Bula do Fostimon-M para o Profissional

FOSTIMON-M

Meizler UCB Biopharma S/A

Pó liófilo injetável

75 UI e 150 UI

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FOSTIMON

-M

urofolitropina

Pó Liófilo Injetável

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Fostimon

-M apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado, a ser reconstituído em

diluente adequado, resultando em uma solução límpida. Apresenta-se em frascos-ampolas,

contendo 75 UI ou 150 UI de urofolitropina (hormônio folículo-estimulante – FSH

altamente purificado).

Apresentações:

- Caixas contendo 1 frasco-ampola do produto;

- Caixas contendo 1 frasco-ampola do produto acompanhado de 1 ampola de diluente;

- Caixas contendo 1 frasco-ampola do produto acompanhado de 1 seringa preenchida de

diluente e agulhas para reconstituição e aplicação.

USO ADULTO

ADMINISTRAÇÃO POR VIA SUBCUTÂNEA.

COMPOSIÇÃO

Pó liófilo injetável de 75 UI

Cada frasco-ampola contém:

urofolitropina (FSH) ................................................................................................ 75 UI

Excipiente: lactose monoidratada ............................................................................ 10 mg

Pó liófilo injetável de 150U.I.

urofolitropina (FSH) ................................................................................................ 150 UI

Nas apresentações que acompanham diluente, cada diluente é constituído por:

Solução Fisiológica (solução de cloreto de sódio 0,9%)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

Fostimon

-M é indicado para o tratamento de mulheres que apresentam maturação

folicular insuficiente e não apresentam ovulação espontânea e onde se deseja alcançar a

maturação de um folículo no ovário para uma fecundação natural.

-M também é indicado para o desenvolvimento de vários folículos em mulheres

que participam de programa médico de reprodução assistida.

Estudo 1 – Pr Vita “Highly purified urinary follicle stimulating hormone – Tolerability

and bioequivalence study in women affected by amenorrhea, dismenorrhea and

anovulatory infertility”

Este estudo apresentou dois objetivos: testar a tolerância geral do Fostimon®

-M e testar a

sua equivalência quando comparado com outro FSH, Metrodin, em pacientes com

amenorréia ou dismenorréia que estejam necessitando de indução de ovulação para

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infertilidade, mas com ausência de PCO. O protocolo constou de

duas etapas: na primeira etapa, realizou-se um estudo aberto não-controlado e não-

comparativo em 40 pacientes recebendo Fostimon®

-M. Na segunda etapa, realizou-se um

estudo cego simples e randomizado, com 20 pacientes, no qual se comparou Fostimon®

-M

com Metrodin. Nos dois estudos, a estimulação foi realizada de acordo com procedimento

padrão com 75UI por dia durante 14 dias. Não houve adaptação de dose em função da

evolução dos níveis de Estradiol.

Durante o primeiro estudo, os parâmetros biológicos foram comparados nos dias 0, 7 e 14.

FSH, LH e Estradiol apresentaram um aumento progressivo, conforme esperado,

respectivamente de 8.5 ± 2.0 para 24.2 ± 4,0 UI/L (p<0.001), de 6.3 ± 0.4 para 23.9 ± 5.8

UI/L (p<0001) e de 47.0 ± 6.5 para 1283±195 pg/mL (p<0.001).

Durante o segundo estudo, os dois grupos de pacientes não apresentaram diferenças entre

suas características. As curvas dos valores de FSH e Estradiol foram quase que

sobrepostas, não havendo diferenças entre os dois grupos quanto aos parâmetros biológicos

de tolerância.

Estudo 2 – Pr Francesco Fatti “Tolerability and pharmacological bioequivalence in

women affected by polycystic ovarian syndrome”

Realizou-se um estudo comparativo randomizado e cego simples entre Fostimon®

-M e

Metrodin em 60 pacientes com anovulação causada por ovário policístico resistente a

citrato de clomifeno. O seu objetivo principal foi comparar a tolerância geral dos dois

medicamentos e o objetivo secundário foi testar a equivalência entre eles. A estimulação

foi realizada de acordo com o protocolo padrão, com doses iniciais de 75 UI por dia, com

aumentos a cada 3 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres de cada grupo não foram diferentes. Os dois

medicamentos não apresentaram diferenças quanto aos parâmetros de equivalência

(número de ampolas, duração da estimulação, nível de estradiol, número de folículos

maduros e diâmetro do folículo). Todas as comparações entre os dois medicamentos

apresentaram resultados próximos.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 2

Fostimon®

-M Metrodin P

Número de pacientes 30 30

Características

Idade(anos) 35.3 (7.9) 32.0 (7.4) NS

Peso (kg) 54.9 (4.2) 54.9 (4.0) NS

Altura (cm) 165.9 (4.1) 165.8 (3.5) NS

LH Basal (UI/L) 50.5 (12.9) 47.2 (12.9) NS

FSH Basal (UI/L) 8.5 (1.9) 8.8 (1.6) NS

E2 Basal (pg/mL) 44.1 (7.4) 46.4 (9.2) NS

Equivalência

FSH Total (ampolas 75 UI) 17.6 (4.7) 18.4 (4.9) NS

Duração da estimulação (dias) 11.5 (1.9) 11.8 (1.8) NS

E2 no dia de administração de

HCG(pg/mL)

