Bula do Fumarato de Cetotifeno produzido pelo laboratorio União Química Farmacêutica Nacional S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
fumarato de cetotifeno
União Química Farmacêutica Nacional S.A.
Xarope
1 mg/5 mL
Medicamento genérico, Lei n° 9.787, de 1999.
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Xarope 1 mg/5 mL: embalagem contendo frasco de 120 mL + copo medida.
USO ORAL
USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 MESES
COMPOSIÇÃO:
Cada 5 mL contém:
fumarato de cetotifeno.................................................................................................................................................................. 1,38 mg*
*Equivalente a 1,0 mg de cetotifeno.
Veículo: ácido cítrico, benzoato de sódio, citrato de sódio di-hidratado, sacarose, povidona, sacarina sódica, ciclamato de sódio, aroma
de framboesa e água purificada.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento preventivo da asma brônquica, especialmente quando associadas com sintomas atópicos.
O fumarato de cetotifeno não é eficaz para suprimir crises de asma já estabelecidas. O fumarato de cetotifeno não é um substituto para
o tratamento com corticosteroides (inalatórios ou sistêmicos), quando corticosteroides são indicados no tratamento da asma.
Prevenção e tratamento de distúrbios alérgicos multi-sistêmicos:
- urticária crônica;
- dermatite atópica;
- rinite alérgica e conjuntivite.
O cetotifeno possui propriedades que o permitem ser profilático cronicamente na asma brônquica e eficaz no tratamento e prevenção
de outras desordens alérgicas, como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergia a alimentos e urticária. O cetotifeno oral 1 mg, duas
vezes ao dia, é particularmente conveniente no controle de múltiplas alergias encontradas em pacientes com atopia.
O cetotifeno em dosagens de 1 a 4 mg tem sido eficaz no tratamento de rinite alérgica e rinite alérgica sazonal. Doses de 1 mg oral a
cada 12 horas por 3 meses foram eficazes num estudo aberto com 26 pacientes com rinite alérgica devido a contaminantes industriais.
O medicamento diminuiu significativamente a intensidade da rinite, obstrução nasal, coriza e tosse após 1 mês (p < 0,001). Dois e
quatro miligramas de cetotifeno foram eficazes no tratamento de rinite alérgica sazonal em um estudo duplo-cego, controlado por
placebo.
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo demonstrou que o cetotifeno via oral foi eficaz no tratamento profilático
da asma alérgica em crianças e adultos. O cetotifeno também mostrou eficácia na profilaxia contra diferentes tipos de asma intrínseca,
asma extrínseca e asma noturna, com melhoras observadas após 12 semanas de tratamento.
O cetotifeno, 2 mg diários, administrado em comprimidos de liberação lenta foi significantemente mais eficaz que o placebo no
controle da asma brônquica em 245 pacientes entre 6 e 51 anos de idade. Tal efeito positivo também foi observado em doses orais de 1
mg a cada 12 horas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de seguimento de 12 meses, em 17 pacientes com asma
brônquica. Foi observado efeito protetor do cetotifeno contra asma induzida pela ingestão de aspirina. Dois miligramas diários de
cetotifeno foi tratamento profilático em asma induzida por aspirina em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo.
O mesmo efeito positivo foi descrito no tratamento dos sintomas asmáticos associados à febre do feno.
No controle e prevenção de bronquite alérgica, o cetotifeno, administrado de 0,02 a 0,03 mg/kg duas vezes ao dia, foi efetivo no
controle da falta de ar em crianças e bebês. Mostrou-se também eficaz no controle da tosse e hipersecreção, além da falta de ar, em
estudo aberto envolvendo 74 crianças durante 12 semanas. O tratamento com xarope foi considerado eficaz por pais e médicos em
84% dos casos. No tratamento da dermatite atópica e outras alergias alimentares, cetotifeno administrado cronicamente mostrou-se
eficaz. Vinte pacientes entre 6 meses e 40 anos de idade com sensibilidade a alimentos manifestada por diversas condições, receberam
cetotifeno 1 mg a cada 12 horas. Aos adultos o cetotifeno foi administrado na forma de comprimidos e às crianças na forma de xarope.
O tratamento teve duração de 2 a 20 meses e cada paciente foi avaliado após ser submetido aos alimentos alérgenos. Durante o
tratamento houve melhora significante dos diversos sintomas da dermatite atópica. Um estudo duplo cego controlado por placebo,
envolvendo 26 pacientes, demonstrou ser o cetotifeno significativamente melhor que o placebo (7/13 dos pacientes protegidos
comparado a 2/13 no grupo placebo) na prevenção de reações alérgicas alimentares. Treze pacientes receberam cetotifeno 2 mg diários
e 13 foram submetidos ao mesmo tratamento com placebo. Os pacientes foram testados com um alimento alérgeno 12 horas após a
dose. Um estudo comparativo entre cetotifeno e clemastina no tratamento de dermatite atópica entre 284 pacientes demonstrou
eficácia superior do cetotifeno na redução do prurido e de outros sintomas dermatológicos. Na prevenção da urticária aguda e crônica
o cetotifeno mostrou-se eficaz em doses de 3 a 12 mg diárias.
