Bula do Fludalibbs para o Profissional

Bula do Fludalibbs produzido pelo laboratorio Libbs Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Fludalibbs
Libbs Farmacêutica Ltda - Profissional

Download
BULA COMPLETA DO FLUDALIBBS PARA O PROFISSIONAL

 

F

Lib

FLUD

bbs Far

Pó lió

DALI

rmacêu

ófilo inje

50 mg

IBBS®

utica Lt

etável

g

®

da.

FLUD_v. 9-14 1

FLUDALIBBS®

fosfato de fludarabina

APRESENTAÇÃO

Pó liófilo injetável com 50 mg de fosfato de fludarabina em embalagem contendo 5 frascos-ampola.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de fludarabina base) em cada frasco-ampola.

Excipientes: manitol e hidróxido de sódio.

Após reconstituição em 2 mL de água para injetáveis, cada 1 mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina,

apresentando uma faixa de pH de 7,2 a 8,2.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Fludalibbs®

é indicado para o tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC) e para pacientes

que não tenham respondido a, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um

agente alquilante.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

- Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de fosfato de fludarabina injetável com esquema de tratamento de

25 mg/m2

intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1]

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global dos quatro estudos randomizados

Referência

Tratamento (número de

pacientes1

)

Resposta completa Resposta global

French Cooperative Group on

CLL, Johnson S, Smith AG, Löffler

H, Julliusson G, et al. 1996

[Inveresk Clinical Study Report

11220 (Study Report A03156 e

AD86)]

F (n=53) vs CAP (n=52)

17,0% vs 7,7%

p = 0,30

66% vs 51,9%

p = 0,24

Rai KR. 2000. (Study Report

A03105/2001)

F (n=175) vs Clb (n=178)

14,9% vs 3,4%

p = 0,0002

61,1% vs 37,6%

p < 0,0001

Spriano M, 1999

(Study Report A00545/2001)

F (n=69) vs Clb (n=73)2

F (n=69) vs Clb (n=73)3, 5

19% vs 11%; p = 0,24

28% vs 22%; p = 0,56

74% vs 74%; p = 1,0

75% vs 74%; p = 1,0

Leporrier M, 2001.

F (n=336) vs CAP (n=237)

F (n=336) vs CHOP

(n=351)

40,1% vs 15,2%4

; p < 0,0001

40,1% vs 29,6% ; p = 0,004

71,1% vs 58,2%; n. f.

71,1% vs 71,5%; n. f.

1 = população de eficácia: pacientes que receberam tratamento

2 = avaliação após 6 ciclos

3 = melhor resposta alcançada durante o tratamento [para remissão completa]

4 = remissão clínica sem resposta de medula óssea [para remissão completa]

5= avaliação no final do tratamento [para resposta global]

F = fosfato de fludarabina

Clb = clorambucila

CAP = ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona

CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona

n.f.= não fornecido

Para avaliação de eficácia de fosfato de fludarabina comprimidos, foram realizados cinco estudos (incluindo comparação da

biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da formulação oral em

doses de 40 mg/m2

/dia durante cinco dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos obtidos com a dose i.v.

padrão de 25 mg/ m2

/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados.

Referências

1. Binet JL et al. A new prognostic classification of chronic Iymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis.

Cancer 1981; 48: 198 - 206.

2. French Cooperative Group on CLL. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized

clinical trials. Leuk Lymph 1994; 13: 449 - 456.

3. French Cooperative Group on CLL, Johnson S, Smith AG, Löffler H, Julliusson G, et al. Multicenter prospective randomized trial

of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocitc

leukemia. Lancet, 1996;347:1432-1438.

4. Leporrier M et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP and ChOP in 938 previously untreated stage B and C Chronic

Lymphocytic Leukemia patients. Blood 2001; 98 (8): 2319 - 2325.

5. Spriano M, Leoni P, Liso V, et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus chlorambucil and prednisone in

previously untreated patients with active B-chronic lymphocitic leukemia (B-CLL): final report. Haematologica 1999;84(suppl

9):37-38. [Study Report A00545. Dated June 19, 2001].

 

FLUD_v. 9-14 2

6. Study Report AD86. Dated October, 25, 1994. Fludara in the treatment of chronic Iymphocytic leukemia (CLL). Complete

subgroup analysis of previously untreated patients from protocol CLL 101. Inveresk Clinical Study Report 11220. Data on file.

