Bula do Ganciclotrat para o Profissional

GANCICLOTRAT

(ganciclovir sódico)

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Pó liofilizado para solução injetável

500 mg

1

ganciclovir sódico

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável 500 mg: embalagem contendo frasco-ampola + ampola de diluente

USO ENDOVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola contém:

ganciclovir sódico........................................................................................................................................546 mg*

Equivalente a 500 mg de ganciclovir base

Cada ampola de diluente contém:

água para injetáveis........................................................................................................................................10 mL

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

GANCICLOTRAT pó liofilizado é indicado na prevenção e no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes

imunodeprimidos e para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

AIDS

1. O ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS: Drew e colaboradores

compararam ganciclovir oral com ganciclovir e.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente

de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para

tratamento de manutenção com ganciclovir e.v. na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com ganciclovir oral na

dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas

semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do

paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida,

mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia,

anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir endovenoso. O ganciclovir oral é

eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.1

2. O ganciclovir endovenoso versus oral: Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da

recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de ganciclovir oral no

tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas

de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho.

Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir e.v. (5 mg/kg 12/12 horas),

foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou endovenoso

5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de

manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, endovenoso. Houve progressão da retinite em 72%

dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo endovenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51

dias com ganciclovir oral e 62 dias com o endovenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir

endovenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.2

Transplante

3. Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais: estudo prospectivo com

o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente

com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A

infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p <

0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no

controle, respectivamente. Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV

em pacientes transplantados renais.3

4. Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV em

receptores de transplante de fígado: avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença pelo CMV após transplante

hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber

ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre

antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca

de evidências de: infecção pelo CMV, doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A

análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra

4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a

incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02). O

ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0.001).

Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.4

Referências bibliográficas

2

1. Drew WL, Ives D, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS.

Syntex Cooperative Oral ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1995; 333:615-20.

2. Intravenous versus oral ganciclovir: European/Australian comparative study of efficacy and safety in the prevention of

cytomegalovirus retinitis recurrence in patients with AIDS. The Oral ganciclovir European and Australian Cooperative Study Group.

AIDS 1995; 9:471-7.

3. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclovir in prevention of cytomegalovirus infection in post-kidney transplant

patients. Clin Transplant 1997; 11:633-9.

4. Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, et al. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of

cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients. The Oral ganciclovir International Transplantation Study Group [corrected].

Lancet 1997; 350:1729-33.

Características químicas e farmacológicas

Descrição

GANCICLOTRAT é o nome comercial para ganciclovir sódico, um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome

químico de ganciclovir é 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.

O ganciclovir sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

O ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro

como in vivo. Os vírus sensíveis a ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1,

HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster

(VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

Nas células infectadas pelo CMV, ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97.

Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no

interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meia-vida de 18 horas e entre 6-24 horas,

respectivamente, após a remoção de ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a

fosforilação de ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de ganciclovir é devido à

inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP)

ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou

grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in

vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5

mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV a ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com

AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite

por CMV com ganciclovir endovenoso (e.v.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em

tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. A resistência viral tem sido também observada em pacientes em

tratamento prolongado para retinite por CMV com ganciclovir e.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral

persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao ganciclovir é a diminuição da capacidade de formar

moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação

de ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral a ganciclovir, e os

vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC 0-24) relatada após uma hora de infusão endovenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes HIV+/CMV+

ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de

concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição

Para ganciclovir e.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição

em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano

obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de ganciclovir e.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de

0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às proteínas

plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado endovenosamente, ganciclovir exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção

renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação do ganciclovir. Em pacientes

com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de ganciclovir administrado e.v. foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos

com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o

clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de ganciclovir

administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética do ganciclovir e.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de

1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise

3

A hemodiálise reduz a concentração plasmática do ganciclovir em cerca de 50% após a administração e.v. e oral (ver item “10.