1118 (181) 1138 (178) NS

Folículos maduros 3.4 (0.9) 3.6 (0.6) NS

Diâmetro dominante dos folículos 19.6 (1.2) 19.5 (1.1) NS

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(mm)

Ovulação (%) 90.0 93.3 NS

Estudo 3 – Pr J.G Grudzinkas “A prospective, randomized, controlled clinical study on

the assessment of tolerance and pharmaceutical bioequivalence of subcutaneous FSH

(FOSTIMON SC, IBSA) vs subcutaneous FSH (METRODIN HP, SERONO), in women

needing ovulation induction”

Realizou-se um estudo comparativo aberto e randomizado entre Fostimon®

-M e Metrodin

HP em pacientes que necessitavam da administração de FSH devido a anovulação ou

tratamento de infertilidade (por exemplo, resistentes a citrato de clomifeno), e em mulheres

que necessitavam de indução unifolicular para inseminação intrauterina. O objetivo deste

estudo foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e a sua equivalência. A

estimulação foi iniciada com doses de 75 UI por dia, ajustadas após 7 dias, de acordo com

a resposta ovariana analisada pelos níveis de estradiol e por ultrassonografia. No total, 91

pacientes foram analisados e randomizados. Dois pacientes não utilizaram os

medicamentos devido a uma medicação inapropriada. Assim, 89 pacientes receberam

administrações de FSH, sendo 43 para Fostimon®

-M e 46 para Metrodin HP. No total, 12

pacientes abandonaram o tratamento, 4, no grupo Fostimon®

-M, todos por não serem

responsivos ao tratamento, e 8 no grupo Metrodin HP (5 por não serem responsivos, 1 por

apresentar cistos e 2 devido a risco de hiperestimulação).

Não houve diferenças quanto às características das mulheres entre os dois grupos. Não

foram apresentadas diferenças entre os parâmetros de equivalência (número de ampolas,

duração da estimulação, níveis de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro

dominante dos folículos). Todos estes parâmetros foram muito próximos entre os dois

grupos. A taxa de gravidez foi praticamente idêntica nos dois casos (11,9% vs 11,4%,

respectivamente).

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 3

-M Metrodin-HP P

Número de Pacientes 43 46

Idade (anos) 33.1 (5.7) 33.5 (5.3) NS

Peso (kg) 68.6 (14.4) 66.6 (11.1) NS

Altura (cm) 163.0 (8.3) 162.1 (7.0) NS

IMC (Índice de massa

corpórea)

26.0 (5.8) 25.4 (3.9) NS

FSH Total (ampolas 75 UI) 15.1 (8.4) 16.1 (9.5) NS

Dia da ovulação 12.2 (3.0) 13.7 (5.1) NS

E2 no dia de administração

de HCG (pg/mL)

1292 (720) 1427 (1558) NS

Folículos maduros 1.35 (0.97) 1.72 (1.77) NS

Diâmetro dominante dos

folículos (mm)

17.7 (3.7) 17.8 (3.6) NS

Taxa de gravidez (%) 11.9 11.4 NS

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Estudo 4, “Recombinant versus urinary follicle-stimulating

hormone (FSH) in intrauterine insemination (IUI) cycles: a prospective randomized

analysis of cost-effectiveness”, Fertility and Sterility 2004

Realizou-se um estudo comparativo randomizado entre Fostimon®

-M e uma FSH

recombinante (Puregon) em 67 pacientes que estejam passando por inseminação

intrauterina para infertilidade. Os critérios de exclusão foram: presença de anormalidade

tubal, menos de 10 milhões de espermatozóides móveis no esperma ou

hipergonadotropismo. A origem da infertilidade poderia ser ovulação anormal (incluindo

PCOS), endometriose, fator masculino ou motivo desconhecido. A estimulação foi

realizada com doses iniciais de 75 UI por dia para Fostimon®

-M e 50 UI para r-FSH, com

ajustes após 7 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres não foram diferentes entre os dois grupos. O número

total de unidades de gonadotropinas foi significantemente menor no grupo r-FSH do que

no grupo Fostimon®

-M, enquanto que os parâmetros duração do estímulo, número de

folículos e taxa de gravidez clínica foram comparáveis. No total, devido à diferença de

custo entre os dois produtos, o r-FSH foi associado a um aumento de quase 100 euros por

ciclo (320 vs 220 euros), o que significa um aumento de quase 50% por ciclo e 664 euros

por gravidez clínica. Em relação à tolerância, 2 casos de síndrome de hiperestimulação

ovariana foram relatados, um em cada grupo, levando ao afastamento destes indivíduos.