7. Study Report A03105. Dated July 16, 2001. Independent analysis conducted by Schering AG of data obtained during “Rai KR. et

al. A Phase III comparison of Fludarabine Phosphate vs. Chlorambucil vs. Fludarabine Phosphate + Chlorambucil in previously

untreated B-cell Chronic Lymphatic Leukemia (Protocol CALBG 9011). Pub. Ref. Rai KR et al. Fludarabine compared with

chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocitic leukemia. N Engl J Med 2000;343(24):1750-1757.”

8. Study Report A03156. Dated July 20, 2001. Fludarabine phosphate (Fludara) in the treatment of chronic Iymphocytic leukemia

(CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol CLL 101 -Follow-up. Data on File.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas: Fludalibbs®

contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral

vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.

O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado

intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo

redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre

inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

Propriedades farmacocinéticas: embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente

esclarecidos, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a

inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC a

2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina: a farmacocinética da fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após

administração intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolo, em infusão de curta duração e

infusão contínua, assim como por administração oral. Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a

eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito

indicaram que a citotoxicidade do fosfato de fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

- Distribuição e metabolismo: o 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de fludarabina (2F-ara-A), que é desfosforilado no

organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o

principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção. Após infusão de dose única de 25 mg de

2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias

de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado,

com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis

plasmáticos de 2F-ara-A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários

ciclos de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de

disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de cinco minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-

vida terminal de aproximadamente 20 horas. Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma

depuração plasmática total média (CL) de 79 mL/min/m2

(2,2 mL/min/Kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m2

(2,4 L/Kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de fosfato de

fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente

com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes

independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear. Após administração de dose de fosfato de fludarabina por via

oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à

administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica

média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou

comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de

alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (ASC), uma leve redução dos níveis plasmáticos

máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

- Eliminação: a eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40% a

60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP, mostraram uma

recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.

- Características em pacientes: pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida,

indicando a necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência

acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.

Lactação: a partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, fosfato de fludarabina e/ou

seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento peri/pós-natal,

fosfato de fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último período de gestação e durante a lactação, em doses de

1, 10 e 40 mg/Kg/dia. Os nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e

atraso na maturação do esqueleto no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração

também abrangeu a última fase do desenvolvimento pré-natal (ver item “Advertências e Precauções”).

Farmacocinética celular do trifosfato de fludarabina: o 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas,

onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o

principal metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos

leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da

concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre

consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in

vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração

de 2F-ara-A e duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo

apresentou valores médios de meia-vida de 15 e 23 horas.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos demais componentes da

formulação e para pacientes com anemia hemolítica descompensada e pacientes com alteração renal com depuração de creatinina

menor que 30 mL/min.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30

mL/min.

 

FLUD_v. 9-14 3

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Neurotoxicidade: quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, fosfato de

fludarabina foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias

após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via

intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com

doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma,

convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão) (ver item “Reações Adversas”).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que

ocorre nos estudos clínicos.

O efeito da administração crônica de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes

mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de

terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de efeitos neurológicos.

Administração de Fludalibbs®

pode estar associada com leucoencefalopatia (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome

da leucoencefalopatia posterior reversível.

Estas podem ocorrer:

 na dose recomendada

- quando Fludalibbs®

é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LEMP,

leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível.

- ou quando Fludalibbs®

é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana,

Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência renal ou encefalopatia hepática.

 em doses mais elevadas do que a dose recomendada

Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores

de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas

focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia,

espasticidade muscular e incontinência.

LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem ser irreversíveis, com risco

de morte, ou fatais.

Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível, o

tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser monitorados e devem ser submetidos a exames de

imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética.

Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser permanentemente interrompida.

Condições gerais de saúde alterada: em pacientes com alteração do estado de saúde, fosfato de fludarabina deve ser administrado

com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave

alteração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de

infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de

infecção oportunista (ver item “Reações Adversas”).

Mielossupressão: supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia tem sido relatada em

pacientes tratados com fosfato de fludarabina. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo

para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos

pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia

mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja

geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico. Foram relatados, em

pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a

pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de

aproximadamente dois meses a um ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob

imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os

cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença: a progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada

frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão: a reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos

linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não irradiado em pacientes

tratados com fosfato de fludarabina. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença.

Portanto, para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de transfusão

de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com fosfato de fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos

irradiados.

Câncer de pele: piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram

relatados em pacientes durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.

Síndrome da lise tumoral: foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que o

fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes

que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune: Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina e independentemente de qualquer antecedente de

processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item “Reações

Adversas”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia

hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com fosfato de fludarabina. Os

pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise.

