Bula do Fludara produzido pelo laboratorio Genzyme do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
FLUDARA
(fosfato de fludarabina)
Genzyme do Brasil Ltda.
Comprimidos Revestidos
10mg
1
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder sua leitura antes de utilizar o medicamento.
FLUDARA®
fosfato de fludarabina
APRESENTAÇÃO
Comprimidos revestidos 10 mg - cartucho contendo frasco com 15 comprimidos.
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de FLUDARA contém:
fosfato de fludarabina.........................10 mg
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de
magnésio. Revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro (vermelho e amarelo).
FLUDARA pó liófilo é indicado para o tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica das
células B (LLC) e para pacientes que não tenham respondido a, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após
pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.
1) Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]
Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de FLUDARA injetável com esquema de
tratamento de 25 mg/m2
intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1]
Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global dos 4 estudos randomizados
Referência Tratamento (número de
pacientes1
)
Resposta completa Resposta global
French Cooperative Group on
CLL, Johnson S, Smith AG,
Löffler H, Julliusson G, et al.
1996
[Inveresk Clinical Study
Report 11220 (Study Report
A03156 e AD86)]
F (n=53) vs CAP (n=52) 17,0% vs 7,7%
p = 0,30
66% vs 51,9%
p = 0,24
Rai KR. 2000.
(Study Report A03105/2001)
F (n=175) vs Clb (n=178) 14,9% vs 3,4%
p = 0,0002
61,1% vs 37,6%
p < 0,0001
2
Spriano M, 1999
(Study Report A00545/2001)
F (n=69) vs Clb (n=73)2
F (n=69) vs Clb (n=73)3, 5
19% vs 11%
28% vs 22%
p = 0,56
74% vs 74%
p = 1,0
75% vs 74%
Leporrier M, 2001. F (n=336) vs CAP (n=237)
F (n=336) vs CHOP
(n=351)
40,1% vs 15,2%4
40,1% vs 29,6%
p = 0,004
71,1% vs 58,2%
n. f.
71,1% vs 71,5%
1 = população de eficácia: pacientes que receberam tratamento
2 = avaliação após 6 ciclos
3 = melhor resposta alcançada durante o tratamento [para Remissão completa]
4 = remissão clínica sem resposta de medula óssea [para remissão completa]
5= avaliação no final do tratamento [para Resposta Global]
F = fosfato de fludarabina
Clb = clorambucila
CAP = ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona
CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona
n.f.=não fornecido
Para avaliação de eficácia de FLUDARA comprimidos, foram realizados 5 estudos (incluindo comparação da
biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da
formulação oral em doses de 40 mg/m2
/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia
semelhantes aos obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m2
/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, em pacientes
previamente tratados.
Referências
1. Binet JL et al. A new prognostic classification of chronic Iymphocytic leukemia derived from a
multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198 - 206.
2. French Cooperative Group on CLL. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results
from two randomized clinical trials. Leuk Lymph 1994; 13: 449 - 456.
3. French Cooperative Group on CLL, Johnson S, Smith AG, Löffler H, Julliusson G, et al. Multicenter
prospective randomized trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP)
for treatment of advanced-stage chronic lymphocitc leukemia. Lancet, 1996;347:1432-1438.
4. Leporrier M et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP and ChOP in 938 previously untreated
stage B and C Chronic Lymphocytic Leukemia patients. Blood 2001; 98 (8): 2319 - 2325.
3
5. Spriano M, Leoni P, Liso V, et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus
chlorambucil and prednisone in previously untreated patients with active B-chronic lymphocitic leukemia
(B-CLL): final report. Haematologica 1999;84(suppl 9):37-38. [Study Report A00545. Dated June 19,
2001].
6. Study Report AD86. Dated October, 25, 1994. Fludara in the treatment of chronic Iymphocytic leukemia
(CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol CLL 101. Inveresk
Clinical Study Report 11220. Data on file.
7. Study Report A03105. Dated July 16, 2001. Independent analysis conducted by Schering AG of data
obtained during "Rai KR. et al. A Phase III comparison of Fludarabine Phosphate vs. Chlorambucil vs.
Fludarabine Phosphate + Chlorambucil in previously untreated B-cell Chronic Lymphatic Leukemia
(Protocol CALBG 9011). Pub. Ref. Rai KR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary
therapy for chronic lymphocitic leukemia. N Engl J Med 2000;343(24):1750-1757.”
8. Study Report A03156. Dated July 20, 2001. Fludarabine phosphate (Fludara) in the treatment of chronic
Iymphocytic leukemia (CLL). Complete subgroup analysis of previously untreated patients from protocol
CLL 101 -Follow-up. Data on File.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
FLUDARA contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-
D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.