Superdose”). Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma

meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou

em uma eliminação maior de ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de

ganciclovir em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças

A farmacocinética de ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose e.v. de 4 mg/kg (n = 14) e 6

mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os

valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6

mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética de ganciclovir foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As

características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração e.v.

(5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os

valores correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para

o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios

correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos

GANCICLOTRAT está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a ganciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro

componente da fórmula.

Devido à semelhança entre a estrutura química de ganciclovir sódico com aciclovir e valaciclovir, uma reação de hipersensibilidade

cruzada entre esses medicamentos é possível.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, mielossupressão, anemia aplástica foram observadas em

pacientes tratados com ganciclovir sódico.

A terapia com GANCICLOTRAT não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a

contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.

É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas sejam monitoradas durante a terapia com GANCICLOTRAT. Em pacientes

com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é recomendado que o tratamento com fatores de crescimento

hematopoiético e/ou interrupção da dose sejam considerados.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento com GANCICLOTRAT, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Convulsões, sedação, tonturas, ataxia e/ou confusão podem ocorrer em pacientes recebendo GANCICLOTRAT. Se ocorrerem, tais

efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração, incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

Idosos

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, GANCICLOTRAT deve ser administrado a pacientes idosos com especial

consideração pela sua condição renal (ver item “8. Posologia e modo de usar”).

Crianças

A eficácia e segurança de ganciclovir em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de GANCICLOTRAT para

tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso de GANCICLOTRAT em crianças requer extremo cuidado devido

ao potencial carcinogênico a longo prazo e à toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em

relação aos riscos (ver “Farmacocinética em situações clínicas especiais” no item “3. Características farmacológicas”).

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários (ver item “8.

Posologia e modo de usar””) e deve-se monitorar cuidadosamente a função renal (creatinina sérica ou clearance de creatinina).

Gravidez e lactação

Estudos experimentais em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva, com defeitos de nascimento ou outros efeitos no

desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal.

Como a teratogenicidade tem sido observada em estudos animais, mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de

algum método anticoncepcional efetivo durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino devem ser orientados para a utilização de

um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com

GANCICLOTRAT.

A segurança de ganciclovir sódico para uso na gravidez não está estabelecida. O uso de GANCICLOTRAT deve ser evitado em

mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto. O desenvolvimento peri e pós-natal

do recém-nascido não tem sido estudado com valganciclovir ou com ganciclovir sódico, mas a possibilidade de ganciclovir ser

excretado no leite materno não pode ser descartada. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação,

deve ser tomada levando-se em consideração os potenciais benefícios de GANCICLOTRAT para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados de segurança pré-clínicos

4

O ganciclovir sódico foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Esses dados são consistentes

com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com ganciclovir. GANCICLOTRAT é um potencial carcinogênico.

O ganciclovir sódico causa diminuição da fertilidade e teratogenicidade.

Baseado em estudos em animais em que a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica a ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos,

é provável que ganciclovir possa causar inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese humana.

Dados obtidos por meio de um modelo de placenta humana mostraram que ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão

simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria

por difusão passiva.

A adesão de ganciclovir às proteínas plasmáticas é de apenas 1 a 2%, e interações de drogas envolvendo deslocamento nos sítios de

ligação não são esperadas.

- probenecida

A probenecida administrada com ganciclovir sódico por via oral resulta em uma diminuição importante do clearance de ganciclovir

(20%), levando a um aumento estatisticamente significante na exposição (40%). Essas alterações resultam de uma interação entre os

medicamentos com uma competição pela excreção tubular renal. Assim, os pacientes em uso de probenecida e GANCICLOTRAT

devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade de ganciclovir.

- zidovudina

Como zidovudina e ganciclovir sódico podem causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante

com doses plenas.

