Bula do Fluconazol para o Profissional

fluconazol 

Medley Indústria Farmacêutica Ltda. 

Cápsulas 

150 mg 

fluconazol

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 150 mg: embalagens com 1 ou 2 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

fluconazol...................................................................150 mg

excipientes q.s.p.........................................................1 cápsula

(amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio,

talco)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes

laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o

tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado adequadamente.

O fluconazol está indicado para o tratamento das seguintes condições:

• candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida , bem como profilaxia

para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

• dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis , Tinea cruris , Tinea unguium

(onicomicoses) e infecções por Candida .

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal,

por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu

369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de

85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura microbiológica também se

manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao

clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três

pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve

erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra 75% das

que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do

fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram

alívio mais rápido dos sintomas.

Resultado similar foi observado por Van Heusden et al (1994) que avaliou 471 mulheres com a

posologia de fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do

tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação

após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol

(150 mg oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a

1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias) a dose única de

fluconazol (150 mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que

envolveu 183 pacientes.

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre

fluconazol (150 mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo

duplo-cego, randomizado, controlado por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por

Candida .

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3

dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol

tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções

fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea)

segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente

para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos

dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas

foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis,

90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase

cutânea.

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose

única diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com

dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris

a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com Tinea versicolor receberam

fluconazol (300 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou

cetoconazol (400 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A taxa

de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e foram

alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.

Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente

e específico da síntese fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de

fluconazol 150 mg para o tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do tempo para

início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as

quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses

casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via

intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis

plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após

administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de

alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a

dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações

plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos

níveis de equilíbrio (steady-state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária

usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady-

state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo

de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de

fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com

meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis

plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no

extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo.

Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12

dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g.

Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato

córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1

mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de

4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era

detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada

encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao

clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para

candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais,

recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos

concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A

AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia- vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses

valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em

voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou

significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a

porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 hs, 22%) e o clearance renal de

fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do

que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol

em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste

grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina

de cada indivíduo comparado com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina

derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal

indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de

creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que

valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos

comparados com voluntários jovens normais do sexo masculino são devidos à redução da

função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses

associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg.

Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo

de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com

doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para

humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais

incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação crânio-facial anormal. Esses

efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado

dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o

parto.

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou qualquer evidência de potencial carcinogênico em camundongos e

ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7

vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10

mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para

mutagenicidade em 4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de

camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de

administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 µg/mL de

fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses

diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do

trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo

perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e

prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15

vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os

distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e

redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se

mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno,

produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em

mulheres tratadas com fluconazol (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a

compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A coadministração com terfenadina

é contraindicada a pacientes recebendo fluconazol 150 mg (vide “6. Interações

Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são

metabolizados através das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina,

pimozida e quinidina, é contraindicada em pacientes que recebem fluconazol (vide “5.

Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”).

O fluconazol 150 mg deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo

fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de

hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose total

diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada pelo

fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento. Pacientes que

apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com fluconazol devem ser

monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. O fluconazol

deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao

desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o

tratamento com fluconazol, tais como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas

graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais

desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento deve ser

descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com

infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo

que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes.

Em raros casos, assim como com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de

fluconazol.

Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados com o prolongamento do intervalo

QT no eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros

de prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol.

Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos

concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença

estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes.

O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições

potencialmente pró-arrítmicas.

O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide “8.

Posologia e Modo de Usar”).

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da

CYP3A4. Pacientes tratados com fluconazol que são tratados concomitantemente com fármacos

com uma janela terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4

devem ser monitorados (vide “6. Interações Medicamentosas”).

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de

iniciar o tratamento com fluconazol.

Este medicamento contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas

congênitos raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má absorção de

glicose-galactose.

Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa após 24

horas. Entretanto, pode demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam

completamente. Se após alguns dias não ocorrer nenhuma mudança nos sintomas, os pacientes

devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de

fluconazol, administrados como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não

mostram efeitos adversos no feto.

Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas

para coccidioidomicose, com altas doses (400-800 mg/dia) de fluconazol por 3 meses ou mais.

A relação entre o uso de fluconazol e esses eventos não está definida (vide “3. Características

Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos adversos fetais foram

observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna.

Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas

(costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram

observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg

(aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a

embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de

costelas, fissura palatina e ossificação crânio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com

a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de

queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações

congênitas entre as crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800 mg/dia) de

fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As características

observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento anormal

calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose, e doença

cardíaca congênita.

O fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham

potencial de engravidar, a menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves

ou com potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os

possíveis riscos ao feto.

Este medicamento está classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta

maneira seu uso em mulheres lactantes não é recomendado.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou

operar máquinas com o uso deste medicamento.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em idosos: a dose deverá ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide “8. Posologia e

Modo de Usar”).

Uso em crianças: dose única de fluconazol 150 mg não é recomendada para crianças menores

de 18 anos de idade, exceto sob supervisão médica (vide “8. Posologia e Modo de Usar”.

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol

e a relevância para dose única de fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

- cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes

recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a

administração concomitante de dose única de 200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por

dia de cisaprida produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no

prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida é contraindicada em pacientes

recebendo fluconazol (vide “4. Contraindicações”).

- terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias

cardíacas sérias decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo

antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200 mg de

fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na

dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que fluconazol tomado em doses de

400 mg por dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando

tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com

terfenadina é contraindicado (vide “4. Contraindicações”). A coadministração de fluconazol

em doses menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.

- astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o

clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes

podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A

coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada (vide “4. Contraindicações”).

- pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida.

Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do

intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e

pimozida é contraindicada (vide “4. Contraindicações”).

- quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com a quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de

quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de

torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é contraindicada

(vide “4. Contraindicações”).

- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o

risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e, consequentemente,

morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada (vide “4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol

- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses

múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol

aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá

requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol em pacientes que estejam recebendo

também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas considerações.

- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou

em uma redução de 25% na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em

pacientes que estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina deve ser considerado um

aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor

moderado da CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo,

existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados

pela CYP2C9 e pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter

cautela ao usar estas combinações e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito

inibidor enzimático do fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de

fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol (vide “4. Contraindicações”).

- alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem

como um prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol.

Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário

um ajuste da dose de alfentanila.

- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina.

5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e

após uma semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

- anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em

camundongos infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes

resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C. albicans,

nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos

dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O significado clínico dos

resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina

(12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o

período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos

hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em

associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol

concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo

anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário

ajuste de dose da varfarina.

- azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18

voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a

farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol

sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a

farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

- benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol

resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam.

Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de

fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com

fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser

considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser

apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em

20-32% e aumenta a T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser

necessários ajustes da dose de triazolam.

- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um

aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da

carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina dependendo de

determinações da concentração/efeito.

- bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-

hidropiridínicos (nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela

CYP3A4. O fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas

do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe

(200 mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode

ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando combinado com fluconazol.

- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da

ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da

concentração da ciclosporina.

- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um

aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo

consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

- fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor

considerou que o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo

cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi mostrado que o fluconazol retardou

significativamente a eliminação da fentanila. A concentração elevada de fentanila pode levar à

depressão respiratória.

- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a

um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando

fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela

CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o

tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser observado em relação a sintomas de

miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA

redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina quinase

ou houver diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise.

- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que

é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre

durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada

continuamente.

- metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário

ajuste da dose de metadona.

- fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram

aumentadas em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol

comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a AUC do

isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e 82%,

respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg)

comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a

exposição sistêmica de outros AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno,

lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se monitoramento frequente de eventos

adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose dos AINEs.

- contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado

foram realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos

relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg de fluconazol,

enquanto que em doses diárias de 200 mg as AUCs (área sob a curva) de etinilestradiol e

levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um estudo de fluconazol

em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e

13%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas

doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado.

- fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os

níveis da concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela

fenitoína.

- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com

prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de três meses

com fluconazol foi descontinuado. A descontinuação de fluconazol presumidamente causou

uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo aumentado da prednisona.

Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser monitorados

cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

- rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado

concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina.

Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo

coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol concomitantemente devem ser

cuidadosamente monitorados.

- saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em

aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por

causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-

glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

- sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por

inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação

pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo dependendo das determinações de

efeito/concentração.

- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias

orais administradas concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida,

tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e

redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado

por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no

intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é

administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo foram associados com

nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser reduzida dependendo

da concentração de tacrolimo.

- teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários

de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance

plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam

sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto aos sinais de

toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se houver o desenvolvimento de

sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.

- tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado

com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente de

CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

- alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis

plasmáticos dos alcaloides da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade,

possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado

com ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos

relacionados ao SNC se desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu

após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a

incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

- voriconazol: (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de

voriconazol oral (400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas,

durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24h por 4 dias) a

6 homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e AUC de voriconazol em uma média de

57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo

clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a redução da dose e/ou frequência de

voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante

de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendada.

- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%,

respectivamente, por causa de uma redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral.

Da mesma forma a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após

tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação devem ser

monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina.

Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos

metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações nos níveis

séricos dessas drogas. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o

fluconazol for coadministrado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral

concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total

devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na

absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos

não tenham sido realizados, tais interações poderão ocorrer.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da

umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características do medicamento

Este medicamento se apresenta na forma de cápsula gelatinosa, de cor azul, contendo pó

branco a levemente amarelado e inodoro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada cápsula contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve ser

administrada 1 dose oral única semanal de fluconazol 150 mg. A duração do tratamento

geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis poderá ser necessário um

tratamento de até 6 semanas.

Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de fluconazol 150 mg.

O tratamento deve ser continuado até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo

crescimento. A substituição das unhas das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12

meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas está sujeita a uma grande variação

individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de longa duração de infecções

crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.

Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol

150 mg.

Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de

fluconazol 150 mg. A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12

meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol 150 mg.

Uso em Crianças

Dose única de fluconazol 150 mg não é recomendada para crianças menores de 18 anos de

idade, exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos

Dose única de fluconazol 150 mg não é recomendada para pacientes acima de 60 anos de idade,

exceto sob supervisão médica.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

O fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários

ajustes na terapia com dose única ou com dose única semanal em pacientes com insuficiência

renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de

fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg pode ser adotada. Após a dose inicial, a dose

diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir:

Clearance de creatinina

(mL/min)

Porcentagem de dose recomendada

maior que 50 100%

menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

pacientes submetidos a diálise regularmente 100% da dose após cada diálise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar o fluconazol 150 mg no horário estabelecido, ele deve fazê-

lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o

paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar apenas a próxima. Neste caso, o paciente

não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O fluconazol geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores

do vírus HIV e câncer, foram observadas alterações na função renal e hematológica e

anormalidades hepáticas (vide “5. Advertências e Precauções”) durante o tratamento com

fluconazol e agentes comparativos, mas a significância clínica e a relação com o tratamento são

incertas.

Os seguintes efeitos adversos foram observados e relatados durante o tratamento com

fluconazol:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): cefaleia, dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos, aumento

da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase

alcalina sanguínea, rash.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):insônia, sonolência, convulsões, tontura, parestesia,

alteração do sabor, vertigem, dispepsia, flatulência, boca seca, colestase, icterícia, aumento da

bilirrubina, prurido, urticária, aumento da sudorese, erupção medicamentosa, mialgia, fadiga,

mal-estar, astenia, febre.

Reação rara (> 1/10.000 e <1.000): agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia,

anafilaxia, angioedema, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia, tremores,

torsade de pointes, prolongamento QT, toxicidade hepática, incluindo casos raros de

fatalidades, insuficiência hepática, necrose hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares,

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa generalizada

aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.

População pediátrica

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante

ensaios clínicos pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42 anos

infectado com o vírus da imunodeficiência humana apresentou alucinações e exibiu um

comportamento paranoico após a ingestão relatada de 8.200 mg de fluconazol. O paciente foi

hospitalizado e sua condição foi resolvida em 48 horas. Há relatos de superdose com fluconazol

acompanhados por alucinações e comportamento paranoide. Quando ocorrer superdose, o

tratamento sintomático poderá ser adotado, incluindo, se necessário, medidas de suporte e

lavagem gástrica. O fluconazol é amplamente excretado na urina; a diurese forçada deverá

aumentar a taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de 3 horas diminui os níveis

plasmáticos em aproximadamente 50%.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.