Bula do Flunexil produzido pelo laboratorio Instituto Biochimico Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Flunexil®
flumazenil
Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.
Solução injetável
0,1 mg/mL
BioChimico
4005116-5 Texto de bula - Flunexil 2
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 1 ANO
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Caixa contendo 5 ampolas de 5 mL (0,1 mg/mL)
COMPOSIÇÃO
Cada ampola de 5 mL contém:
Flumazenil ............................................0,5 mg
(excipientes: edetato dissódico, ácido acético glacial, cloreto de sódio, hidróxido de sódio e água para injetáveis.)
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Flunexil®
é indicado para promover a reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos centrais dos benzodiazepínicos. É usado em
anestesia e em unidades de terapia intensiva, nas seguintes indicações:
Em anestesiologia
• Encerramento de anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepínicos em pacientes hospitalizados;
• Neutralização do efeito sedativo dos benzodiazepínicos usados em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta
duração em pacientes hospitalizados e de ambulatório.
Em terapia intensiva e manuseio de inconsciência de origem desconhecida
• Para diagnóstico e tratamento de superdose com benzodiazepínicos;
• Para determinar, em casos de inconsciência de causa desconhecida, se o fármaco envolvido é um benzodiazepínico;
• Para neutralizar, especificamente, os efeitos exercidos sobre o sistema nervoso central causados por doses excessivas de
benzodiazepínicos (restabelecimento da respiração espontânea e da consciência a fim de evitar a entubação e posterior
extubação).
Flumazenil foi o primeiro antagonista dos benzodiazepínicos disponível para uso clínico, e ele reverte todos os efeitos dos
benzodiazepínicos sem afetar sua biodisponibilidade. No contexto clínico, flumazenil é usado para antagonizar os seguintes efeitos
dos benzodiazepínicos, em ordem decrescente de ocupação de receptores: anestesia, hipnose e relaxamento muscular (60% – 90%
de ocupação), sedação intensa, amnésia, redução de atenção e sedação leve (50% de ocupação), anticonvulsivante e ansiolítico (20%
– 25% de ocupação).1
Além disso, flumazenil reverte os efeitos fisiológicos adversos potencialmente perigosos dos
benzodiazepínicos, como a depressão respiratória e cardiovascular e a obstrução das vias aéreas. Em vários estudos clínicos,
benzodiazepínicos foram injetados e mantidos em concentrações plasmáticas constantes por infusão, e, em seguida, flumazenil foi
administrado por via intravenosa. Demonstrou-se que este reverte rapidamente os efeitos depressores de midazolam, diazepam,
lorazepam ou flunitrazepam.1,2,3,4
Em um estudo duplo-cego controlado com placebo, sobre a duração de ação de várias doses de
flumazenil (0,2 mg, 0,6 mg, 1,0 mg e 3,0 mg) em voluntários, foi demonstrado que 3,0 mg de flumazenil produziram reversão da
sedação com midazolam (0,17 mg/kg/h) de maior duração que as demais doses testadas.1
Em outro estudo duplo-cego e aberto, que
incluía 110 pacientes inconscientes com suspeita de superdose de benzodiazepínicos de graus 2 a 4 na escala de coma de Matthew e
Lawson, flumazenil foi utilizado com o objetivo de avaliar sua eficácia, utilidade e segurança. Os primeiros 31 pacientes foram
tratados de modo duplo-cego, utilizando-se flumazenil (dose de até 1mg) ou solução salina, enquanto os pacientes restantes foram
tratados de modo aberto, utilizando-se flumazenil até a recuperação da consciência ou até atingir a dose máxima injetada de 2,5 mg.