- didanosina

A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrada com ganciclovir sódico (tanto oral

quanto e.v.). Com doses de ganciclovir sódico oral de 3 e 6 g/dia, observou-se um aumento da ASC da didanosina que variou de 84%

a 124%, e da mesma forma com doses e.v. de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da ASC da didanosina que variou de 38% a

67%. Esse aumento não pode ser explicado pela competição pela excreção tubular renal, uma vez que há um aumento na dose de

didanosina excretada. Esse aumento pode ser devido ao aumento da biodisponibilidade e/ou à diminuição do metabolismo. Não há

nenhum efeito clinicamente significante na concentração de ganciclovir. Entretanto, devido ao aumento na concentração plasmática da

didanosina na presença de ganciclovir sódico, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (por

exemplo: pancreatite).

- imipenem-cilastatina

Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir sódico. Esses medicamentos não devem

ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais sobreponham-se aos riscos.

- zalcitabina

A zalcitabina aumentou a ASC0-8 de ganciclovir sódico por via oral em 13%. Não houve nenhuma mudança estatisticamente

significante em outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma mudança clinicamente relevante

na farmacocinética da zalcitabina na presença de ganciclovir oral, embora um pequeno aumento na velocidade de eliminação constante

tenha sido observado.

- estavudina

Nenhuma interação estatisticamente significante foi observada quando a estavudina e ganciclovir sódico foram administrados

conjuntamente.

- trimetoprima

A trimetoprima diminuiu de forma estatisticamente significante o clearance renal de ganciclovir sódico (16,3%), e isso estava

associado com uma diminuição estatisticamente significante na taxa de eliminação terminal, com correspondente aumento de 15% na

meia-vida. No entanto, essas alterações provavelmente não são clinicamente significantes, uma vez que a ASC0-8 e o Cmáx não foram

alterados. A única mudança estatisticamente significante nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima, quando administrada com

ganciclovir sódico, foi o aumento da Cmín. Entretanto, isso, provavelmente, não é clinicamente significante, e nenhum ajuste na dose é

recomendado.

- ciclosporina

Não há evidências de que a administração de ganciclovir sódico afete a farmacocinética da ciclosporina, baseadas em uma comparação

das concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma evidência de aumento nos valores máximos de creatinina sérica

após o início da terapia com ganciclovir sódico.

- micofenolato mofetila

Com base nos resultados de estudos com a administração de micofenolato mofetila (MMF) e ganciclovir sódico e.v. e dos efeitos

conhecidos da lesão renal na farmacocinética do MMF e do ganciclovir, pode-se antecipar que a coadministração desses dois

medicamentos (os quais têm o potencial para competir pela excreção tubular renal) resultará em aumento das concentrações do ácido

micofenólico e de ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido micofenólico é prevista, e nenhum ajuste

na dose do MMF é necessário. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF e ganciclovir sódico são coadministrados, a dose

recomendada de ganciclovir deve ser estabelecida de acordo com as dosagens especiais e os pacientes monitorados cuidadosamente.

- Outras potenciais interações medicamentosas

A toxicidade deve ser considerada quando ganciclovir sódico é coadministrado com outros medicamentos mielossupressores ou

associados com lesão renal (tais como dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B,

análogos nucleosídicos e hidroxiureia). Entretanto, esses medicamentos devem ser considerados para uso concomitante, quando os

potenciais benefícios superam os riscos.

5

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

A solução reconstituída no frasco-ampola é estável a temperatura ambiente por 12 horas. Não deve ser refrigerada.

Após a diluição, pelo fato de GANCICLOTRAT ser reconstituído em água estéril não bacteriostática, a solução de infusão deve ser

usada o mais rápido possível e dentro de 24 horas, para diminuir o risco de contaminação bacteriana.

A solução de infusão deve ser colocada na geladeira. Não se recomenda congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico (pó): pó branco a levemente amarelado com aspecto aerado.

Aspecto físico (após reconstituição): solução límpida de cor amarela, isenta de partículas estranhas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

GANCICLOTRAT deve ser administrado por infusão via endovenosa durante 1 hora.

Métodos de preparação da solução de GANCICLOTRAT

Reconstituição

1. GANCICLOTRAT liofilizado deve ser reconstituído injetando 10 mL de água estéril para injeção dentro do frasco. Não usar água

bacteriostática para injeção que contenha parabenos (para-hidroxibenzoatos), uma vez que é incompatível com o pó estéril de

GANCICLOTRAT e pode causar precipitação.