Concluindo, Fostimon®

-M foi mais barato que a FSH recombinante para resultados

similares em termos de probabilidade de gravidez.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 4

-M Puregon (r-FSH) P

Número de Pacientes 32 35

Ciclos (n) 67 71

Idade (anos) 31.7 (3.4) 31.2 (3.2) NS

IMC (Kg/m2

) 23.2 (2.2) 23.9 (2.2) NS

Duração da infertilidade

(anos)

2.8 (1.3) 2.9 (1.3) NS

Causa da infertilidade por

fator ovulatório (%)

15.6 20.0 NS

endometriose(%)

18.8 14.3 NS

fator masculino (%)

12.5 17.1 NS

motivo desconhecido (%)

53.1 48.6

FSH Total (UI) 815 (285) 596 (254) 0.001

Duração do estímulo 9.2 (2.1) 10.0 (1.9) NS

Folículos > 17mm (n) 2.6 (1.7) 2.9 (1.4) NS

Taxa de gravidez clínica

(%/ciclo)

11.9 12.7 NS

Aborto espontâneo (%) 12.5 11.1 NS

Ciclos cancelados (%) 6.0 7.0 NS

Custo por UI (Euros) 0.27 0.53 ---

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Custo por ciclo (Euros) 221 (95) 318 (125) P<0.001

Custo / Gravidez clínica

(Euros)

1849 2513

Estudo 5 – Dr Paola Anserini “Tolerability and bioequivalence of two FSH

formulations (IBSA and SERONO) administered by subcutaneous route for ovulation

induction”

Este estudo apresentou dois objetivos: comparação da tolerância geral entre Fostimon®

e Metrodin HP e testar a equivalência entre eles. Os pacientes foram mulheres sendo

submetidas a indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no

estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que elas

possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo aberto e

randomizado, sendo que 60 mulheres foram incluídas no estudo, 30 em cada grupo. No

protocolo, após as pacientes serem submetidas a um processo de regulação negativa

(administração de Buserelin nasal, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em três

ampolas de 75 UI por dia por 7 dias, com uma adaptação de dose em função da resposta

ovariana. As características das pacientes foram similares nos dois grupos (idade, peso e

altura). Sete pacientes abandonaram os estudos, sendo quatro no grupo Fostimon®

-M e três

no grupo Metrodin HP.

A área sob a curva da concentração plasmática de FSH durante o ciclo foi muito similar

nos dois grupos. O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, a duração do

estímulo e o número total de ampolas de 75UI foram muito próximos. Sete mulheres

apresentaram gravidez, sendo cinco no grupo Fostimon®

-M e seis no grupo Metrodin HP.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 5

Idade (anos) 34 (3) 34 (2) NS

Peso (kg) 57 (8) 57 (7) NS

Altura (cm) 163 (8) 163 (6) NS

LH Basal (UI/L) 1.3 (1.3) 1.4 (1.5) NS

FSH Basal (UI/L) 3.4 (2.4) 3.9 (3.3) NS

E2 Basal (pg/mL) 48.6 (44.4) 44.2 (24.7) NS

FSH AUC (mUI.g/mL) 215.2 (88.5) 219.1 (74.9) NS

FSH Total (ampolas) 32 (8) 31 (7) NS

Duração do estímulo (dias) 12.4 (1.4) 11.5 (1.8) NS

HCG (pg/mL)

1105 (458) 1012 (451) NS

Oócitos coletados 14.8 (1.4) 14.3 (1.4) NS

Gravidez (%) 16.7 (n=5) 20.0 (n=6) NS

Estudo 6– Dr Casper “A prospective, open label, assessor blind, randomized,

controlled, multicentre clinical study to assess the tolerance and pharmacological

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bioequivalence of subcutaneous Fostimon versus subcutaneous

Fertinorm, in women undergoing controlled ovarian stimulation for advanced

reproductive technologies”

Este estudo apresentou dois objetivos: comparar a equivalência geral e a eficácia entre

-M e Fertinorm e comparar a eficácia de duas fontes chinesas diferentes de

produtos urinários para Fostimon®

-M. Os pacientes foram mulheres passando por indução

farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as

pacientes estivessem em idade fértil (menos de 40 anos) e que possuíssem ovulação

espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e

aberto. No total, 141 mulheres foram incluídas no estudo, sendo 70 destas no grupo

-M e 71 no grupo Fertinorm. Uma das pacientes no grupo Fertinorm foi excluída

por não ter se apresentado para acompanhamento e por ter retirado todos os seus registros

do hospital. Ainda, 10 pacientes não receberam FSH (9 no grupo Fostimon®

-M e 1 no

grupo Fertinorm), sendo 5 destes por não apresentarem resposta ao processo de regulação

negativa, 1 por cistos no ovário e uma por ter violado um dos critérios de entrada. Assim,

no total, foram tratados 130 pacientes, com 61 no grupo Fostimon®

-M e 69 no grupo

Fertinorm.

No protocolo, após regulação negativa por bloqueamento longo (Buserelin subcutâneo, um

agonista de GnRH), administrou-se FSH em 2 a 4 ampolas de 75 UI por dia, dependendo

da idade do paciente e do estado clínico.As doses foram adaptadas de acordo com resposta

ovariana do paciente, sendo que a dose máxima permitida foi de 4 ampolas por dia. As

características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, IMC, LH basal,

FSH basal e Estradiol basal). Nenhuma diferença estatística foi apresentada na área sob a

curva na concentração plasmática de Estradiol durante o ciclo, no nível de Estradiol no dia

de administração de HCG, na duração do estímulo e no número total de ampolas de 75 UI.