Dos 17 pacientes da fase duplo-cega, 14 despertaram após a média de 0,8 ± 0,3 (EP) mg versus 1 de 14 pacientes tratados com
placebo (p < 0,001). Setenta e cinco por cento dos pacientes, controlados e não controlados considerados em conjunto, despertaram
do coma (cujos escores de 3,1 ± 0,6 passaram para 0,4 ± 0,5 (p < 0,01)) após a injeção de 0,7 ± 0,3 mg de flumazenil. Esses
pacientes apresentavam altas concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes não
recuperaram a consciência e apresentavam concentrações muito elevadas de outras substâncias não benzodiazepínicas. Sessenta e
cinco por cento (65%) dos pacientes que responderam ao tratamento que utilizava flumazenil e que tinham ingerido principalmente
benzodiazepínicos permaneceram despertos por 72 ± 37 min, após a injeção de flumazenil, e 40% voltaram a entrar em coma após
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18 ± 7 min. Várias outras substâncias depressoras do sistema nervoso central foram detectadas no sangue, além dos
benzodiazepínicos, 71% dos pacientes tinham ingerido antidepressivos tricíclicos. Setenta e oito por cento (78%) dos pacientes que
responderam ao tratamento que utilizava flumazenil continuaram sendo tratados de forma eficaz e contínua durante ≤ 8 dias, 14
(25%) dos pacientes entubados foram extubados com segurança, enquanto 12 pacientes que haviam apresentado insuficiência
respiratória aumentada recuperaram a função respiratória de modo satisfatório após a injeção de flumazenil. Os autores concluíram
que flumazenil se constitui em um meio diagnóstico válido para distinguir a intoxicação pura por benzodiazepínico da intoxicação
mista ou do coma não induzido por fármacos.2
Em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, um estudo preliminar avaliou 7 pacientes (4 com síndrome do
desconforto respiratório agudo e 3 com doença pulmonar obstrutiva crônica) que haviam recebido suporte ventilatório sob sedação
que utilizava benzodiazepínicos durante 2 -21 dias. Flumazenil na dose total de 5 mg foi administrado em bolus na dose de 1 mg,
sendo o restante em infusão durante uma hora. Seis dos sete pacientes despertaram dentro de 1 minuto; o paciente que não
respondeu permaneceu inconsciente após uma neurocirurgia. Nos pacientes que responderam, a respiração espontânea retornou
dentro de 1 - 7 minutos após a injeção de flumazenil, e o suporte ventilatório foi substituído por um sistema de pressão positiva de
vias aéreas. Em outro estudo, flumazenil administrado a pacientes submetidos à infusão com midazolam, tanto em grandes cirurgias
quanto como parte de seus cuidados intensivos, permitiu a extubação endotraqueal, e todos os pacientes permaneceram despertos,
exceto um que voltou a apresentar sedação.2
Em uma revisão de 30 estudos sobre superdose administrada intencionalmente pelos
próprios pacientes, que envolvia 760 pacientes, nos quais flumazenil foi utilizado como antagonista dos benzodiazepínicos, foram
observados os seguintes resultados: 10 dos estudos foram duplos-cegos, e os 20 restantes foram abertos. O intervalo de doses de
flumazenil usado nesses estudos foi de 0,3 – 10 mg. Nos estudos duplos -cegos, 94% dos pacientes que receberam flumazenil
recuperaram a consciência em menos de 15 minutos, enquanto o despertar ocorreu em apenas 10% dos pacientes que receberam
placebo. Quando todos os estudos foram agrupados, 84% dos pacientes que não haviam sofrido intoxicação mista despertaram
depois de ter recebido flumazenil. Nesses estudos, a entubação traqueal foi necessária em 78 pacientes, e a extubação foi possível
em 20 deles. A entubação foi evitada em outros 14 pacientes que despertaram quando flumazenil foi administrado.3
Assim, por sua
eficácia, a introdução de flumazenil foi um importante avanço, pois aumentou a segurança da sedação induzida por
benzodiazepínicos, de modo que um dos seus usos mais comuns é o encerramento da anestesia geral induzida e mantida com
benzodiazepínicos e sedação em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duração, juntamente com o uso no tratamento
de superdose de benzodiazepínicos e na sedação de pacientes gravemente enfermos mantidos em unidades de terapia intensiva.
Referências bibliográficas
1. Whitwam JG, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta Anaesthesiol Scand. 1995; 39 (suppl 108): 3-14.
2. Weinbroun A, Rudick V, Sorkine P, Nevo Y, Halpern P, Geller E, Niv D. Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a
double-blind and open clinical study. Critical Care Med 1996; 24 (2): 199-206.
3. Park GR, Navapurkar V, Ferenci P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta Anaesthesiol Scand.1995; 39 (suppl 108): 23-
34.
4. Whitwam JG. Midazolam – flumazenil: an update. Minimally Invasive Therapy. 1995;4 (suppl 2): 31-38.
Farmacodinâmica
Flunexil®
, um derivado da imidazo-benzodiazepina, é um antagonista benzodiazepínico que bloqueia especificamente, por inibição
competitiva, os efeitos centrais das substâncias que agem via receptores benzodiazepínicos. Em estudos em animais de laboratório,
os efeitos de compostos que apresentam afinidade para os receptores de benzodiazepínicos foram bloqueados. Em voluntários
sadios, flumazenil administrado por via intravenosa antagonizou a sedação, amnésia e alterações psicomotoras produzidas pelos
agonistas benzodiazepínicos.