2. O frasco deve ser agitado para dissolver o medicamento.

3. A solução reconstituída deve ser inspecionada quanto à presença de partículas antes de se proceder à preparação final.

Preparação e administração da solução de infusão

Diluição

Com base no peso do paciente, calcula-se a dose apropriada e o volume que deve ser retirado do frasco (concentração 50 mg/mL) e

adiciona-se a um líquido de infusão. Soro fisiológico, dextrose 5% em água, solução de Ringer ou Ringer lactato são química ou

fisicamente compatíveis com GANCICLOTRAT. Infusão com concentrações maiores que 10 mg/mL não é recomendada.

GANCICLOTRAT não deve ser misturado com outros produtos endovenosos.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas no manuseio de GANCICLOTRAT

Como ganciclovir é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções devem ser tomadas na

manipulação (ver item “5. Advertências e precauções”). Evitar contato direto da solução reconstituída nas ampolas de

GANCICLOTRAT com a pele e com as mucosas. A solução de GANCICLOTRAT injetável é alcalina. Em caso de contato de

GANCICLOTRAT com a pele, ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos,

limpar com água corrente.

Atenção: não aplicar a injeção e.v. rapidamente ou em bolus. A toxicidade de GANCICLOTRAT pode aumentar por causa da

concentração plasmática aumentada.

Se for aplicado IM ou SC, pode resultar em grave irritação do tecido por causa do pH elevado (~11).

As doses recomendadas, frequência ou velocidade de infusão não devem ser excedidas.

Posologia

Dose padrão para tratamento da retinite por CMV

Terapia de indução: 5 mg/kg, administradas a cada 12 horas, por 14 – 21 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, por sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco

dias/semana.

Dose padrão para prevenção em receptores de transplante

Tratamento de indução: 5 mg/kg, a cada 12 horas, por 7 – 14 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco

Dosagens especiais

• Pacientes com disfunção renal: a dose de ganciclovir deve ser modificada como mostrado na tabela a seguir:

O clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica empregando a seguinte fórmula:

Para pacientes do sexo masculino = (140 – idade [em anos]) x (peso [kg])

(72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/L])

Para pacientes do sexo feminino = 0,85 x valor para o sexo masculino

Clearance de creatinina Dose de indução Dose de manutenção

≥ 70 mL/min 5 mg/kg a cada 12 h 5 mg/kg/dia

50 – 69 mL/min 2,5 mg/kg a cada 12 h 2,5 mg/kg/dia

6

24 – 59 mL/min 2,5 mg/kg/dia 1,25 mg/kig/dia

10 – 24 mL/min 1,25 mg/kg/dia 0,625 mg/kg/dia

10 mL/min

1,25 mg/kg 3x/semana

depois da hemodiálise

0,625 mg/kg 3x/semana

Idosos: a dose de GANCICLOTRAT deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Experiência dos estudos clínicos

Experiência com ganciclovir endovenoso (e.v.)

Não se pode excluir que os eventos adversos ocorridos com ganciclovir sódico e.v. possam também ocorrer com ganciclovir oral. No

entanto, tem-se que levar em consideração que a biodisponibilidade da administração endovenosa é significativamente maior, e, além

disso, alguns eventos adversos observados com ganciclovir sódico e.v. podem estar relacionados com a administração parenteral.

Pacientes HIV positivo

A segurança de ganciclovir sódico endovenoso em pacientes com AIDS foi avaliada em vários estudos clínicos. As informações sobre

a segurança do uso de ganciclovir endovenoso em seis estudos clínicos estão expostas a seguir, em comparação com grupo controle

(placebo oral mais implante intravítreo de ganciclovir) de um desses estudos. Eventos adversos, que ocorreram em 2% ou mais dos

pacientes que tomaram ganciclovir endovenoso, não levando em consideração a relação causal ou os menos sérios, mas que ocorreram

com maior frequência no grupo do ganciclovir IV quando comparado com o grupo controle, estão resumidos na Tabela 1.