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Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros anti-histamínicos para uso sistêmico, ATC código: R06AX17.
O cetotifeno é um fármaco antiasmático não broncodilatador, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por
serem mediadoras inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes
propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:
• Inibição da liberação de mediadores alérgicos, como a histamina e os leucotrienos.
• Supressão da ativação dos eosinófilos pelas citocinas recombinantes humanas e consequente supressão da entrada de eosinófilos nos
locais de inflamação.
• Inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associada à ativação das plaquetas pelo FAP (Fator de Ativação de
Plaquetas) ou causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno.
O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1
da
histamina. Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1
da histamina.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, a absorção de fumarato de cetotifeno é quase completa. A biodisponibilidade chega a aproximadamente 50%
pelo efeito de primeira passagem de cerca de 50% no fígado. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.
Distribuição
A ligação a proteínas é de 75%.
Biotransformação
O metabólito principal é o cetotifeno-N-glicuronídeo, praticamente inativo.
Eliminação
O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Cerca de 1% da
substância é excretada inalterada na urina em até 48 horas e 60% a 70% como metabólitos.
Efeito da alimentação
A biodisponibilidade de fumarato de cetotifeno xarope não é influenciada pela ingestão de alimentos. Portanto fumarato de cetotifeno
pode ser tomado com ou sem alimento. Entretanto um perfil suave da concentração plasmática pode ser observado quando
administrado com refeições.
Populações especiais
Crianças
O padrão do metabolismo em crianças é o mesmo que em adultos, mas o clearance é maior em crianças. Crianças maiores de 3 anos
de idade, portanto, requerem a mesma dose diária que adultos.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com fumarato de cetotifeno em pacientes com insuficiência hepática. Uma
vez que o cetotifeno é metabolizado pelo fígado, sua glucuronidação pode ser prejudicada na insuficiência hepática grave. O clearance
do cetotifeno provavelmente será reduzido em pacientes com insuficiência hepática grave e a possibilidade de acúmulo do fármaco
inalterado não pode ser excluída.
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com fumarato de cetotifeno em pacientes com insuficiência renal.
Entretanto, considerando que 60 – 70% da dose é excretada na urina como metabólitos, um aumento do risco de reações adversas
devido ao acúmulo de metabólitos não pode ser excluído.
Estudos clínicos
O fumarato de cetotifeno é um produto estabilizado. Não há estudos clínicos novos.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Cetotifeno revelou toxicidade oral aguda moderada em animais.
Mutagenicidade
O cetotifeno e/ou seus metabólitos foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação
do gene em Salmonella typhimurium para aberrações cromossômicas em células V79 de hamsters chineses ou para danos primários no
DNA em culturas de hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células de medula
óssea em hamsters chineses, ensaios de micronúcleos de medula óssea em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos
mutagênicos nas células germinativas de camundongos machos no teste de dominância letal.
Carcinogenicidade
Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71 mg/kg/dia não revelaram potencial
carcinogênico.
Nenhuma evidência de tumor foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até de 88 mg/kg de peso corpóreo
em um período de 74 semanas.
Toxicidade na reprodução
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas
(i. e., mais do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10
mg/kg/dia. Tratamento em ratos machos com dose oral tóxica (50 mg/kg/dia) por 10 semanas antes do acasalamento resultou em
diminuição da fertilidade. A fertilidade não foi prejudicada em doses relevantes para uso humano. A fertilidade de ratas, bem como o
desenvolvimento pré-natal, gravidez e desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis
de até 50 mg/kg/dia, embora toxicidade não específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10 mg/kg e acima da
mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento na fase perinatal. Por causa da toxicidade materna,
houve decréscimo na sobrevivência dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal,
com nível de dose alta de 50 mg/kg/dia.
Hipersensibilidade conhecida ao cetotifeno ou a quaisquer excipientes (ver lista de excipientes).
Epilepsia ou história de convulsões (ver item “5. Advertências e Precauções”).
Não há contraindicação relativa a faixas etárias.
Convulsões foram reportadas durante o tratamento com fumarato de cetotifeno. Como fumarato de cetotifeno pode diminuir o limiar
da crise, o mesmo é contraindicado em pacientes com história de epilepsia (ver item “4. Contraindicações”).
Quando for iniciado o tratamento em longo prazo com fumarato de cetotifeno, os medicamentos antiasmáticos, profiláticos e
sintomáticos já em uso não devem ser subitamente retirados. Isto se aplica especialmente a corticosteroides sistêmicos, pela possível
existência de insuficiência adrenocortical nos pacientes esteroide-dependentes; em tais casos, a recuperação de uma resposta adreno-
hipofisária normal ao estresse pode levar até um ano. Em raros casos de pacientes que recebiam fumarato de cetotifeno
concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda reversível na contagem de trombócitos.
Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com biguanidas.