Recomenda-se a descontinuação do tratamento com Fludalibbs®

em caso de hemólise.

Insuficiência renal: os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são

limitados. O fosfato de fludarabina deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com

insuficiência moderada da função renal (depuração da creatinina, entre 30 e 70 mL/min), a dose deve ser reduzida em até 50% e o

paciente deve ser cuidadosamente monitorado (ver item “Posologia e Modo de Usar”). O tratamento com Fludalibbs®

é

contraindicado se a depuração de creatinina for <30 ml/min.

Insuficiência hepática: a segurança e a eficácia de fosfato de fludarabina não foram estudadas em pacientes com insuficiência

hepática.

 

FLUD_v. 9-14 4

Uso em idosos: uma vez que existem dados limitados para uso de fosfato de fludarabina em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se

administrar o medicamento com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina

deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item “Insuficiência renal”).

Uso em crianças e adolescentes: o uso de fosfato de fludarabina em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado

devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas: o fosfato de fludarabina pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar

máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.

Dados pré-clínicos de segurança

- Toxicidade sistêmica: em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de

intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto

citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em

pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade

grave com resultado letal em alguns casos (ver item “Superdose”). Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de

fosfato de fludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de

uma dose limiar. A gravidade das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações

observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de fosfato

de fludarabina indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como neurotoxicidade,

tenham sido observadas em pacientes (ver item “Reações Adversas”).

- Embriotoxicidade: os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos

indicaram potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda de

peso fetal e perda pós-implantação. Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose

terapêutica no homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de

diferenciação, o uso terapêutico de fosfato de fludarabina é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no homem (ver

“Gravidez e lactação”).

- Potencial genotóxico, oncogenicidade: o fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de

cromátides irmãs, induzir aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no

teste in vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância letal em

camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde ser demonstrado em

células germinativas. A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade

formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a

questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários em consequência de terapia com

fosfato de fludarabina somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.

- Tolerância local: de acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não

se espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se observou

irritação local relevante após administração para-venosa, intra-arterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato

de fludarabina/mL. A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal após administração intragástrica ou

intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito sistêmico.

Gravidez e lactação: - Gravidez – categoria de risco D.

Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais

embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas. Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de

fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária (ver “Dados de segurança pré-clínica”). Existem dados muito

limitados sobre o uso de fosfato de fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito um recém-nascido com

ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e manutenção de um canal arterial

aberto (que só existe no feto) chamado ductus arteriosus. Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com fosfato

de fludarabina quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro. O fosfato de fludarabina não deve ser utilizado durante a

gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa

mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento).

O fosfato de fludarabina tem o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais

justificarem os riscos potenciais ao feto.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com Fludalibbs®

.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

- Contracepção: mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e

por pelo menos 6 meses após o término da terapia.

- Lactação: não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de dados de

estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno.

Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com Fludalibbs®

. Mulheres lactantes devem

descontinuar a amamentação.

Vacinação: durante e após tratamento com fosfato de fludarabina, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA: pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com

fosfato de fludarabina têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à monoterapia com fosfato de fludarabina. Uma troca

de tratamento inicial de fosfato de fludarabina para clorambucila, para os pacientes que não responderam ao tratamento com fosfato

de fludarabina, deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com fosfato de fludarabina têm

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamento/medicamento: em uma investigação clínica usando fosfato de fludarabina em combinação com

pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de

toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de Fludalibbs®

em combinação com pentostatina não é recomendado.

O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de fosfato de fludarabina. Estudos

clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de fosfato de fludarabina em combinação com citarabina pode aumentar a

concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações

plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.

Incompatibilidades farmacêuticas: Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

 

FLUD_v. 9-14 5

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Os frascos-ampola de Fludalibbs®

são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos em temperatura ambiente

(entre 15°C e 30°C), protegidos da luz e umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, Fludalibbs®

deve ser utilizado no prazo máximo de oito horas (em temperatura ambiente), pois não

contém agentes conservantes.

Características físicas e organolépticas: pó na forma de pastilha branca, a ser reconstituído com água para injetáveis. Após

reconstituição, a solução é incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis. A dose requerida é, então, extraída e diluída

em uma solução de cloreto de sódio.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Orientações gerais de uso e manuseio: Fludalibbs®

não deve ser manuseado por gestantes. Devem ser adotados os

procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes empregadas para

medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração.

Fludalibbs®

deve ser administrado sob a supervisão de médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica.