O número de oócitos coletados foi significantemente maior no grupo Fertinorm (10.8 ± 5.7

vs. 9.0 ± 4.2, p<0.05), porém, o número de oócitos maduros foi quase idêntico (6.3 ± 3.9

vs. 6.0 ± 3.4, NS). 15 mulheres apresentaram gravidez em cada grupo, o que representa

uma diferença não significativa entre o grupo Fostimon®

-M (24.6% por ciclo iniciado) e o

grupo Fertinorm (21.7 % por ciclo iniciado).

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 6

-M Fertinorm P

Número de pacientes 61 69

Idade (anos) 33.7 (3.4) 33.7 (3.8) NS

IMC (Índice de massa corpórea) 25.2 (3.5) 24.1 (3.6) NS

LH Basal(UI/L) 5.9 (3.8) 6.8 (5.4) NS

FSH Basal(UI/L) 6.6 (2.1) 6.8 (2.3) NS

E2 Basal(pmol/L) 201 (239) 206 (196) NS

E2 AUC (pmol.dia/L) 5247

(4202)

6463

(5346)

NS

FSH Total (ampolas) 27.4 (8.2) 27.5 (9.3) NS

Duração do estímulo (dias) 11.8 (2.2) 12.1 (2.0) NS

E2 no dia de administração de HCG

(pmol/L)

9810

(6006)

11478

(6329)

Oócitos coletados 9.0 (4.2) 10.8 (5.7) 0.05

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Oócitos maduros 6.0 (3.4) 6.3 (3.9) NS

Gravidez (%) 24.6

(n=15)

21.7 (n=15) NS

Estudo 7 – Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on

the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Fostimon® HP

(highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered

subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced

Reproductive Technologies”

O estudo apresentou dois objetivos: comparar a tolerância geral entre o Fostimon®

-M e o

Metrodin HP e analisar a sua equivalência. Os pacientes foram mulheres passando por

indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação eram que as

mulheres estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que estivessem ovulando

espontaneamente. O estudo foi do tipo comparativo aberto e randomizado, sendo realizado

em dois centros tchecos. Das 61 mulheres analisadas, 59 foram aceitas para o estudo,

sendo 29 para o grupo Fostimon®

-M e 30 para o grupo Metrodin HP. No protocolo, após

uma regulação negativa com Buserelin nasal, foram administradas três ampolas de 75UI de

FSH por dia, sendo que houve ajuste de dose de acordo com a resposta ovariana da

paciente. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, peso

e altura). Duas pacientes do grupo Metrodin HP foram retiradas do estudo devido a baixa

resposta ao tratamento.

O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, duração do estímulo e o número

total de unidades de FSH foram muito próximos. Oito mulheres apresentaram gravidez,

seis no grupo Fostimon®

-M e duas no grupo Metrodin HP.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 7

-M Metrodin HP P

Número de pacientes 29 30

Idade (anos) 30.5 (4.1) 31.5 (3.4) NS

Peso (kg) 63 (49-79) 59 (50-75) NS

Altura (cm) 168.0 (158-178) 165.5 (156-170) 0.01

4.0 (2.2) 5.8 (3.3) 0,05

LH Basal (UI/L) 5.5 (2.4) 6.8 (2.1) NS

FSH Basal (UI/L) 6.4 (1.9) 6.9 (2.3) NS

FSH Total(UI) 2219 (407) 2262 (497) NS

Duração do estímulo (dias) 11.8 (1.7) 11.5 (2.3) NS

1139 (956) 1080 (1064) NS

Oócitos coletados 9.2 (4.0) 9.4 (6.3) NS

Gravidez (%) 20.7% (n=6) 6.7 % (n=2) NS

Estudo 8 - Gerli, S, Perino, M; Abate, A; Costabile, L; Gholami, H; Vitiello, L .

Ovarian stimulation using a new highly purified urinary FSH: a prospective randomized

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clinical study, Clinical And Experimental Obstetrics &

Gynecology, Volume 26, Issue 2, 1999, Pages 93-94

Este autor publicou, em 1999, um estudo controlado aberto e randomizado comparando

-M e Metrodin HP em 60 pacientes, sendo 30 para cada medicamento,

necessitando de fertilização in vitro para infertilidade de pelo menos 4 anos devido a um

fator tubal. Foram selecionadas mulheres sendo tratadas pela primeira vez, com padrão

menstrual regular, nível normal de FSH no terceiro dia, excluindo aquelas com sinais de

PCO ou infertilidade por fator masculino. O estímulo ovariano foi precedido por uma

regulação negativa de protocolo longo (Triptorelina, um agonista análogo ao LhRH).

Os resultados foram bastante próximos nos dois grupos. Entretanto, houve um número

significantemente maior de oócitos coletados e uma maior qualidade dos embriões no

grupo Fostimon®

-M.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 8

Idade (anos) 26 (5) 25 (4) NS

FSH (ampolas) 25.6 (5.3) 26.2 (6.2) NS

Duração do estímulo (dias) 11.5 (1.9) 12.2 (1.5) NS

de HCG (pmol/L)

2131 1873 NS

Oócitos coletados 11.7 9.6 0.001

Oócitos fertilizados (2 PN) 8.8 7.7 NS

Taxa de fertilização (%) 75.6 72.9 NS

Taxa de clivagem (%) 86.5 87.8 NS

Embriões de alta qualidade 3.16 2.90 0.03

Embriões transferidos 3.2 (1.1) 3.1 (1.3) NS

Embriões congelados 3.6 2.2 0.05

Gravidez/ciclo (%) 32.5 31.6 NS

Gravidez acumulada/ciclo

(%)

27.2 25.4 0.03

Estudo 9 - Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-Danasouri I. – Effect

of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality.

