. Contraindicações”)

- terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias cardíacas sérias decorrentes do prolongamento do intervalo

QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200 mg de fluconazol não conseguiu

demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que fluconazol

tomado em doses de 400 mg por dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O

uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item “4. Contraindicações”). A coadministração de

fluconazol em doses menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.

- astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas

aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de

fluconazol e astemizol é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar em inibição do

metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras

ocorrências de torsade de pointes. A co-administração de fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a quinidina pode resultar na inibição do

metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de torsade de pointes. A

administração concomitante de fluconazol e quinidina é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado,

torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada (vide item “4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:

- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a co-administração de doses múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios

que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá requerer mudança

do regime de dosagem de fluconazol em pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas

considerações.

- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma redução de 25% na AUC (área sob a curva) e de

20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose

de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado da CYP3A4. Além das interações

observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela

CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e o

paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de

fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol (vide item “4. Contraindicações”).

- alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um prolongamento do T1/2 da alfentanila após

tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário um ajuste da

dose de alfentanila.

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andar – Higienópolis – São Paulo – SP – CEP: 01228-200 – Tel/fax: (0xx 11) 3544-7200

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- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser

determinadas no início do tratamento combinado e após uma semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

- anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e em camundongos

imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C. albicans, nenhuma interação

na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O

significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a administração de varfarina em

voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos

hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em

pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo

cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina.

- azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina,

1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a

farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

- benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e

nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de fluconazol quando

comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico,

deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20-32% e aumenta a T1/2 em 25-50% devido à

inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na

carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina

dependendo de determinações da concentração/efeito.

- bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino)

são metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É

recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram

em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando combinado com fluconazol.

- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose

da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.

- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A

combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

- fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que o paciente faleceu de intoxicação por

fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi mostrado que o fluconazol retardou significativamente

a eliminação da fentanila. A concentração elevada de fentanila pode levar à depressão respiratória.

- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando fluconazol é co-administrado com inibidores da HMG-

CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante

for necessário, o paciente deve ser observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada. Inibidores

da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de

miopatia/rabdomiólise.

- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior parte do antagonismo do

receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

- metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de metadona.

- fármacos antiinflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e 81%, respectivamente, quando

coadministrado com fluconazol comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a AUC do isômero

farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e 82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com

ibuprofeno racêmico (400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros AINEs que são metabolizados

pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade

relacionada a AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose dos AINEs.

- contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram realizados utilizando doses múltiplas de

fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em

doses diárias de 200 mg as AUCs (área sob a curva) de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um

estudo de fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é

improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado.

- fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da concentração sérica da fenitoína devem ser

monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical

aguda quando um tratamento de três meses com fluconazol foi descontinuado. A descontinuação de fluconazol presumidamente causou uma atividade

aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona

devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

- rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a um

aumento nos níveis séricos da rifabutina. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados.

Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

- saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em aproximadamente 55% e diminui o clearance de

saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína.

Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

- sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e

pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo dependendo das determinações de efeito/concentração.

- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas concomitantemente (p.ex.

clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e redução

adequada da dose de sulfonilureia durante a co-administração.

- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do

metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é

administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via

oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

- teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de

18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco

elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se

houver o desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.

- tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que resultam em inibição

moderada do CYP3A4 e inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

- alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides da vinca (p.ex., vincristina e

vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da

vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a

descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser

mantida em mente.

- voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol oral

(400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral

(400 mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 6 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e AUC, de voriconazol em

uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens

saudáveis, a redução da dose e / ou frequência de voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de

voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendado.

- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa de uma redução de cerca de 45% no

clearance da zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após tratamento combinado

com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à

zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode

ser associado com elevações nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for

coadministrado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou

após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na absorção deste agente. Deve-se

considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

FLUCOMED® cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas do produto:

FLUCOMED®: cápsula de corpo branco e tampa branca, tamanho 3 inscrito Cimed.

Cada cápsula de FLUCOMED® contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve ser administrada 1 dose oral única semanal de

FLUCOMED®. A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis poderá ser necessário um tratamento de até 6

semanas. Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de FLUCOMED®. O tratamento deve ser continuado até que a

unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das unhas das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses.

Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas está sujeita a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz

de longa duração de infecções crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.

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CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

ESCRITÓRIO: Av. Angélica, 2.250 – 5o

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Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de FLUCOMED®. Para reduzir a incidência de candidíase vaginal

recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de FLUCOMED®. A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses.

Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de FLUCOMED®.

Uso em Crianças

Dose única de FLUCOMED® não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos

Dose única de FLUCOMED® não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

FLUCOMED® é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na terapia com dose única ou com dose

única semanal em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de

fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg pode ser adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada

na tabela a seguir:

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

Maior que 50 100%

Menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

Pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diállise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar FLUCOMED® 150 mg no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar apenas a próxima.

Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

FLUCOMED® geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e câncer, foram observadas alterações na

função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item “5. Advertências e Precauções”) durante o tratamento com fluconazol e agentes

comparativos, mas a significância clínica e a relação com o tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as seguintes frequencias: muito comum

(≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser

estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.

Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura, parestesia, alteração do sabor. Rara: tremores.

Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.

Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.

Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos. Incomum: dispepsia, flatulência, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina

sanguínea. Incomum: colestase, icterícia, aumento da bilirrubina. Rara: toxicidade hepática, incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência

hepática, necrose hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária, aumento da sudorese, erupção medicamentosa. Rara: necrólise

epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa generalizada aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: Incomum: fadiga, mal-estar, astenia, febre.

População Pediátrica

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clínicos pediátricos são comparáveis aos

observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.