Instruções especiais para preparação para uso intravenoso: Fludalibbs®

deve ser preparado para uso parenteral por adição de

água estéril para injetáveis, em condições assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado

deve dissolver-se completamente no máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de

fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2. Em

estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Fludalibbs®

deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas (em temperatura ambiente), pois não contém

agentes conservantes.

Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Fludalibbs®

. O uso de luvas de látex e óculos de segurança é

recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outro derramamento acidental. Se a solução entrar em

contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos,

enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.

Posologia: Fludalibbs®

deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso

no qual a administração paravascular de fosfato de fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a

administração paravascular não intencional deste produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

A dose recomendada de Fludalibbs®

é 25 mg de fosfato de fludarabina/m2

de área de superfície corpórea administrada diariamente

durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O medicamento deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água

para injetáveis. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina (ver “Instruções especiais para preparação

para uso intravenoso”).

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa.

Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%.

Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de

cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos.

A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade ao fármaco.

Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de Fludalibbs®

até obtenção de resposta máxima (remissão completa ou

parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a descontinuação do uso do medicamento.

Uso em pacientes com comprometimento renal: as doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a

depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso

controle hematológico. Para informações adicionais, ver item “Advertências e Precauções”.

O tratamento com Fludalibbs®

é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com fosfato de fludarabina. Fatalidades foram relatadas como

consequência de eventos adversos sérios.

As reações adversas observadas foram declaradas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As

frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação causal com o fosfato de

fludarabina. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós-comercialização: muito comum (≥

1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e frequência desconhecida.

Infecções e infestações: muito comum: infecções/infecções oportunistas (por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes

zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva), pneumonia. Rara: distúrbio linfoproliferativo (associado ao

EBV).

Neoplasma benigno, maligno e não específico (incluindo pólipos e cistos): comum: síndrome mielodisplásica e leucemia

mieloide aguda (principalmente associada com tratamento anterior, concomitante ou subsequente com agentes alquilantes,

inibidores da topoisomerase ou radioterapia).

Distúrbios no sistema sanguíneo e linfático: muito comum: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Comum: mielossupressão.

Distúrbios no sistema imunológico: incomum: distúrbio autoimune (incluindo anemia hemolítica autoimune, púrpura

trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida).

Distúrbios nutricionais e metabólicos: comum: anorexia. Incomum: síndrome da lise tumoral (incluindo insuficiência renal,

hipercalemia, acidose metabólica, hematúria, cristalúria de urato, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia).

Distúrbios no sistema nervoso: comum: neuropatia periférica. Incomum: confusão. Rara: agitação, convulsões, coma.

Distúrbios nos olhos: comum: distúrbios visuais. Rara: neurite óptica, neuropatia óptica, cegueira.

Distúrbios cardíacos: rara: insuficiência cardíaca, arritmia.

Distúrbios vasculares: incomum: hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal: muito comum: tosse. Incomum: toxicidade pulmonar (incluindo dispneia,

fibrose pulmonar e pneumonite).

Distúrbios gastrintestinais: muito comum: náusea, vômito, diarreia. Comum: estomatite. Incomum: alterações nas enzimas

pancreáticas.

 

FLUD_v. 9-14 6

Distúrbios hepatobiliares: incomum: alterações nas enzimas hepáticas.

Distúrbios de tecidos subcutâneos e pele: comum: erupção cutânea. Rara: câncer de pele, síndrome de Stevens-Johnson,

necrólise epidérmica tóxica (tipo Lyell).

Distúrbios gerais e condições no local de administração: muito comum: febre, fadiga, astenia. Comum: calafrios, mal-estar,

edema, mucosite.

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições

relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida: - Distúrbios do sistema nervoso: leucoencefalopatia;

leucoencefalopatia tóxica aguda e síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR) (ver item “Advertências e

Precauções”). - Distúrbios vasculares: hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistite hemorrágica).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
4.CONTRAINDICAÇÕES

VP/VPS Não se aplica

11/09/2014 0755268148

10450 - SIMILAR –

Notificação de

Alteração de Texto

de Bula – RDC

60/12

10450 - SIMILAR

– Notificação de

11/09/2014

4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE

USAR ESTE

MEDICAMENTO?/

5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES

8. QUAIS OS

MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE

ME

CAUSAR? /

9. REAÇÕES

ADVERSAS

9. O QUE FAZER

SE ALGUÉM USAR

UMA QUANTIDADE

MAIOR DO QUE A

INDICADA DESTE

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.