Fertil Steril 2002,78:1061-1067

Este autor publicou, em 2002, um estudo aberto randomizado e controlado comparando

-M e um FSH recombinante, Gonal-F. Este estudo não foi patrocinado nem

organizado por empresas farmacêuticas. Os pacientes foram selecionados quanto a

infertilidade (infertilidade por fator tubal, por fator masculino ou por motivo

desconhecido). Os pacientes deveriam estar ovulando regularmente, com níveis basais

normais de FSH, LH, prolactina e BMI, deveriam estar em idade entre 18 e 38 anos e estar

em sua primeira fertilização in vitro. No total, 267 pacientes foram incluídos e

aleatoriamente alocados para Fostimon®

-M (n=133) ou para Gonal-F (n=134). Todos os

pacientes passaram por uma regulação negativa pituitária com um agonista de LhRH

(Triptorelina). A dose inicial de FSH foi de 225 UI por dia durante 6 dias em dois grupos,

com ajuste posterior em função dos resultados E2 e dos resultados ultrassonográficos.

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Três casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram

relatados, um no grupo Gonal-F e dois no grupo Fostimon®

-M, levando ao seu

afastamento.

Tabela – Resultados de eficácia do estudo 9

-M Gonal-F P

Número de pacientes 133 134

Idade (anos) 32.0 (4) 31.8 (6) NS

Índice de massa corpórea 21.2 (2.8) 20.6 (3.0) NS

FSH (ampolas) 51.7 (15) 60.5 (21) NS

Duração do estímulo (dias) 13.4 (1.5) 13.7 (1.4) NS

HCG (pmol/L)

1892 (975) 1699 (864) NS

Recuperação de oócitos (número

de pacientes)

131 133 NS

Oócitos coletados 8.7 (3.4) 8.9 (4.7) NS

Oócitos fertilizados (2 PN) 5.7 (1.7) 5.9 (2.0) NS

Taxa de clivagem (%) 79.5 84.7 NS

Embriões grau 1 (%) 42.1 33.5 0.05

Embriões grau 6 (%) 5.1 8.5 0.05

Transferência (número de

pacientes)

Embriões transferidos por

paciente (média)

2.9 2.9 NS

Embriões congelados por

3.6 2.2 0.05

Gravidez/ciclo (%) 46.5 36.8 NS

Partos/transferência (%) 39.7 30.8 NS

No grupo Fostimon®

-M, houve uma quantidade significantemente maior de embriões grau

1 (maior qualidade) e uma quantidade menor de embriões grau 6 (menor qualidade). O

autor sugeriu a hipótese de que as diferenças estão relacionadas a uma maior supressão de

LH por parte do r-FSH.

Farmacodinâmica

Fostimon®

-M é um hormônio natural usado para compensar a falha hormonal em

mulheres inférteis e para estimular o crescimento folicular e ovulação. É um hormônio

secretado pelas células gonadotrópicas do lóbulo anterior da glândula pituitária.

O princípio ativo urofolitropina, altamente purificada, é extraído da urina de mulheres na

pós-menopausa. Neste processo, os teores de LH são posteriormente eliminados.

O FSH estimula a manutenção e funcionamento das células somáticas associadas à

gametogênese (células de Sertoli e da granulosa). Desse modo, a proliferação do

endométrio é induzida, permitindo a implantação e nidação de um óvulo fertilizado.

Farmacocinética

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Após injeção intramuscular ou subcutânea, a biodisponibilidade

do FSH é cerca de 70%. Após 72 horas da administração os níveis plasmáticos de FSH são

sempre significativamente maiores que os valores de base.

Os relatos da literatura para Cmáx e Tmáx de 150 UI de FSH são 8,9 ± 2,5 mUI/mL, 7,7 ± 2,1

horas, respectivamente, sendo que a AUC é 258,6 ± 47,9 mUI/mL x hora.

A meia-vida de eliminação está entre 30 e 40 horas.

A farmacocinética do FSH em pacientes com prejuízo renal ou hepático não foi

investigada.

Fostimon®

-M não pode ser utilizado em caso de hipersensibilidade a qualquer dos

componentes; em caso de suspeita ou gravidez confirmada; durante a lactação e em caso de

menopausa precoce.

Além disto, Fostimon®

-M não deve ser utilizado em casos que o paciente sofra de alguma

das doenças descritas:

- esterilidade não relacionada a fatores hormonais (exceto quando em caso de programas

de reprodução assistida);

- presença de cistos ovarianos;

- sangramento ginecológico de origem não determinada;

- tumor nos ovários, útero ou mamas;

- tumor no cérebro;

- disfunção da tireóide ou adrenal;

- todas as condições que impedem a gravidez: fibroma de útero ou anomalia ovariana

congênita ou malformação dos órgãos sexuais.