Reações no local de aplicação ocorreram com maior frequência nos pacientes que tomaram ganciclovir e.v. comparado com

ganciclovir oral.

Tabela 1. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com

ganciclovir sódico endovenoso.

Sistemas

Eventos adversos

ganciclovir

endovenoso

N = 142

Controle

N = 119

Sistemas linfáticos e hematológicos

Neutropenia 25,7% 11,8%

Anemia 19,7% 16,8%

Trombocitopenia 6,6% 5,0%

Leucopenia 3,2% 0,8%

Linfoadenopatia 2,9% 1,7%

Sistema gastrintestinal

Diarreia 26,5% 24,4%

Dor abdominal 9,0% 7,6%

Disfagia 2,7% 1,7%

Candidíase esofágica 2,2% 1,7%

Sistêmicos

Febre 35,9% 35,3%

Candidíase 10,4% 4,2%

Infecção no local da injeção 8,0% 0,8%

Sepse 6,1% 3,4%

Sepse secundária 5,8% –

Anorexia 4,9% –

Mycobacterium ayium complex 4,9% 4,2%

Dor 4,6% 2,5%

Dor torácica 4,4% 3,4%

Hemocultura positiva 3,2% 1,7%

Inflamação no local da injeção 2,2% –

Sistema nervoso central e periférico

Ansiedade 2,4% 1,7%

Hipoestesia 3,2% 1,7%

Pele e anexos

Prurido 3,2% 2,5%

Sistema respiratório

Tosse 16,0% 15,1%

Pneumonia por Pneumocystis carinii 7,3% 2,5%

Tosse produtiva 3,6% 2,5%

Congestão nasal 3,4% 2,5%

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Aumento da fosfatase alcalina 4,4% 4,2%

Aumento da creatinina sérica 3,2% 1,7%

Sistema musculoesquelético

Artralgia 2,4% 1,7%

Alterações laboratoriais observadas em pacientes HIV positivo

As alterações laboratoriais relatadas em três estudos clínicos em pacientes HIV positivo usando ganciclovir sódico endovenoso como

tratamento de manutenção para a retinite por CMV estão listadas a seguir. Cento e setenta e nove pacientes foram elegíveis para a

análise das alterações laboratoriais.

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Tabela 2. Alterações laboratoriais em pacientes tratados com ganciclovir sódico endovenoso.

Alterações laboratoriais (N = 179)

Netropenia (ANC/mm3

)

< 500 25,1%

500 – < 750 14,3%

750 – < 1.000 26,3%

Anemia (hemoglobina g/dL)

< 6,5 4,6%

6,5 – < 8,0 16,0%

8,0 – < 9,5 25,7%

Trombocitopenia (plaquetas/mm3

< 25.000 2,9%

25.000 – < 50.000 5,1%

50.000 – < 100.000 22,9%

Creatinina sérica (mg/dL)

> 2,5 1,7%

> 1,5 – 2,5 13,9%

Pacientes transplantados

Vários estudos avaliaram ganciclovir sódico endovenoso para o tratamento ou prevenção da doença por CMV em pacientes

transplantados.

Eventos adversos clínicos que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tomando ganciclovir e.v. em três estudos de transplante de

medula óssea, não levando em consideração a relação causal ou os menos sérios, estão resumidos na Tabela 3. Os eventos adversos

que ocorreram em uma frequência maior no grupo placebo comparado com o grupo ganciclovir e.v. não foram incluídos na Tabela 3

abaixo.

