Bula do Fluconazol para o Profissional

fluconazol

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Cápsula

150 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

fluconazol cápsulas 150 mg. Embalagem contendo 1 ou 2 cápsulas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 150 mg contém:

fluconazol........................................................................................................................................150 mg

excipientes q.s.p. .............................................................................................................................1 cápsula

(lactose monoidratada, amido, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais

sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso

deve ser ajustado adequadamente.

O fluconazol está indicado para o tratamento das seguintes condições:

 Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir

a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

 Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium

(onicomicoses) e infecções por Cândida

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias)

para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16

dias a taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após

27 a 62 dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o

fluconazol (72% vs 62%).1

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500

mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal

foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das

que usaram fluconazol contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a

manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com

fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.2

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol

e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82%

com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%,

respectivamente.3

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150 mg

oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório

vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.4

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose única de fluconazol

(150 mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol

(150 mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado,

controlado por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.6

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias é

significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a

1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo

Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A

taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e

72% para Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as

taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea

corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase

cutânea.8

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única

diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6

semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários

de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.9

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam fluconazol (300

mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400 mg, dose única

oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para

fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10

ReferênciasBibliográficas

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in

the treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.

2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single intravaginal

tablet of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281,

1990.

3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a

single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and

gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (55): 123-127, 1994.

4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis.

Br J Clin Pract (49): 65–66, 1995.

5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann

N Y Acad Sci (544):561-563, 1988.

6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose

topical

miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand.

1990;69(5):417-22.

7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential

doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.

8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in

the treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin

Exp (59): 503-510, 1998.

9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and

efficacy of fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol

(136): 575- 577, 1997.

10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J

Dermatolog Treat (13): 73-76, 2002.

PropriedadesFarmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico

da síntese fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de fluconazol

para o tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do tempo para início do alívio dos sintomas é

de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais

muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem

requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.

PropriedadesFarmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e

oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade

sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é

afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem

entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas.

As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados

90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual,

atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia.

O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas

plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol

na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os

níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato

córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com

dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois

do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150

mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose,

a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g

em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de

unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada

como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina.

Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para

candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo

dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A

Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3

mcg.h/mL e a meia- vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos

são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A

coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o

clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 h,

22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente

foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de

fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste

grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada

indivíduo, comparado com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de

indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22

indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de

95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros

farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens normais do sexo

masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade Reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses associados

com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de

variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto

foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg

(aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em

ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação

cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e

podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante

o parto.

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por

24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose

recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento

na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para

mutagenicidade em 4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de

camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de

administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 µg/mL de fluconazol)

não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5,

10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha

sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e

doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose

de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg,

mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes

natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se

mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas

doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol

(vide item “Propriedades Farmacodinâmicas”).

O fluconazol é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a

qualquer componente da fórmula.

A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo fluconazol (vide item “6.

Interações Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são

metabolizados através das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e

quinidina, é contraindicada em pacientes que recebem fluconazol (vide itens “5. Advertências e Precauções” e

“6. Interações Medicamentosas”).

O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades,

principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao

fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou

idade do paciente. A hepatotoxicidade causada pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a

descontinuação do tratamento.

Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com fluconazol

devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. O fluconazol deve

ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento

de danos hepáticos que possam ser atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com

fluconazol, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do

vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os

pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível

ao fluconazol, o medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser

desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem

ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas

multiformes.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol.

Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no

eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento

do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram

pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a

ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de

medicamentos concomitantes.

O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições

potencialmente pró-arrítmicas.

O fluconazol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide item “8. Posologia e

Modo de Usar”).

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4.

Pacientes tratados com fluconazol que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela

terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados

(vide item “6. Interações Medicamentosas”).

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de iniciar o

tratamento com fluconazol.

O fluconazol cápsulas contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos

raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção de glicose-galactose.

Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa após 24 horas.

Entretanto, pode demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se após alguns

dias não ocorrer nenhuma mudança nos sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de

fluconazol, administradas como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não mostram efeitos

adversos no feto.

Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para

coccidioidomicose, com altas doses (400-800 mg/dia) de fluconazol por 3 meses ou mais. A relação entre o

uso de fluconazol e esses eventos não está definida (vide item “3. Características Farmacológicas – Dados de

Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de

dose associados à toxicidade materna. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg.

Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de

ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando

de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a

embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura

palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de

estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez,

organogênese e durante o parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre

as crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800 mg / dia) de fluconazol durante maior parte ou

todo o primeiro trimestre de gravidez. As características observadas nessas crianças incluem:

braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas

e ossos longos finos, artrogripose, e doença cardíaca congênita.

O fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham potencial

de engravidar, a menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com

potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto.

O fluconazol é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião- dentista.

Uso durante a Lactação

O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta maneira, seu

uso em mulheres lactantes não é recomendado.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar

máquinas com o uso do fluconazol.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo

de Usar”).

- Uso em crianças: dose única de fluconazol não é recomendada para crianças menores de 18 anos de

idade, exceto sob supervisão médica (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a

relevância para dose única de fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

- cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo

fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administração

concomitante de dose única de 200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um

aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A

coadministração de cisaprida é contraindicada em pacientes recebendo fluconazol. (vide item “4.

Contraindicações”)

- terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias cardíacas

sérias decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos

juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200 mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um

prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol

demonstrou que fluconazol tomado em doses de 400 mg por dia ou mais aumenta significativamente os

níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol

em doses de 400 mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item “4. Contraindicações”). A

coadministração de fluconazol em doses menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada

cuidadosamente.

- astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de

astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento

do intervalo QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é

contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol

com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas

aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de

torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item “4.

Contraindicações”).

- quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a

quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com

prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de torsade de pointes. A administração concomitante de

fluconazol e quinidina é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco

de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardíaca

súbita. Esta combinação deve ser evitada (vide item “4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:

- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas

de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração

plasmática deste último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá requerer mudança do regime de dosagem

de fluconazol

em pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas

considerações.

- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma

redução de 25% na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam

recebendo terapia concomitante à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um

inibidor moderado da CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe

um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9,

pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao

usar estas combinações e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do

fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de fluconazol por causa da meia-vida

longa do fluconazol (vide item “4. Contraindicações”).

- alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como

um prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível

mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário um ajuste da dose de

alfentanila.

- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-

nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após uma

semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

- anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos

infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno

efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C. albicans, nenhuma interação na infecção

intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com

Aspergillus fumigates. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%)

após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-

comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos

(hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no

tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo

de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser cuidadosamente

monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina.

- azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários

saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de

fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de

azitromicina. Não houve interações significativas entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

- benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em

um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o

midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à

administração intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante

com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes

devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20-32%

e aumenta a T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários

ajustes da dose de triazolam.

- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30%

na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser

necessários ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.

- bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos

(nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o

potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o

monitoramento frequente de eventos adversos.

- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200

mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a

metade da dose de celecoxibe quando combinado com fluconazol.

- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta

combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.

- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da

bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco

de bilirrubina sérica e creatinina sérica aumentadas.

- fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou

que o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com

doze voluntários saudáveis foi mostrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação da

fentanila. A concentração elevada de fentanila pode levar à depressão respiratória.

- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um

efeito inibitório sobre a CYP3A4.

- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando

fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a

atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for

necessário, o paciente deve ser observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina

quinase deve ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado

um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise.

- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é

responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento

com losartana. Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

- metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da

dose de metadona.

- fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em

23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol comparado com a administração de

flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a AUC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-

ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e 82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com

ibuprofeno racêmico (400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica

de outros AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam,

diclofenaco). Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a

AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose dos AINEs.

- contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram

realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de

hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as

AUCs (área sob a curva) de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%,

respectivamente. Em um estudo de fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e

noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas

de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado.

- fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da

concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com

prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de três meses com

fluconazol foi descontinuado. A descontinuação de fluconazol presumidamente causou uma atividade

aumentada da CYP3A4 que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de

longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência

adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

- rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado

concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina. Existem relatos

de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes

recebendo rifabutina e fluconazol concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em

aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição

do metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser

necessários ajustes da dose de saquinavir.

- sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição

do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um

ajuste da dose de sirolimo dependendo das determinações de efeito/concentração.

- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais

administradas concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em

voluntários saudáveis. Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de

sulfonilureia durante a coadministração.

- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em

até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram

observadas alterações farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa.

Níveis aumentados de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado

por via oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

- teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de

fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de

teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de

toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem

recebendo fluconazol e se houver o desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração

apropriada da terapia.

- tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com

medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente de CYP2C19 (por exemplo,

o fluconazol). Pode ser necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

- alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos

alcaloides da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa

de um efeito inibitório na CYP3A4.

- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com

ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao

SNC se desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do

tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados

relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

- voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol

oral (400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e

fluconazol oral (400 mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 6 homens saudáveis

resultou em um aumento na Cmáx, e AUC, de voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e

79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens

saudáveis, a redução da dose e / ou frequência de voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este

efeito. A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendado.

- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por

causa de uma redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da

zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol.

Pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações

adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos

metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações nos níveis séricos

dessas drogas. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for

coadministrado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente

com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula

óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham

sido realizados, tais interações podem ocorrer.

O fluconazol deve ser mantido em sua embalagem original, conservado em local fresco (entre 15 e 30°C),

seco e ao abrigo da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto: cápsula de gelatina branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada cápsula de fluconazol contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve ser administrada

1 dose oral única semanal de fluconazol. A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos

casos de Tinea pedis poderá ser necessário um tratamento de até 6 semanas.

Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de fluconazol. O tratamento deve ser

continuado até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das unhas

das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento

das unhas está sujeita a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento

eficaz de longa duração de infecções crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.

Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol.

Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de

fluconazol.

A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem

necessitar de um regime de dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de fluconazol.

Uso em Crianças

Dose única de fluconazol não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob

supervisão médica.

Uso em Idosos

Dose única de f luconazol não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

O fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na

terapia com dose única ou com dose única semanal em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Em pacientes com insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg

a 400 mg pode ser adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada

na tabela a seguir:

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

maior que 50 100%

menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar fluconazol no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a

dose esquecida e utilizar apenas a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para

compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O fluconazol geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV

e câncer, foram observadas alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item

“5. Advertências e Precauções”) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a

significância clínica e a relação com o tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com

as seguintes frequencias: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100);

rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos

dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.

Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura, parestesia, alteração

do sabor. Rara: tremores.

Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.

Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.

Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos. Incomum: dispepsia,

flatulência, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato

aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sanguínea. Incomum: colestase, icterícia, aumento da

bilirrubina. Rara: toxicidade hepática, incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência hepática,

necrose hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária, aumento da

sudorese, erupção medicamentosa. Rara: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

pustulose exantematosa generalizada aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.

Distúrbios gerais e condições no local de admnistração: Incomum: fadiga, mal-estar, astenia, febre.

População Pediátrica

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios

clínicos pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.