As injeções aplicadas pela própria paciente devem ser realizadas apenas por pacientes

motivadas, treinadas e bem informadas. Antes da autoadministração, é necessário ensinar a

paciente como se realiza a injeção subcutânea, mostrando o local de aplicação e como

preparar a solução a ser injetada. A primeira injeção de Fostimon®

-M deve ser realizada

mediante supervisão médica.

Particularmente, em pacientes com hipersensibilidade conhecida a gonadotropinas, reações

anafiláticas podem ocorrer. Nestas pacientes, a primeira injeção de Fostimon®

-M deve ser

realizada por um médico em instalações propriamente equipadas para a realização de

ressuscitação cardiopulmonar.

Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade do casal e supostas contraindicações para

gravidez devem ser avaliadas. Em particular, as pacientes devem ser avaliadas para

hipotireoidismo, deficiência adrenocortical, hiperprolactinemia e tumores pituitários ou

hipotalâmicos, para os quais tratamentos específicos apropriados são fornecidos.

Gravidez múltipla:

Em pacientes submetidas a tratamentos de tecnologias reprodutivas assistidas o risco de

gravidez múltipla está relacionado principalmente ao número de embriões implantados.

Em pacientes submetidas ao tratamento para indução de ovulação, a incidência de

gravidezes múltiplas e nascimentos estão aumentados, quando comparada à concepção

natural. Para minimizar o risco de gravidez múltipla, o cuidadoso monitoramento da

resposta ovariana é recomendado.

Hiperestimulação ovariana não desejada:

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No tratamento de pacientes mulheres, a determinação por

ultrassom do desenvolvimento folicular e a determinação dos níveis de estradiol deve ser

realizada antes do tratamento e em intervalos regulares durante o tratamento. Sem

considerar o desenvolvimento de um número elevado de folículos, os níveis de estradiol

podem aumentar muito rapidamente, por exemplo, mais do que dobrar diariamente por

dois ou três dias consecutivos, possivelmente alcançando valores excessivamente elevados.

O diagnóstico da hiperestimulação ovariana pode ser confirmado por exame de ultrassom.

Se a hiperestimulação ovariana não desejada ocorrer (não como parte da hiperestimulação

ovariana controlada em programas de reprodução assistida por médicos), a administração

de Fostimon®

-M deve ser descontinuada. Neste caso a gravidez deve ser evitada e o

tratamento com HCG deve ser interrompido, porque ele pode induzir em adição a ovulação

múltipla, a síndrome da hiperestimulação ovariana. Os sintomas clínicos e sinais da

síndrome de hiperestimulação ovariana leve são dor abdominal, náusea, diarréia e

aumentos leves a moderados de ovários e cistos ovarianos. Em raros casos a síndrome da

hiperestimulação ovariana severa ocorre, o que pode representar um risco de vida. Isto é

caracterizado por grandes cistos ovarianos (que tendem a ruptura), ascites, frequentemente

hidrotórax e ganho de peso. Em raras instâncias, tromboembolismo venoso ou arterial pode

ocorrer em associação com a hiperestimulação.

Gravidez interrompida:

A incidência de aborto espontâneo é mais elevada em pacientes tratados com FSH do que

na população em geral, porém, é comparável a incidência em mulheres com outros

problemas de fertilidade.

Gravidez ectópica:

Como mulheres inférteis submetidas à reprodução assistida e particularmente fertilização

in vitro frequentemente apresentam anormalidade tubária, a incidência de gravidez

ectópica pode ser aumentada. Portanto, é importante uma confirmação precoce de que a

gravidez é intrauterina.

Neoplasmas no sistema reprodutivo:

Há relatos de neoplasmas no ovário e em outros sistemas reprodutivos, tanto benignos

quanto malignos, em mulheres que tenham sido submetidas a regimes múltiplos de

medicamentos para tratamento da infertilidade. Ainda não foi estabelecido se o tratamento

com gonadotropinas aumenta o risco da linha base destes tumores em mulheres inférteis.

Má formação congênita:

A prevalência de má formação congênita após tratamento com tecnologias de reprodução

assistidas pode ser levemente mais elevada do que após concepção espontânea. Isto é

devido a diferenças nas características dos pais (idade da mãe, características do esperma)

e gravidez múltipla.

Eventos tromboembólicos:

Mulheres com fatores de risco geralmente reconhecidos para eventos tromboembólicos,

tais como histórico pessoal ou familiar, obesidade severa (índice de massa corpórea > 30

kg/m2

) ou trombofilia, pode ter um risco aumentado de eventos tromboembólicos arteriais

ou venosos, durante ou após o tratamento com gonadotropinas. Nestas mulheres, os

benefícios da administração de gonadotropina devem ser pesados contra os riscos.

Doenças infecciosas:

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Quando produtos médicos preparados a partir da urina humana

são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser

totalmente excluída.

Isto também se aplica a vírus emergentes ou desconhecidos e outros patógenos.

Entretanto, este risco é limitado pelo processo de extração/purificação, que inclui etapas de

inativação/remoção viral. Estas etapas devem ser validadas usando modelos virais

(particularmente HIV, Herpesvirus e Papillomavirus).

Até agora há experiência clínica com produtos contendo folitropina reassegurando a não

transmissão de vírus associada com a administração de gonadotropinas extraídas da urina

humana.

Uso na gravidez e lactação:

Este medicamento é contraindicado para gestantes e lactantes (mulheres que estão

amamentando).