Flumazenil não influenciou, em experimentação animal, os efeitos de substâncias que não apresentam afinidades pelos receptores
benzodiazepínicos, como barbitúricos, etanol, meprobamato, GABA-miméticos e agonistas de receptores de adenosina. Entretanto,
são bloqueados os efeitos de agonistas não benzodiazepínicos dos receptores benzodiazepínicos, tais como as ciclopirrolonas
(zopiclone, por exemplo) e as triazolopiridazinas. Os efeitos hipnótico, sedativo e de inibição psicomotora dos benzodiazepínicos
são rapidamente neutralizados após administração intravenosa (1-2 minutos) de flumazenil. Esses efeitos podem reaparecer em
poucas horas, dependendo da meia-vida das substâncias benzodiazepínicas utilizadas e da relação existente entre as doses
administradas de agonista e antagonista. Flumazenil é bem tolerado mesmo em doses elevadas. Estudos toxicológicos em animais
demonstraram que flumazenil apresenta baixa toxicidade, sendo desprovido de atividade mutagênica, teratogênica ou prejuízo à
fertilidade. Flumazenil pode apresentar fraca atividade agonista intrínseca, por exemplo, atividade anticonvulsivante. Em animais
tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos durante várias semanas, flumazenil provocou sintomas de abstinência. Efeito
similar foi observado em humanos adultos.
Farmacocinética
A farmacocinética de Flunexil®
é dose dependente até 100 mg.
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Distribuição
Flumazenil, base fraca lipofílica, apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, da ordem de 50%. Cerca de dois terços ligam-se
à albumina. Flumazenil é extensivamente distribuído no espaço extravascular. A concentração plasmática de flumazenil, durante a
fase de distribuição, decresce com a meia-vida de 4 – 11 minutos. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,9 – 1,1
L/kg.
Metabolismo
O flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na
urina (forma livre e seu glucuronato). Esse metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepínicos nos
testes farmacológicos.
Eliminação
é eliminado quase que completamente (99%) por via extrarrenal. Praticamente não ocorre excreção de flumazenil
inalterado na urina, sugerindo degradação completa do fármaco. A eliminação do fármaco marcado por radioatividade é
essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90% – 95% da radioatividade que aparece na urina e 5% – 10% nas fezes. A
eliminação é rápida, como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80 minutos. O clearance plasmático total de flumazenil é 0,8 – 1,0
L/h/kg e pode ser atribuído quase inteiramente ao clearance hepático. O baixo índice de clearance renal sugere reabsorção eficaz do
fármaco após filtração glomerular. Administração de alimentos durante uma infusão intravenosa de Flunexil®
resultou em aumento
de 50% do clearance, principalmente devido ao incremento do fluxo sanguíneo hepático que acompanha a refeição.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de eliminação de Flunexil®
é maior (1,3 horas em insuficiência
moderada e 2,4 horas em pacientes com insuficiência grave), e o clearance sanguíneo total é menor que em indivíduos sadios. A
farmacocinética do fármaco não é significativamente afetada nos idosos, por sexo, em pacientes em hemodiálise ou insuficiência
renal. A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é mais variável que em adultos, em média 40 minutos e,
geralmente, variando entre 20 – 75 min. O clearance e volume de distribuição, normatizado por peso corpóreo, são os mesmos que
os de adultos.
Flunexil®
é contraindicado a pacientes com reconhecida hipersensibilidade a flumazenil ou a pacientes que recebem
benzodiazepínicos para controle de condições potencialmente fatais (por exemplo, controle de pressão intracraniana ou controle do
estado epiléptico).
Cuidados especiais são necessários quando Flunexil®
for usado em casos de intoxicações mistas, porque os efeitos tóxicos (como
convulsões ou arritmias cardíacas) desses fármacos associados na superdose (especialmente antidepressivos cíclicos) podem surgir
com a reversão dos efeitos do benzodiazepínico por flumazenil. O uso de Flunexil®
não é recomendado a pacientes epilépticos que
estejam recebendo tratamento benzodiazepínico por um período prolongado. Apesar de Flunexil®
exercer leve efeito
anticonvulsivante intrínseco, a supressão abrupta dos efeitos protetores de um agonista benzodiazepínico pode levar a quadros de
convulsão em pacientes epilépticos. Os pacientes que recebem Flunexil®
para reversão dos efeitos de benzodiazepínicos devem ser
monitorados com relação à recorrência da sedação, depressão respiratória ou outro efeito residual do benzodiazepínico, durante um
período apropriado, dependendo da dose e da duração dos efeitos do benzodiazepínico empregado. Uma vez que pacientes com
insuficiência hepática de base podem apresentar efeitos tardios do benzodiazepínico (conforme descrito acima), um período
prolongado de observação pode ser necessário. Quando Flunexil®
for usado com bloqueadores neuromusculares, ele não deve ser
injetado até que os efeitos destes últimos estejam completamente revertidos.