O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então
fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou
inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim
a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de
proteína.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos,
assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular,
sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a
exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica
de apoptose.
Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina
A farmacocinética da fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de fosfato de
fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim
como por administração oral.
4
Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes
portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a
citotoxicidade do fosfato de fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.
- Distribuição e metabolismo:
O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de fludarabina (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo
humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa
o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção.
Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-
ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis
correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de
4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-ara-
A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos
de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma
cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de
1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.
Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média
(CL) de 79 mL/min/m2
(2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m2
(2,4 L/kg). Os
dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de fosfato
de fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático
aumentaram linearmente com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de
distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear.
Após administração de dose de fosfato de fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A
alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final
da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A
ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou
comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão
concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma
leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as
meias-vidas terminais não foram afetadas.
- Eliminação:
A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a
60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP,
mostraram uma recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.
5
- Características em pacientes:
Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida, indicando a
necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram
tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.
Lactação
A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, FLUDARA e/ou
seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no
desenvolvimento peri/pós-natal, fosfato de fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último
período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os nascidos no grupo de dose
elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no
4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a
última fase do desenvolvimento pré-natal (ver item “Advertências e Precauções”).
Farmacocinética celular do trifosfato de fludarabina
O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente
formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal
metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em
linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação
considerável, com mediana da concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em
células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma,
indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear
entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e
aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios de
meia-vida de 15 e 23 horas.
FLUDARA é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos
demais componentes do produto, para pacientes com anemia hemolítica descompensada e pacientes com
alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 mL/min.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alteração renal com depuração de
creatinina menor que 30 mL/min.
Neurotoxicidade
Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA
foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60
dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que
receberam doses por via intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose
6
recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o
sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão)
(ver item “Reações Adversas”).
A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais
tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.
O efeito da administração crônica de FLUDARA sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os
pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente
prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de
efeitos neurológicos.
Administração de FLUDARA pode estar associada com
leucoencefalopatia (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível).
Estas podem ocorrer:
• na dose recomendada
- quando FLUDARA é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por
estar associados a LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
- ou quando FLUDARA é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação
corporal total ou craniana, Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência
renal ou encefalopatia hepática.
• em doses mais elevadas do que a dose recomendada
Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível).podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de
visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e
papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular e incontinência.
LEMP leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível).
podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.
Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível, o tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser monitorados e devem ser
submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética.
Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser permanentemente interrompida.
Condições gerais de saúde alterada
Em pacientes com alteração do estado de saúde, FLUDARA deve ser administrado com cautela e após criteriosa
avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da
função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes
de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de
desenvolvimento de infecção oportunista (ver item “Reações Adversas”).
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Mielossupressão
Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em
pacientes tratados com FLUDARA. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do
tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para
plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da
doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a
mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina
requer cuidadoso controle hematológico.
Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de
medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia
clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios
ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que
acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de
doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Progressão da doença
A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada frequentemente
em pacientes portadores de LLC.
Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes
transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com
FLUDARA. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença. Portanto,
para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de
transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA devem receber apenas produtos
sanguíneos irradiados.
Câncer de pele
Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram
relatados em pacientes durante ou após a terapia com FLUDARA.
Síndrome de lise tumoral
Foi relatada síndrome de lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que FLUDARA
pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que
apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.
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Fenômeno autoimune
Durante ou após tratamento com FLUDARA e independentemente de qualquer antecedente de processos
autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item
“Reações Adversas”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que
apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao
tratamento com FLUDARA.
Os pacientes em tratamento com FLUDARA devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais
de hemólise.
Recomenda-se a descontinuação do tratamento com FLUDARA em caso de hemólise.
Insuficiência renal
Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados.
FLUDARA deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com
insuficiência moderada da função renal (depuração da creatinina, entre 30 e 70 ml/min), a dose deve ser reduzida
em até 50% e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado (ver item “Posologia e Modo de Usar”). O
tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for <30 ml/min.
Insuficiência hepática
A segurança e a eficácia de FLUDARA não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.
Uso em idosos
Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se
administrar o produto com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da
creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item “Insuficiência renal”).
Uso em crianças e adolescentes
O uso de FLUDARA em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de dados de
segurança e eficácia nesta faixa etária.
Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas
FLUDARA pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por
exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.
Dados pré-clínicos de segurança
- Toxicidade sistêmica
Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de
intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado
para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas
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masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose
terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos (ver item
“Superdose”).
Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato de fludarabina também demonstraram os
efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade
das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas
foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de
FLUDARA indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como
neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes (ver item “Reações adversas”).