Nenhum efeito teratogênico foi reportado após a estimulação ovariana controlada, no uso

clínico de gonadotropinas. Nenhum outro dado epidemiológico relevante está disponível

até o momento.

Estudos animais não indicaram efeitos teratogênicos.

Durante a lactação, a secreção de prolactina pode conferir uma resposta pobre ao estímulo

ovariano.

Uso em idosos e crianças

Não foram estabelecidos dados sobre o uso seguro e eficaz em pacientes geriátricos e em

crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém LACTOSE.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e usar máquinas foi realizado,

entretanto, Fostimon®

-M não parece ter influência sobre a performance da paciente para

Nenhum estudo da interação de Fostimon®

-M com outros medicamentos foi realizado em

humanos.

Embora não haja experiência clínica, deve-se considerar que o uso de Fostimon

-M junto

com citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular (aumento do desenvolvimento

do óvulo).

Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não

misturar Fostimon

-M com outros medicamentos na mesma seringa.

O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura

ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Após a reconstituição, a solução resultante deve ser utilizada

imediatamente.

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O prazo de validade do Fostimon

-M é de 24 meses a contar de

sua data de fabricação, estando estes dados impressos em sua embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Fostimon

-M apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado, a ser reconstituído em

diluente adequado, resultando em uma solução límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento com Fostimon®

-M deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com

experiência no tratamento de problemas de infertilidade.

Há uma grande variação intra e interindividual na resposta dos ovários a gonadotropinas

exógenas. Isto torna impossível o ajuste de um esquema de dosagem uniforme. A dosagem

deve, portanto, ser ajustada individualmente dependendo da resposta ovariana. Este ajuste

requer ultrassonografia e monitoramento do nível de estradiol.

Anovulação

O objetivo do tratamento com Fostimon®

-M é desenvolver um único folículo de Graaf a

partir do qual o óvulo será liberado após a liberação da administração da gonadotropina

coriônica (HCG).

Fostimon®

-M pode ser administrado por injeção diária. Em pacientes que menstruam, o

tratamento deveria ser iniciado dentro dos primeiros sete dias do ciclo menstrual.

Um regime de dose comumente utilizado se inicia com 75 a 150 UI de FSH por dia e é

aumentado se necessário de 37,5 UI (até 75 UI), com intervalos de 7 a 14 dias

preferencialmente, a fim de alcançar uma resposta adequada, porém não excessiva.

O tratamento deveria ser ajustado à resposta individual da paciente, determinada pela

medida do tamanho do folículo por ultrassonografia ou por níveis de estrógenos.

A dose diária é então mantida até que as condições pré-ovulatórias sejam alcançadas.

Geralmente, 7 a 14 dias de tratamento são suficientes para alcançar este estado.

A administração de Fostimon®

-M é então descontinuada e a ovulação pode ser induzida

pela administração de gonadotropina coriônica humana (HCG).

Se o número de folículos responsivos for muito alto ou os níveis de estradiol aumentarem

muito rapidamente, ou seja, mais do que dobrarem diariamente para estradiol por dois ou

três dias consecutivos, a dose diária deve ser reduzida. Como os folículos com tamanho

acima de 14 mm podem levar a gravidez, folículos pré-ovulatórios múltiplos com tamanho

superior a 14 mm carregam o risco de gestações múltiplas. Neste caso o tratamento com

HCG deve ser interrompido e a gravidez deve ser evitada a fim de prevenir gestações

múltiplas. A paciente deve usar um método contraceptivo de barreira ou privar-se de

manter relações sexuais até que o próximo sangramento menstrual tenha se iniciado. O

tratamento deve recomeçar no ciclo de tratamento em uma dose mais baixa do que a do

ciclo anterior.

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As doses diárias máximas de FSH não devem exceder 225 UI.

Se uma paciente falhar em responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o

ciclo deve ser abandonado e a paciente deve reiniciar com uma dose inicial mais elevada

do que no ciclo anterior.

Uma vez que a resposta ideal seja obtida, uma única injeção de 5.000 UI a 10.000 UI de

HCG deve ser administrada 24 a 48 horas após a última injeção de Fostimon®

-M.

Recomenda-se que a paciente tenha relações sexuais no dia da injeção de HCG e no dia

seguinte.

Alternativamente, a inseminação intrauterina pode ser realizada.

Hiperestimulação ovariana controlada durante uso de tecnologias reprodutivas

assistidas

A regulação da pituitária, para suprimir o pico de LH endógeno e controlar os níveis basais

de LH, é agora comumente alcançada pela administração de um agonista do hormônio

liberador de gonadotropina (agonista de GnRH).

Em um protocolo comumente utilizado a administração de Fostimon®

-M começa

aproximadamente duas semanas após o início do tratamento com o agonista, ambos

tratamentos são então continuados até que um desenvolvimento folicular adequado tenha

sido alcançado. Por exemplo, após duas semanas de regulação da pituitária com o agonista,

150 a 225 UI de FSH são administrados pelos primeiros sete dias. A dose é então ajustada

de acordo com a resposta ovariana da paciente.

