Bula do Fluconazol para o Profissional

fluconazol

Cápsula 150mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 1, 2, 100, 200 e 500 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

fluconazol........................................................................................................................150mg

Excipiente q.s.p...........................................................................................................1 cápsula

Excipientes: álcool etílico, povidona, manitol, celulose microcristalina e estearato de

magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes

laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados forem disponíveis, o

tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado adequadamente.

Fluconazol está indicado para o tratamento das seguintes condições:

- Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para

reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

- Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium

(onicomicoses) e infecções por Candida.

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg,

intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo

randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de 99% e

97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de

cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o

fluconazol (72% vs 62%).1

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150mg, dose única oral) em comparação ao

clotrimazol (500mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três

pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve

erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra 75%

das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da

erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol

apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.2

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de

fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a

taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias

mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.3

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre

fluconazol (150mg oral, dose única), itraconazol (200mg, dose única oral) e clotrimazol

(creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%,

respectivamente.4

Em comparação ao cetoconazol (200mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose única de

fluconazol (150mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que

envolveu 183 pacientes.5

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação

entre fluconazol (150mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em

estudo duplo-cego, randomizado, controladopor placebo realizado em 99 pacientes com

vaginite por Candida.6

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300mg por 3

dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol

tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções

fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase

cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%,

respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea

pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as

taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com

clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea

pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg

dose única diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com

dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea

cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.9

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam

fluconazol (300mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou

cetoconazol (400 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A

taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e

foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10

Referências Bibliográficas

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal

clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232,

1989.

2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single

intravaginal tablet of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr

Therapeut Res (48): 275-281, 1990.

3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole

versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among

general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (55): 123-127,

1994.

4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal

candidiasis. Br J Clin Pract (49): 65–66, 1995.

5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal

candidosis. Ann N Y Acad Sci (544):561-563, 1988.

6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus

single-dose topical miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta

Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):417-22.

7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and

sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.

8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical

clotrimazole in the treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous

candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510, 1998.

9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety

and efficacy of fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea

cruris. Br J Dermatol (136): 575-577, 1997.

10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor.

J Dermatolog Treat (13): 73-76, 2002.

3. CARACTERÌSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor

potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral

de fluconazol 150mg para o tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do

tempo para início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans,

as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei).

Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico

P450.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via

intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis

plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após

administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de

alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após

a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As

concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses diárias, são

alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose

diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio

(steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume

total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis

de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com

meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis

plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas

no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo.

Durante o tratamento com dose única diária de 50mg, a concentração de fluconazol após 12

dias foi de 73mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de

5,8mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150mg, a concentração de fluconazol

no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração

ainda era de 7,1mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150mg foi

de 4,05mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda

era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada

encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao

clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única

para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais,

recebendo dose única oral de 50mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam

diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a

administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi

de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores

análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração

de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de

creatinina (74mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 hs,

22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124mL/min/kg) para os indivíduos

idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens.

Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar

relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-

vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo comparado

com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais

e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal indicaram que 21 de 22 indivíduos

caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança

de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os

parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos comparados com voluntários

jovens normais do sexo masculino são devido à redução da função renal que é esperada nos

pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses

associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou

10mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve

renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50mg/kg ou

doses maiores. Com doses variando de 80mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose

recomendada para humanos) a 320mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e

anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação

craniofacial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno

em ratos e podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a

gravidez, organogênese e durante o parto.

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou qualquer evidência de potencial carcinogênico em

camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10mg/kg/dia

(aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos

machos tratados com 5 e 10mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de

adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para

mutagenicidade em 4 cepas de S. typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de

camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido

de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000µg/mL

de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com

doses diárias de 5, 10 ou 20mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75mg/kg, embora o

início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20mg/kg. Em

um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40mg/kg, foram observados

distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20mg/kg

(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40mg/kg,

mas não com 5mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no

número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os

efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de

diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal

não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a

compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula.

A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo fluconazol (vide

item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que

são metabolizados através das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol,

eritromicina, pimozida e quinidina, é contraindicada em pacientes que recebem fluconazol

(vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas).

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo

fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de

hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose

total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada

pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento.

Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com

fluconazol devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos

mais graves. O fluconazol deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais

clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser

atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o

tratamento com fluconazol, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações

cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas

superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento

deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada.

Pacientes com infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser

monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas

ou eritemas multiformes.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o

uso de fluconazol.

Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo

QT no eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito

raros de prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo

fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de

riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como

doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos

concomitantes.