Atenção: Quando usado em anestesiologia ao final da cirurgia, Flunexil®
não deve ser administrado antes do
desaparecimento do efeito miorrelaxante periférico.
Flunexil®
deve ser usado com precaução em pacientes com traumatismo craniano que estejam utilizando benzodiazepínicos, pois ele
pode desencadear convulsões ou alterar o fluxo sanguíneo cerebral. Injeções rápidas de Flunexil®
devem ser evitadas em pacientes
expostos a altas doses e/ou por longos períodos aos benzodiazepínicos, até uma semana antes do uso de Flunexil®
, pois podem ser
desencadeados sintomas de abstinência, incluindo agitação, ansiedade, labilidade emocional, leve confusão e distorções sensoriais
(vide item “Posologia e Modo de Usar”). Flunexil®
não é recomendado para o tratamento de dependência de benzodiazepínicos nem
para o tratamento da síndrome de abstinência de benzodiazepínicos. Flunexil®
deve ser usado com cuidado em pacientes com
insuficiência hepática ou doenças importantes do fígado. Flunexil®
deve ser usado com cuidado para a reversão da sedação
consciente em crianças menores que 1 ano, para o tratamento de superdose em crianças, para a ressuscitação em recém-nascidos e
para a reversão dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos usados para indução de anestesia geral em crianças, uma vez que a
experiência com Flunexil®
para essa faixa etária é limitada.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
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Embora após administração intravenosa de Flunexil®
os pacientes tornem-se despertos e conscientes, eles devem ser alertados para
que não dirijam nem operem máquinas perigosas durante as primeiras 24 horas, pois efeitos dos benzodiazepínicos podem
reaparecer.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Embora estudos em animais tratados com altas doses de Flunexil®
não tenham revelado evidência de mutagenicidade,
teratogenicidade ou prejuízo da fertilidade, a segurança do uso de Flunexil®
durante a gestação em humanos não foi estabelecida.
Portanto, os benefícios do uso de Flunexil®
durante a gestação devem ser considerados contra os possíveis riscos para o feto. Deve-
se observar o princípio médico de não se administrar medicamentos nos primeiros meses da gravidez, exceto quando absolutamente
necessário. A administração de Flunexil®
em situações de emergência não está contra-indicada durante a lactação.
Flunexil®
bloqueia os efeitos centrais dos benzodiazepínicos por interação competitiva no receptor. Os efeitos de agonistas não
benzodiazepínicos, tais como o zopiclone, triazolopiridazinas e outros, são igualmente bloqueados por Flunexil®
.
Não foram observadas interações com outros depressores do SNC.
A farmacocinética dos agonistas benzodiazepínicos permanece inalterada em presença de Flunexil®
e vice-versa.
Não há interação farmacocinética entre Flunexil®
e etanol, midazolam ou diazepam.
Flunexil®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Flunexil®
deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa, por anestesiologista ou médico experiente. Flunexil®
pode ser
administrado por infusão I.V. diluído em solução de glicose a 5%, Ringer lactato ou de cloreto de sódio a 0,9%, concomitantemente
com outros procedimentos de reanimação. Se Flunexil®
for aspirado para a seringa ou misturado com qualquer uma das soluções
acima citadas, deve ser descartado após 24 horas. Para garantir a esterilidade ideal do produto, Flunexil®
deve ser mantido na
respectiva ampola até o momento de ser utilizado. A dose deve ser titulada até atingir o efeito desejado.
Posologia
Considerando que a duração da ação de alguns benzodiazepínicos pode exceder à de Flunexil®
, poderão ser necessárias repetições
da dose se a sedação ocorrer novamente depois que o paciente acordar.
Em anestesiologia
A dose inicial recomendada é de 0,2 mg, administrada por via I.V., em 15 segundos. Se o grau desejado de consciência não for
obtido em 60 segundos, uma segunda dose (0,1 mg) pode ser administrada. Doses subsequentes (0,1 mg) podem ser repetidas em
intervalos de 60 segundos, se necessário, até a dose total de 1 mg. A dose usual é de 0,3-0,6 mg, mas a necessidade individual pode
variar, dependendo da dose e duração dos efeitos do benzodiazepínico administrado e das características do paciente. A
administração de flumazenil a pacientes tratados durante várias semanas com benzodiazepínicos deve ser lenta, pois podem surgir
sintomas de abstinência. Em casos de surgimento desses sintomas, deve-se administrar diazepam ou midazolam por via intravenosa,
lentamente, titulando-se a dosagem de acordo com a resposta do paciente.