- Embriotoxicidade
Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram
potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto,
perda de peso fetal e perda pós-implantação.
Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no
homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de
diferenciação, o uso terapêutico de FLUDARA é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no
homem (ver “Gravidez e lactação”).
- Potencial genotóxico, oncogenicidade
O fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir
aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in
vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância
letal em camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não
pôde ser demonstrado em células germinativas.
A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade formam
a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar
diretamente a questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários
em consequência de terapia com FLUDARA somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.
- Tolerância local
De acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não se
espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se
observou irritação local relevante após administração para-venosa, intra-arterial e intramuscular de uma solução
aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL.
A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal após administração intragástrica ou
intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito
sistêmico.
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Gravidez e lactação
Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram
potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.
Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de fludarabina e/ou seus
metabólitos através da barreira placentária (ver “Dados de segurança pré-clínica”).
Existem dados muito limitados sobre o uso de FLUDARA em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi
descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da
fossa ovalis e manutenção de um canal arterial aberto (que só existe no feto) chamado ductus arteriosus. . Foi
relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com FLUDARA quanto na terapia combinada. Foi
relatado parto prematuro.
FLUDARA não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo,
situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem
comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). FLUDARA tem o
potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os
riscos potenciais ao feto.
As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com FLUDARA.
Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
- Contracepção
Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e
por pelo menos 6 meses após o término da terapia.
- Lactação
Não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de
dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para
o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com FLUDARA.
Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação.
Vacinação
Durante e após tratamento com FLUDARA, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.
Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA
Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com FLUDARA têm uma boa chance de apresentar
novamente resposta à monoterapia com FLUDARA. Uma troca de tratamento inicial de FLUDARA para
clorambucila, para os pacientes que não responderam ao tratamento com FLUDARA, deve ser evitada porque
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muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com FLUDARA têm apresentado resistência à
Interações medicamento/medicamento
Em uma investigação clínica usando FLUDARA em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o
tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar
fatal. Portanto, o uso de FLUDARA em combinação com pentostatina não é recomendado.
O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de FLUDARA.
Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de FLUDARA em combinação com citarabina
pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células
leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.
Incompatibilidades farmacêuticas
Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.
Armazenar FLUDARA pó liófilo injetável em temperatura ambiente (15º-30ºC).
O prazo de validade de FLUDARA pó liófilo injetável é de 24 meses após a data de fabricação.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, usar por no máximo, 8 horas quando armazenado em temperatura ambiente ou 24 horas
quando armazenado em geladeira (2°C a 8°C).
FLUDARA é um pó liofilizado branco, a ser reconstituído com água para injetáveis. Após a reconstituição com
água para injetáveis, a solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre de partículas. A dose requerida
é, então, extraída e diluída em uma solução de cloreto de sódio.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Orientações gerais de uso e manuseio
FLUDARA não deve ser manuseado por gestantes.
Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se
as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada
por incineração.
FLUDARA pó liófilo injetável deve ser administrado sob a supervisão de médico qualificado e experiente no uso
de terapia antineoplásica.
Instruções especiais para preparação para uso intravenoso
12
FLUDARA deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em condições
assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se
completamente no máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de
fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é
7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de
cloreto de sódio 0,9%.
Após reconstituição, FLUDARA deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas se for mantido a temperatura
ambiente ou de 24 horas se for mantido em geladeira (2°C a 8°C). FLUDARA não contém agente conservante.
Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.
Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de FLUDARA. O uso de luvas de látex e óculos de
segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outro derramamento
acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com
água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por
inalação deve ser evitada.
Posologia
FLUDARA pó liófilo injetável deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha
sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de FLUDARA tenha ocasionado reações
adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto.
Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.
A dose recomendada de FLUDARA pó liófilo injetável é 25 mg de fosfato de fludarabina/m2
de área de
superfície corpórea administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O
produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução resultante
contém 25 mg de fosfato de fludarabina (ver “Instruções especiais para preparação para uso intravenoso”).
A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com
auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL
de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada com auxílio de
uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente
30 minutos.
A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade ao fármaco.
Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de FLUDARA até obtenção de resposta máxima
(remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a descontinuação do uso do produto.
Uso em pacientes com comprometimento renal
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver
entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle
hematológico. Para informações adicionais, ver item “Advertências e Precauções”.
O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.
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Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com FLUDARA. Fatalidades foram relatadas como
consequência de eventos adversos sérios.
A tabela abaixo mostra as reações adversas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA
SOCs). As frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação
causal com FLUDARA. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós-
comercialização.