Tabela 3. Porcentagem de pacientes com eventos adversos que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tratados com

Pacientes receptores de transplante

de medula óssea

(ICM 1308, 1570 e 1689)

N = 122

Placebo

N = 120

Sistema linfático e hematológico

Pancitopenia 31% 25%

Leucopenia 20% 7%

Cefaleia 15% 13%

Alteração da mucosa 14% 13%

Febre 11% 8%

Calafrios 7% 4%

Sepse 7% 2%

Anorexia 7% 5%

Edema de face 5% 2%

Diarreia 24% 23%

Náusea 20% 19%

Dispepsia 8% 6%

Distensão abdominal 8% 6%

Aumento da creatinina sérica 16% 13%

Alterações da função hepática 11% 10%

Diminuição do magnésio sérico 11% 10%

Hipocalcemia 9% 8%

Hipocalemia 9% 8%

Tremor 8% 7%

Confusão 5% 3%

Dermatite esfoliativa 10% 9%

Rinite 9% 5%

Dispneia 6% 4%

Sistema cardiovascular

Taquicardia 16% 15%

Hipotensão 11% 7%

Sistema urogenital

Presença de hematúria 16% 13%

8

Sentidos especiais

Hemorragia ocular 5% 3%

Mialgia 5% 3%

Eventos adversos clínicos que ocorreram em 5% ou mais dos pacientes tomando ganciclovir e.v. em um estudo placebo controlado em

receptores de transplante cardíaco, não levando em consideração a relação causal ou os eventos menos sérios, mas que ocorreram em

uma frequência maior no grupo ganciclovir e.v. (n = 76) comparado com o grupo placebo (n = 73), estão listados abaixo:

Efeitos sistêmicos: cefaleia (18%), infecção (18%);

Alterações metabólicas e nutricionais: edema (9%);

Sistema nervoso central e periférico: confusão (5%), neuropatia periférica (7%);

Sistema respiratório: derrame pleural (5%);

Sistema cardiovascular: hipertensão (20%);

Sistema urogenital: função renal alterada (14%), falência renal (12%).

Os eventos adversos podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Frequência das reações adversas

≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum

≥1/100 e < 1/10 (≥1% e < 10%) comum

≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum

≥ 1/10.000 e < 1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara

< 1/10.000 (< 0,01%) muito rara

Outros eventos adversos

Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo.

Sistema linfático e hematológico: anemia aplástica, mielossupressão, esplenomegalia e eosinofilia.

Sistema gastrintestinal: eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, distúrbios gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal,

ulceração bucal, pancreatite e alterações na língua.

Infecções: alterações relacionadas com a mielossupressão e comprometimento do sistema imune, tais como infecções sistêmicas ou

locais e sepse.

Complicações hemorrágicas: sangramento com risco potencial para a vida do paciente associado com a trombocitopenia.

Sistêmicos: caquexia, desidratação, fadiga, mal-estar geral, reação de fotossensibilidade, reações no local da injeção (trombose,

abscesso, dor, edema e hemorragia).

Sistema nervoso central e periférico: agitação, convulsão, alucinação, desordens psíquicas, sonhos e pensamentos anormais,

amnésia, ataxia, boca seca, distúrbios emocionais, nervosismo, euforia, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido,

contrações mioclônicas, sonolência e coma.

Sistema hepático: hepatite e icterícia.

Pele e anexos: acne, alopecia, dermatite, pele seca, herpes simples e urticária.

Sentidos especiais: cegueira, surdez, dor de ouvido, dor ocular, descolamento de retina, zumbido, visão anormal e alterações do

humor vítreo.

Sistema cardiovascular: arritmia (incluindo arritmia ventricular), enxaqueca, tromboflebite profunda, hipertensão e hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, hipopotassemia, hipocalcemia, aumento da creatina fosfoquinase e da desidrogenase

láctea e hiperglicemia.

Sistema urogenital: impotência, aumento da frequência urinária e hematúria.

Sistema musculoesquelético: síndrome miastênica e dor musculoesquelética.

Experiência após o lançamento de ganciclovir sódico

Eventos adversos de relato espontâneo após o lançamento de ganciclovir sódico em pacientes HIV positivo ou outros pacientes

imunodeprimidos, como os receptores de transplante, os quais não foram mencionados anteriormente e cuja relação causal não pode

ser excluída, estão citados a seguir: anafilaxia e diminuição da fertilidade em homens.

Outros eventos adversos relatados após o lançamento de ganciclovir sódico são os mesmos daqueles vistos nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.