O conteúdo de carboidratos no xarope (5 mL = 3 g de carboidratos) deve ser considerado em pacientes diabéticos.
Esta medicação não é recomendada para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de galactose, deficiência severa da
lactose ou da má absorção da glicose-galactose.
Gravidez e lactação
Gravidez
Embora o cetotifeno não apresente efeito sobre a gravidez e sobre o desenvolvimento peri ou pós-natal em animais, nas doses
toleradas por animais, não se estabeleceu sua segurança na gravidez humana. O fumarato de cetotifeno não deve ser administrado na
gravidez, exceto se claramente necessário e se os benefícios superarem os potenciais riscos.
Lactação
O cetotifeno é excretado no leite de ratas. Enquanto não há dados disponíveis em humano, é provável que esta droga também seja
excretada no leite humano, e, portanto, as mães que recebem fumarato de cetotifeno não devem amamentar.
Mulheres em idade fértil
Não há dados que suportam quaisquer recomendações especiais em mulheres em idade fértil.
Fertilidade
Não há dados disponíveis sobre o efeito de fumarato de cetotifeno na fertilidade de seres humanos (para dados de animais ver “Dados
de segurança pré-clínicos” no item “3. Características farmacológicas”).
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nos primeiros dias de tratamento com fumarato de cetotifeno, as reações reflexas dos pacientes podem ser diminuídas e, portanto, é
necessário ter cautela na condução de veículos ou operação de máquinas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou
operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Para fumarato de cetotifeno xarope, por favor, considerar a advertência abaixo:
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
Agentes antidiabéticos orais
Em raros casos de pacientes que recebiam fumarato de cetotifeno concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas),
observou-se queda reversível na contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob
tratamento concomitante com biguanidas (ver item “5. Advertências e precauções”).
Interações antecipadas a serem consideradas
Medicamentos que causam depressão do SNC
O fumarato de cetotifeno pode potencializar os efeitos de depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), anti-histamínicos e álcool.
Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).
Após aberto, válido por 30 dias.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico: líquido xaroposo, límpido, incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Uso em crianças
As observações clínicas refletem os achados farmacocinéticos e indicam que as crianças podem requerer uma posologia semelhante
aos adultos, a fim de obter melhores resultados (ver “Propriedades farmacocinéticas” no item “3. Características farmacológicas”).
Crianças de 6 meses a 3 anos
0,05 mg (= 0,25 mL de xarope) por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite).
Exemplo: uma criança que pesa 10 kg deve receber 2,5 mL (copo dosador) de fumarato de cetotifeno xarope pela manhã e à noite.
Crianças acima de 3 anos e adolescentes
5 mL (copo dosador) de xarope (tomado pela manhã e à noite, com as refeições) (ver “Propriedades farmacocinéticas” no item “3.
Características farmacológicas”).
Uso em idosos (65 anos ou mais)
Não há evidência para sugerir que a dose necessita ser ajustada em pacientes idosos.
Orientação de eficácia
Na prevenção da asma brônquica, podem transcorrer várias semanas de tratamento para atingir-se efeito terapêutico completo.
Recomenda-se, portanto, também que os pacientes que não respondem adequadamente dentro de algumas semanas sejam mantidos em
tratamento com fumarato de cetotifeno durante 2 a 3 meses no mínimo.
Tratamento broncodilatador simultâneo: quando são usados broncodilatadores simultaneamente com fumarato de cetotifeno, a
frequência de uso do broncodilatador pode ser reduzida.
Se for necessário interromper o tratamento com fumarato de cetotifeno, isto deverá ser feito gradualmente durante um período de 2 a 4
semanas. Os sintomas da asma podem reaparecer.
As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema
de órgão, as reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com o mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo
de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência
correspondente a cada reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum
(≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).
Tabela 1: Reações adversas a medicamentos em estudos clínico
Infecções e infestações
Incomum: Cistite
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raro: Eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, reações de pele graves
Distúrbios nutricionais e de metabolismo
Raro: Aumento de peso
Distúrbios psiquiátricos**
Comum: Agitação, irritabilidade, insônia, nervosismo
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum: Tontura*
Raro: Sedação*
Distúrbios gastrintestinais
Incomum: Boca seca*
Distúrbios hepato-biliares
Muito raro: Hepatite, enzimas hepáticas aumentadas
*Podem ocorrer, no início do tratamento, sedação, boca seca e tontura, que normalmente desaparecem espontaneamente com a
continuação do tratamento.
**Foram observados sintomas de estímulo do SNC, tais como: excitação, irritabilidade, insônia e nervosismo, particularmente em
crianças.
Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)
As reações adversas a medicamento a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com fumarato de cetotifeno através de
relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho
incerto, não é possível estimar sua frequência, a qual é, portanto, categorizada como desconhecida. Reações adversas a medicamento
são listadas de acordo com a classe de sistema de órgão MedDRA.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade:
Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, sonolência, dor de cabeça.
Distúrbios gastrointestinais: vômito, náusea, diarreia.
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: rash, urticária.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.