Classificação por
sistema corpóreo
MedRA
Muito comum
≥ 1/10
Comum
≥ 1/100 a < 1/10
Incomum
≥ 1/1.000 a < 1/100
Rara
≥ 1/10.000 a <
1/1.000
Infecções e
infestações
infecções /
infecções
oportunistas (por
reativação viral
latente, por
exemplo, vírus
herpes zoster, vírus
Epstein-Barr,
leucoencefalopatia
multifocal
progressiva),
pneumonia
distúrbio
linfoproliferativo
(associado ao
EBV)
Neoplasma
benigno, maligno e
não específico
(incluindo pólipos e
cistos)
síndrome
mielodisplásica e
leucemia mielóide
aguda
(principalmente
associada com
tratamento anterior,
concomitante ou
subsequente com
agentes alquilantes,
inibidores da
topoisomerase ou
radioterapia)
Distúrbios no
sistema sanguíneo e
neutropenia,
anemia,
mielossupressão
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linfático trombocitopenia
sistema
imunológico
distúrbio autoimune
(incluindo
anemia hemolítica
autoimune, púrpura
trombocitopênica,
pênfigo, síndrome
de Evans, hemofilia
adquirida)
Distúrbios
nutricionais e
metabólicos
anorexia síndrome da lise
tumoral (incluindo
insuficiência renal,
hipercalemia,
acidose metabólica,
hematúria,
cristalúria de urato,
hiperuricemia,
hiperfosfatemia,
hipocalcemia)
sistema nervoso
neuropatia
periférica
confusão agitação,
convulsões, coma
Distúrbios nos
olhos
distúrbios visuais neurite óptica,
neuropatia óptica,
cegueira
Distúrbios cardíacos insuficiência
cardíaca, arritmia
Vasculares
hemorragia
gastrointestinal
respiratórios,
torácicos e
mediastinal
tosse toxicidade
pulmonar (incluindo
dispneia, fibrose
pulmonar e
pneumonite)
gastrintestinais
náusea, vômito,
diarreia
estomatite alterações nas
enzimas
pancreáticas
hepatobiliares
alterações nas
enzimas hepáticas
15
Distúrbios de
tecidos subcutâneos
e pele
erupção cutânea câncer de pele,
síndrome de
Stevens Johnson,
necrólise
epidérmica tóxica
(tipo Lyell)
Distúrbios gerais e
condições no local
de administração
febre, fadiga,
astenia
calafrios, mal-estar,
edema, mucosite
Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para descrever uma determinada reação.
Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida
• Distúrbios do sistema nervoso
- leucoencefalopatia (ver item “Advertências e Precauções”)
- leucoencefalopatia tóxica aguda (ver item “Advertências e Precauções”)
- síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR) (ver item “Advertências e Precauções”)
• Distúrbios vasculares
- Hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistite hemorrágica)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Doses elevadas de FLUDARA foram associadas com leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, ou
síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas e
vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas
focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia /
quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência, toxicidade irreversível do sistema nervoso central
caracterizada por cegueira tardia, coma e óbito. Altas doses também são associadas com trombocitopenia e
neutropenia graves devido à supressão da medula óssea.
Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de FLUDARA. O tratamento consiste em
descontinuação do medicamento e terapia de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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VP/VPS 10 MG COM REV
CT FR PLAS BL
AL/AL X 15
50 MG PO LIOF INJ
CT 5 FA VD INC
19/05/2015 (10451) -
MEDICAMENTO
NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
19/12/2014 1140486/14-8 10294 –
Inclusão de
rotulagem –
Nova
destinação
CT FR PLAS BL
AL/AL X 15
50 MG PO LIOF INJ
CT 5 FA VD INC
13/06/2014 0472217/14-
5
(10451) -
MEDICAMENTO
NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
13/06/2014 0472217/14-5 (10451) -
13/06/2014 4. O QUE DEVO
SABER ANTES DE
USAR ESTE
MEDICAMENTO?/ 5.
ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
8. QUAIS OS MALES
QUE ESTE
PODE ME CAUSAR?
/9. REAÇÕES
ADVERSAS
9. O QUE FAZER SE
ALGUÉM USAR UMA
QUANTIDADE MAIOR
DO QUE A INDICADA
DESTE
MEDICAMENTO?/ 10.
SUPERDOSE
CT 5 FA VD INC
21/08/2014 0692597/14-
9
(10451) -
MEDICAMENTO
NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
16/05/2014 0390350/14-8 1434 –
Local de
Fabricação do
Fármaco
21/07/2014 3. QUANDO NÃO
DEVO USAR ESTE
MEDICAMENTO?
/4.CONTRAINDICAÇÕ
ES
7. CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO
DO MEDICAMENTO
CT 5 FA VD INC
19/05/2015 (10451) -
MEDICAMENTO
NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12