O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições

potencialmente pró-arrítmicas.

O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal.

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da

CYP3A4. Pacientes tratados com fluconazol que são tratados concomitantemente com

fármacos com uma janela terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9,

CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados.

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de

iniciar o tratamento com fluconazol.

O fluconazol cápsulas contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com

problemas congênitos raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou

má-absorção de glicose-galactose.

Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa após

24 horas. Entretanto, pode demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam

completamente. Se após alguns dias não ocorrer nenhuma mudança nos sintomas, os

pacientes devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200mg/dia

de fluconazol, administradas como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não

mostram efeitos adversos no feto.

Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram

tratadas para coccidioidomicose, com altas doses (400-800mg/dia) de fluconazol por 3

meses ou mais. A relação entre o uso de Zoltec® e esses eventos não está definida. Efeitos

adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à

toxicidade materna. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de

variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de

ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50mg/kg ou doses maiores. Com

doses variando de 80mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para

humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais

incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses

efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser

resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e

durante o parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações

congênitas entre as crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800mg / dia) de

fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As características

observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento

anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos,

artrogripose, e doença cardíaca congênita.

Fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham

potencial de engravidar, a menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas

graves ou com potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam

superar os possíveis riscos ao feto.

O fluconazol é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso durante a Lactação

O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma.

Desta maneira, seu uso em mulheres lactantes não é recomendado.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir

ou operar máquinas com o uso de fluconazol .

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8.

Posologia e Modo de Usar”).

-Uso em crianças: dose única de 150mg fluconazol não é recomendada para crianças

menores de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica.

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de

fluconazol e a relevância para dose única de fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

-cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes

recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que

a administração concomitante de dose

única de 200mg de fluconazol e 20mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um

aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo

QTc. A coadministração de cisaprida é contraindicada em pacientes recebendo fluconazol.

-terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias

cardíacas sérias decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo

antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200mg de

fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo

na dose diária de 400mg e 800mg de fluconazol demonstrou que fluconazol tomado em

doses de 400mg por dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de

terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses

de 400mg ou mais com terfenadina é contraindicado. A coadministração de fluconazol em

doses menores que 400mg por dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.

-astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o

clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes

podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A

coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada.

-pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida.

Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do

intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e

pimozida é contraindicada.

-quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com a quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de

quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de

torsade de pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é

contraindicada.

-eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar

o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e,

consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada.

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:

-hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses

múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol

aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta alteração não

deverá requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol em pacientes que estejam

recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas considerações.

-rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou

em uma redução de 25% na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol.

Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina deve ser

considerado um aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e

um inibidor moderado da CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas

mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros

compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam

coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e

o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol

persiste por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de fluconazol por causa da meia-

vida longa do fluconazol.

-alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição,

bem como um prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com

fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode

ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.

-amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da

nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do

tratamento combinado e após uma semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser

ajustada, se necessário.

-anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em

camundongos infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os

seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C.

albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e

antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O

significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

-anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de

protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo

masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos

azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento

gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em

pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de

protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser

cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina.

-azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18

voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200mg em dose única oral, sobre

a farmacocinética de fluconazol, 800mg em dose única oral, assim como os efeitos de

fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas

entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

-benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o

fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores

do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após

administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se

pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um

benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os

pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx

em 20-32% e aumenta a T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam.

Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

-carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um

aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade

da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina dependendo de

determinações da concentração/efeito.

-bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-

hidropiridínicos (nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela

CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas

do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

-celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200mg diários) e

celecoxibe (200mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%,

respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando combinado

com fluconazol.

-ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da

ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo

da concentração da ciclosporina.

-ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um

aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo

consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

-fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O

autor considerou que o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um

estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi mostrado que o fluconazol

retardou significativamente a eliminação da fentanila. A concentração elevada de fentanila

pode levar à depressão respiratória.

-halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina

devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

-inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando

fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela

CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o

tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser observado em relação a

sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada.

Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento

marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise.

-losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74),

que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que

ocorre durante o tratamento com losartana.

Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

-metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser

necessário ajuste da dose de metadona.

-fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram

aumentadas em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol

comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a

AUC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e

82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400

mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a

exposição sistêmica de outros AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex.,

naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco).

Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a

AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose dos AINEs.

-contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral

combinado foram realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram

observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg

de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200mg as AUCs (área sob a curva) de

etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um

estudo de fluconazol em dose única semanal de 300mg, a AUC de etinilestradiol e

noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de

doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral

combinado.

-fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os

níveis da concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade

pela fenitoína.

-prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado

com prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de

três meses com fluconazol foi descontinuado. A descontinuação de fluconazol

presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo

aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e

prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando

fluconazol é descontinuado.

-rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado

concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina.

Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo

coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol concomitantemente devem ser

cuidadosamente monitorados.

-saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx

em aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50%

por causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da

P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

-sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente

por inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta

combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo dependendo das

determinações de efeito/concentração.

-sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias

orais administradas concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida,

tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia

e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

-tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado

por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela

CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas

quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo foram

associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser

reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

-teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg

diários de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do

clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina,

ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto

aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se houver o

desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.

-tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é

coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e

inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser necessário um ajuste da

dose de tofacitinibe.

-alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis

plasmáticos dos alcalóides da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à

neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

-vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento

combinado com ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol,

efeitos adversos relacionados ao SNC se desenvolveram na forma de um pseudotumor

cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta

combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC

deve ser mantida em mente.

-voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante

de voriconazol oral (400mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200mg a cada 12

horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24

horas por 4 dias) a 6 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e AUC, de

voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%),

respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a

redução da dose e / ou frequência de voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este

efeito. A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é

recomendado.

-zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%,

respectivamente, por causa de uma redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina

oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente

128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação

devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à

zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros

fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações

nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter

cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os pacientes devem ser cuidadosamente

monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral

concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total

devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na

absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos

não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características do produto: Cápsula de cor branca e vinho. As cápsulas de fluconazol não

apresentam características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em

relação a outras cápsulas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada cápsula contém o equivalente a 150mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve

ser administrada 1 dose oral única semanal de fluconazol 150mg. A duração do tratamento

geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis poderá ser necessário um

tratamento de até 6 semanas.

Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de fluconazol

150mg. O tratamento deve ser continuado até que a unha infectada seja totalmente

substituída pelo crescimento. A substituição das unhas das mãos pode levar de 3 a 6 meses e

a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas está sujeita a

uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de

longa duração de infecções crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer

deformadas.

Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de

fluconazol 150mg.

Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única

mensal de fluconazol 150mg. A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia

de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol 150mg.

Uso em Crianças

Dose única de fluconazol 150mg não é recomendado para crianças menores de 18 anos de

idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos

Dose única de fluconazol 150mg não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são

necessários ajustes na terapia com dose única ou com dose única semanal em pacientes com

insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal que utilizarão

doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50mg a 400mg pode ser adotada. Após a

dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir:

Clearance de creatinina

(mL/min)

Porcentagem de dose recomendada

> 50 100%

≤ 50 (sem diálise) 50%

pacientes submetidos a diálise regularmente 100% da dose após diálise

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar o medicamento no horário estabelecido, ele deve fazê-

lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima

dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a próxima. Neste

caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O fluconazol geralmente é bem tolerado. Em alguns pacientes, especialmente naqueles com

doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e câncer, foram observadas

alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas durante o tratamento

com fluconazol e agentes comparativos, mas a significância clínica e a relação com o

tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com

fluconazol com as seguintes frequencias: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10);

incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000);

desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia,

trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,

hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.

Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura,

parestesia, alteração do sabor. Rara: tremores.

Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.

Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.

Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos. Incomum:

dispepsia, flatulência, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da

aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sanguínea. Incomum: colestase,

icterícia, aumento da bilirrubina. Rara: toxicidade hepática, incluindo casos raros de

fatalidades, insuficiência hepática, necrose hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária,

aumento da sudorese, erupção medicamentosa. Rara: necrólise epidérmica tóxica, síndrome

de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa generalizada aguda, dermatite esfoliativa,

edema facial, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.

Distúrbios gerais e condições no local de admnistração: Incomum: fadiga, mal-estar,

astenia, febre.

População Pediátrica: O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades

laboratoriais registrados durante ensaios clínicos pediátricos são comparáveis aos

observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa

/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSAGEM

Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42

anos infectado com o vírus da imunodeficiência humana apresentou alucinações e exibiu um

comportamento paranoico após a ingestão relatada de 8.200mg de fluconazol. O paciente foi

hospitalizado e sua condição foi resolvida em 48 horas.

Há relatos de superdose com fluconazol acompanhados por alucinações e comportamento

paranoide.

Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomático poderá ser adotado, incluindo, se

necessário, medidas de suporte e lavagem gástrica. O fluconazol é amplamente excretado na

urina; a diurese forçada deverá aumentar a taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise

de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente

50%.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.