Um protocolo alternativo para superovulação envolve a administração de 150 a 225 UI de

FSH diariamente iniciando no 2º e 3º dias do ciclo. O tratamento continua até que um

desenvolvimento folicular adequado tenha sido alcançado (determinado pelo

monitoramento de concentrações séricas de estrógeno e/ou ultrassom) com a dose ajustada

de acordo com a resposta da paciente (usualmente não maior que 450 UI por dia). O

desenvolvimento folicular adequado é usualmente alcançado em média por volta do

décimo dia de tratamento (5 a 20 dias).

Quando a resposta ótima é obtida, uma única injeção de 5.000 UI a 10.000 UI de HCG

administrada de 24 a 48 horas após a última injeção de Fostimon®

-M é usada para induzir

a maturação folicular final.

A recuperação do oócito é alcançada 34-35 horas depois.

Modo de usar e cuidados de administração depois de aberto

-M deve ser administrado por via subcutânea.

Este produto deve ser reconstituído com diluente apropriado (solução fisiológica)

imediatamente antes de ser usado, com o propósito de evitar o risco de perda de produto

devido à adsorção.

Para prevenir injeções doloridas e minimizar vazamento na área da injeção, Fostimon®

-M

deve ser administrado lentamente por via intramuscular ou subcutânea. A injeção

subcutânea deve ser alternada para prevenir lipoatrofia.

Cada frasco-ampola é para uso único. Qualquer porção não usada deve ser descartada.

As injeções subcutâneas podem ser administradas pela própria paciente. As instruções e

recomendações do médico devem ser estritamente seguidas.

-M deve ser reconstituído sob condições assépticas.

Limpar previamente a área de preparação do produto e lavar as mãos antes da solução ser

reconstituída.

Cuidadosamente abrir a ampola de diluente na área de preparação.

Para retirar o diluente da ampola, encaixar a agulha na seringa para reconstituição. Com a

seringa em uma mão, segurar a ampola de diluente previamente aberta, inserir a agulha na

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ampola de diluente e retirar a quantidade desejada. Colocar a

seringa muito cuidadosamente na área de preparação e evitar tocar na agulha.

Preparar a solução para injeção:

1- Remover o lacre de alumínio do frasco-ampola contendo Fostimon®

-M e desinfetar a

área da tampa de borracha com algodão umedecido em álcool;

2- Pegar a seringa e lentamente injetar o diluente no frasco-ampola através da tampa de

borracha;

3- Cuidadosamente rolar o frasco-ampola entre as mãos até que o pó esteja completamente

dissolvido, tomando cuidado para evitar a formação de espuma;

4- Assim que o pó estiver dissolvido (geralmente acontece imediatamente), lentamente

retirar a solução com a seringa.

Aplicação subcutânea da solução:

1) Dispensar a agulha utilizada para reconstituição da solução, substituindo-a por uma

agulha própria para injeção subcutânea ou intramuscular. Verificar se há bolhas de ar. Caso

haja, deve-se bater levemente na seringa com a agulha virada para cima e, com muito

cuidado, empurrar o êmbolo até que uma pequena gota apareça na ponta da agulha.

2) Limpar uma área de aproximadamente 4-5cm ao redor do sítio de injeção com um

algodão embebido em desinfetante.

3) Apertar a pele e inserir a agulha em um ângulo de 45°.

4) Para assegurar que a agulha esteja corretamente posicionada, tentar puxar o êmbolo da

seringa com cuidado. Caso a agulha esteja na posição correta, o êmbolo irá se mover com

dificuldades. A entrada de sangue na seringa indica que a agulha perfurou um vaso

sanguíneo. Neste caso, deve-se descartar a seringa e iniciar a operação novamente com um

novo frasco do produto e uma nova seringa estéril.

5) Caso a seringa tenha sido posicionada corretamente, injetar o conteúdo da seringa

empurrando o êmbolo calmamente e de modo contínuo.

6) Retirar a agulha e pressionar um algodão no sítio de injeção. Esfregar cuidadosamente a

área de injeção para facilitar a difusão do produto no tecido.

7 )Qualquer solução restante deve ser dispensada, não devendo ser reutilizada.

É recomendado não se trocar a área de injeção. Entretanto, não se deve realizar uma

aplicação em um mesmo local mais do que uma vez por mês.

A solução deve ser límpida e incolor.

Não misturar Fostimon 

-M com outros medicamentos em uma mesma seringa.

Assim que a injeção tenha sido finalizada, todas as agulhas e ampolas vazias devem ser

descartadas em um recipiente apropriado.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, constipação, distensão abdominal, artralgia, síndrome de hiperestimulação

ovariana, dores no corpo, pirexia.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipertireoidismo, alterações bruscas de humor, letargia, tontura, dispneia, epistaxe,

náuseas, vômitos, dor abdominal, dispepsia, rash cutâneo, eritema, prurido, cistite,

crescimento dos seios, dor nos seios, sensação de calor, fadiga, tempo de sangramento

prolongado.

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Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que

utilizam este medicamento): Embolismo, reação alérgica no local de injeção.

Reações no local da injeção (dor, vermelhidão e hematoma) foram raramente observadas.

A incidência de aborto durante o tratamento é comparável à incidência em mulheres com

outros problemas de fertilidade. Ocorre um leve aumento no risco de gravidez ectópica e

gestações múltiplas durante o tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm#, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.