Bula do Fluconid produzido pelo laboratorio Vitapan Industria Farmaceutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Bula do Profissional de Saúde
Fluconid_150mg Vitapan 2015 - XXXXXX - 02/15A
Anexo A
Folha de rosto para a bula
Fluconid
(Fluconazol)
Vitapan Indústria Farmacêutica Ltda.
Cápsula Gelatinosa Dura
150 mg
2
fluconazol
APRESENTAÇÕES
Cápsulas 150 mg: Embalagem contendo 1, 2 ou 500 cápsulas.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula contém:
fluconazol...................................................................150mg
Excipiente q.s.p.......................................................1cápsula
Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam
conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser
ajustado adequadamente.
Fluconid (fluconazol) 150 mg está indicado para o tratamento das seguintes condições:
Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência
de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).
Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e
infecções por Candida.
Candidíase Vaginal
O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para
o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a
taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62
dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol
(72% vs 62%).1
Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg,
intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram
avaliadas e após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram
fluconazol contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da
erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram alívio
mais rápido dos sintomas.2
Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de
fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de
82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%,
respectivamente.3
Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150 mg oral,
dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500
mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.4
Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias) a dose única de fluconazol (150 mg)
por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5
Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol (150
mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado
por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.6
Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias é
significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7
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Dermatomicoses
O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%,
2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea
corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de
cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para
Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura
mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e
100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8
Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única diária,
semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de
tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol
e 62% nos de griseofulvina.9
Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam fluconazol (300 mg,
dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400 mg, dose única oral, 2
vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e
cetoconazol, respectivamente, e foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10
Referências Bibliográficas
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treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.
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of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.
3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single
topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and
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4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J
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miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand.
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7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of
fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.
8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the
treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp
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9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of
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10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J Dermatolog
Treat (13): 73-76, 2002.
Propriedades Farmacodinâmicas
O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da
síntese fúngica de esteroides.
O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de fluconazol 150 mg
para o tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do tempo para início do alívio dos sintomas é de 1
hora a 9 dias.
Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas
vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia
antifúngica alternativa.
O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.
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Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral.
Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica
estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela
ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora
após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações
plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de
equilíbrio (steady state).
A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge
níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume
aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é
baixa (11-12%).
O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na
saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de
fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo,
derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única
diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do
tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração
de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda
era de 7,1 mcg/g.
A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em
unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6
meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como
fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há
evidência de metabólitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase
vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.
Farmacocinética em Idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose
única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi
de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia-
vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os
valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos
não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a
porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de fluconazol
estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados
nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar
relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação
terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado com a curva prevista de meia-vida –
clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal,
indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite
de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os
parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens normais do
sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Toxicidade Reprodutiva
Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses associados com
toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes
anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram
observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente
20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e
anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses
5
efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos
efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.
Carcinogênese
O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24
meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada
para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de
adenomas hepatocelulares.
Mutagênese
O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em
4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos
in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos
humanos expostos a 1.000 μg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.
Alterações na Fertilidade
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10
ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido
levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5,
20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg
(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg.
Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da
sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a
propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta
modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide item “Propriedades
Farmacodinâmicas”).
Fluconid 150 mg é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou
a qualquer componente da fórmula. A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo
Fluconid 150 mg (vide item “6. Interações Medicamentosas”).
A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são metabolizados
através das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina, é
contraindicada em pacientes que recebem fluconazol (vide itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações
Medicamentosas”).
Fluconid 150 mg deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.
O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente
em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi
observada qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A
hepatotoxicidade causada pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento.
Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com Fluconid devem ser
monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. Fluconid deve ser descontinuado
se houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos
que possam ser atribuídos ao fluconazol.
Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com
fluconazol, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus
HIV são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob
tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o
medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com
infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo que o fluconazol
deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes.
Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol.
Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no
eletrocardiograma.
Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e
torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes
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Fluconid_150mg Vitapan 2015 - XXXXXX - 02/15A
com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais
como doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes.
Fluconid deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas.
Fluconid deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide item “8. Posologia e Modo de
Usar”).
O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4. Pacientes
tratados com Fluconid que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela terapêutica estreita
que são metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item “6. Interações
Medicamentosas”).
Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de iniciar o tratamento
com fluconazol.
Fluconid cápsulas contém LACTOSE e não deve ser administrado a pacientes com problemas congênitos raros
de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção de glicose-galactose.
Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa após 24 horas. Entretanto,
pode demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se após alguns dias não ocorrer
nenhuma mudança nos sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.
Uso durante a Gravidez
Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de fluconazol,
administradas como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não mostram efeitos adversos no feto.
Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para
coccidioidomicose, com altas doses (400-800 mg/dia) de Fluconid por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de
Fluconid e esses eventos não está definida (vide item “3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança
Pré-Clínicos”). Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados
à toxicidade materna. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes
anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram
observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente
20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e
anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação craniofacial anormal. Esses
efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos
conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.
Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as
crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800 mg / dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o
primeiro trimestre de gravidez. As características observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies
anormal, desenvolvimento anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos,
artrogripose, e doença cardíaca congênita.
Fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham potencial de
engravidar, a menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.
O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com potencial
de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto.
Fluconid 150 mg é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Uso durante a Lactação
Fluconid é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta maneira, seu uso em
mulheres lactantes não é recomendado.
Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas
A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar máquinas
com o uso do Fluconid 150 mg.
Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco
Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo de
7
- Uso em crianças: dose única de Fluconid 150 mg não é recomendada para crianças menores de 18 anos de
idade, exceto sob supervisão médica (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).
As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a relevância
para dose única de fluconazol é desconhecida.
O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:
- cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol
concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de dose
única de 200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um aumento significante nos
níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida é
contraindicada em pacientes recebendo fluconazol. (vide item “4. Contraindicações”)
- terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias cardíacas sérias
decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com
terfenadina. Um estudo na dose diária de 200 mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do
intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que fluconazol
tomado em doses de 400 mg por dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina
quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com
terfenadina é contraindicado (vide item “4. Contraindicações”). A coadministração de fluconazol em doses
menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.
- astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol.
As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo
QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada
(vide item “4. Contraindicações”).
- pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com
pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de
pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A
coadministração de fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).
- quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a
quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com
prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de torsade de pointes. A administração concomitante de
fluconazol e quinidina é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).
- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de
cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita.
Esta combinação deve ser evitada (vide item “4. Contraindicações”).
O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:
Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:
- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas de
hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática
deste último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol
em pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas
considerações.
- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma redução de
25% na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo
terapia concomitante à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.
Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:
O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado
da CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento
das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e
pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas
combinações e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste
por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol
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Fluconid_150mg Vitapan 2015 - XXXXXX - 02/15A
- alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um
prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de
ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.
- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina
e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após uma semana. A dose da
amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.
- anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados
normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico
aditivo na infecção sistêmica por C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus
neoformans e antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O significado
clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.
- anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a
administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização,
assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe,
sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em
pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes
recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste
de dose da varfarina.
- azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis
avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg
em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve
interações significativas entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.
- benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um
aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam
parece ser mais pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração
intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um
benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser
apropriadamente monitorados.
O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20-32% e
aumenta a T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da
dose de triazolam.
- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na
carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários
ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.
- bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino,
isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar
a exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos
adversos.
- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx
e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de
celecoxibe quando combinado com fluconazol.
- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta
combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.
- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina
sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina
sérica e creatinina sérica aumentadas.
- fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que
o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com doze
voluntários saudáveis foi mostrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação da fentanila. A
concentração elevada de fentanila pode levar à depressão respiratória.
- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito
inibitório sobre a CYP3A4.
- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando fluconazol é
coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a
sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessário, o paciente deve
ser observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada.
Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina
quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise.
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- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável
pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana.
Os pacientes devem ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.
- metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de
metadona.
- fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e
81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol comparado com a administração de flurbiprofeno
sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e a AUC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram
aumentadas em 15% e 82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico
(400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.
Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de
outros AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco).
Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser
necessário ajuste da dose dos AINEs.
- contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram realizados
utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no
estudo com doses diárias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as AUCs (área sob a
curva) de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um estudo de
fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%,
respectivamente. Assim, é improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na
eficácia do contraceptivo oral combinado.
- fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da
concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.
- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona
desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de três meses com fluconazol foi
descontinuado. A descontinuação de fluconazol presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4
que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol
e prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando fluconazol é
descontinuado.
- rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente
com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina. Existem relatos de uveíte em pacientes
nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol
concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.
- saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em
aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do
metabolismo hepático de saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes
da dose de saquinavir.
- sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do
metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste
da dose de sirolimo dependendo das determinações de efeito/concentração.
- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas
concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis.
Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a
coadministração.
- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até
5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas
alterações farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis
aumentados de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral
deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.
- teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de fluconazol
durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes
que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina,
deverão ser observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se
houver o desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.
- tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com
medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o
fluconazol). Pode ser necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.
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- alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcaloides
da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito
inibitório na CYP3A4.
- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido
retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se
desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com
fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve
ser mantida em mente.
- voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol oral
(400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral
(400 mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 6 homens saudáveis resultou em um aumento
na Cmáx, e AUC, de voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%),
respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a redução da dose e / ou
frequência de voriconazol e fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de
voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendado.
- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa
de uma redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina
foi prolongada em aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo
esta combinação devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à
zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de zidovudina.
O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos metabolizados
pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência
de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados.
Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente com
alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não
ocorre alteração clinicamente significativa na absorção deste agente.
Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido
realizados, tais interações podem ocorrer.
Fluconid 150 mg cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e
umidade, e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas: cápsula de coloração azul escuro, contendo pó branco a levemente amarelado, isento de
material estranho.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Cada cápsula de Fluconid contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.
Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida, deve ser administrada 1
dose oral única semanal de Fluconid 150 mg. A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos
casos de Tinea pedis poderá ser necessário um tratamento de até 6 semanas.
Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de Fluconid 150 mg. O tratamento deve
ser continuado até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das unhas
das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das
unhas está sujeita a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de
longa duração de infecções crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.
Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de Fluconid 150 mg.
Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única mensal de Fluconid 150
mg. A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem
necessitar de um regime de dose mais frequente.
Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de Fluconid 150 mg.
Uso em Crianças
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Bula do Profissional de Saúde
Fluconid_150mg Vitapan 2015 - XXXXXX - 02/15A
Dose única de Fluconid 150 mg não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob
supervisão médica.
Uso em Idosos
Dose única de Fluconid 150 mg não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Fluconid 150 mg é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na
terapia com dose única ou com dose única semanal em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em
pacientes com insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400
mg pode ser adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela
a seguir:
Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada
maior que 50 100%
menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%
pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de utilizar Fluconid 150 mg no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar apenas a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar
a dose esquecida.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Fluconid geralmente é bem tolerado.
Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e
câncer, foram observadas alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item “5.
Advertências e Precauções”) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a significância
clínica e a relação com o tratamento são incertas.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as
seguintes frequencias: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara
(≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
disponíveis).
Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.
Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.
Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura, parestesia, alteração do sabor.
Rara: tremores.
Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.
Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.
Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos. Incomum: dispepsia,
flatulência, boca seca.
Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato
aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sanguínea. Incomum: colestase, icterícia, aumento da
bilirrubina. Rara: toxicidade hepática, incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência hepática, necrose
hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária, aumento da sudorese,
erupção medicamentosa. Rara: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exantematosa generalizada aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.
Distúrbios gerais e condições no local de admnistração: Incomum: fadiga, mal-estar, astenia, febre.
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Bula do Profissional de Saúde
Fluconid_150mg Vitapan 2015 - XXXXXX - 02/15A
População Pediátrica
O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clínicos
pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42 anos infectado com o
vírus da imunodeficiência humana apresentou alucinações e exibiu um comportamento paranoico após a ingestão
relatada de 8.200 mg de fluconazol. O paciente foi hospitalizado e sua condição foi resolvida em 48 horas.
Há relatos de superdose com fluconazol acompanhados por alucinações e comportamento paranoide.
Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomático poderá ser adotado, incluindo, se necessário, medidas de
suporte e lavagem gástrica. O fluconazol é amplamente excretado na urina; a diurese forçada deverá aumentar a
taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente
50%.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.