Em unidade de terapia intensiva ou abordagem de inconsciência de causa desconhecida
A dose inicial recomendada é de 0,3 mg I.V. Se o grau desejado de consciência não for obtido em 60 segundos, doses subsequentes
de flumazenil podem ser aplicadas até o paciente ficar desperto ou até atingir dose total de 2 mg. Se a sonolência retornar, Flunexil®
pode ser administrado sob a forma de injeção I.V. em bolus, conforme descrito anteriormente, ou sob a forma de infusão de 0,1 - 0,4
mg/hora. A velocidade de infusão deve ser ajustada individualmente até o desejável nível de despertar. Caso uma melhora
significativa no estado de consciência e na função respiratória não seja obtida após doses repetidas de flumazenil, deve-se pensar em
uma etiologia não benzodiazepínica. Em unidade de tratamento intensivo, não se observaram sintomas de abstinência quando
flumazenil foi administrado lentamente a pacientes tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos durante várias semanas. Se
ocorrerem sintomas inesperados, deve-se titular cuidadosamente diazepam ou midazolam, de acordo com a resposta do paciente.
Crianças > 1 ano de idade
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Para reversão da sedação consciente induzida por benzodiazepínicos em crianças > 1 ano de idade, a dose inicial recomendada é de
0,01 mg/kg (até 0,2 mg), com administração intravenosa em 15 segundos. Se o grau de consciência desejado não for atingido após
45 segundos, nova dose de 0,01 mg/kg (até 0,2 mg) pode ser administrada e repetida em intervalos de 60 segundos (até no máximo
quatro vezes mais) ou até dose total máxima de 0,05 mg/kg, ou 1 mg, aquela que for menor. A dose deve ser individualizada
baseada na resposta do paciente. Não existem dados disponíveis de segurança e eficácia para a administração repetida de Flunexil®
na ressedação de crianças.
A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é mais variável que em adultos, em média 40 minutos e geralmente
variando entre 20 _ 75 minutos. O clearance e volume de distribuição, normatizado por peso corpóreo, são os mesmos que os de
adultos. Entretanto, Flunexil®
deve ser usado com cuidado para a reversão da sedação consciente em crianças menores que 1 ano,
para o tratamento de superdose em crianças, para a ressuscitação em recém-nascidos e para a reversão dos efeitos sedativos dos
benzodiazepínicos usados para indução de anestesia geral em crianças.
Insuficiência hepática
Uma vez que o flumazenil é essencialmente metabolizado pelo fígado, recomenda-se cuidado no ajuste da dose em pacientes com
insuficiência hepática (vide item 5. Advertências e precauções).
Uso em idosos
A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em idosos. Não há necessidade de ajuste das doses nessa faixa etária.
Uso em pacientes com insuficiência hepática ou renal
Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de eliminação de Flunexil®
é maior, e o clearance sanguíneo total é
menor que em indivíduos sadios. A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em pacientes em hemodiálise ou
insuficiência renal.
Pós-comercialização
Flumazenil é bem tolerado em adultos e crianças. Em adultos, é bem tolerado mesmo quando excede a dosagem recomendada.
Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia. Queixas de ansiedade, palpitações e medo não foram
comumente observados após injeção rápida de flunexil. Esses efeitos indesejáveis geralmente não necessitam de tratamento
específico. Há relatos de crise convulsiva em pacientes epilépticos ou com grave insuficiência hepática, particularmente após longo
período de tratamento com benzodiazepínicos ou em caso de intoxicações mistas. Em casos de intoxicação mista, principalmente
com antidepressivo cíclico, efeitos tóxicos (como convulsões e arritmias cardíacas) podem surgir na reversão dos efeitos dos
benzodiazepínicos por flumazenil. Sintomas de síndrome de abstinência podem ocorrer, após injeção rápida de flumazenil em
pacientes submetidos a longos tratamentos com benzodiazepínicos, nas semanas anteriores ao uso de flumazenil. Há casos de ataque
de pânico com o uso de flumazenil em pacientes com história de síndrome do pânico. Em alguns casos, foram relatadas ocorrências
de náusea e/ou vômitos durante o uso em anestesiologia. Nenhuma alteração de função hepática ou renal foi observada.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.