Bula do Genfibrozila produzido pelo laboratorio Biosintética Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
genfibrozila
Biosintética Farmacêutica Ltda.
comprimidos revestidos
600 mg
genfibrozila_BU 01_VPS 1
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 600 mg. Embalagem com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de de genfibrozila 600 mg contém:
genfibrozila ........................................................................................................ 600 mg
Excipientes: amido, dióxido de silício, hiprolose, polissorbato 80, celulose microcristalina, estearato de cálcio, hipromelose,
macrogol, dióxido de titânio, polidextrose.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A genfibrozila comprimidos revestidos é um agente regulador de lípides que é indicado para os seguintes casos:
- Prevenção primária da doença arterial coronária (DAC) e infarto do miocárdio (IM) em pacientes com hipercolesterolemia,
dislipidemia mista e hipertrigliceridemia, classificação de Fredrickson tipos IIa, IIb e IV.
- Tratamento de outras dislipidemias, tais como: Fredrickson tipos III e V; dislipidemia associada a diabetes e dislipidemia
associada a xantoma.
- Tratamento de pacientes adultos com níveis séricos elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V) que apresentam risco de
pancreatite e não respondam adequadamente a um determinado esforço dietético para controlá-los.
No extenso estudo Helsinki Heart, de prevenção primária, controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, envolvendo
indivíduos com colesterol não-HDL acima de 200 mg/dL e sem histórico de doença cardíaca, a genfibrozila reduziu
significativamente os triglicérides plasmáticos totais, moderadamente o colesterol total e o LDL-colesterol e elevou o HDL-
colesterol de modo significativo. Durante os 5 anos de estudo, o grupo de pacientes que recebeu a genfibrozila apresentou 34% de
redução na incidência global de DAC (no 4º e 5º anos de estudo, a redução da DAC foi superior a 50%). Houve redução de 37% no
IM não-fatal e de 26% em mortes cardíacas. A diferença global na incidência da doença arterial coronária foi significativamente
menor nos pacientes tratados com a genfibrozila em relação aos que receberam placebo (p < 0,02; teste bicaudal).
Referência: Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men
with dyslipidemia. New Engl J Med 1987; 317(20):1237-1245.
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação: o mecanismo de ação da genfibrozila ainda não está totalmente esclarecido. No ser humano, a genfibrozila
inibe a lipólise periférica e diminui a captação hepática de ácidos graxos livres. Também inibe a síntese e eleva o clearance da
apolipoproteína B, que é um carregador de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), levando à redução da produção de
VLDL. A genfibrozila eleva o nível das subfrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL), HDL2 e HDL3, bem como as
apolipoproteínas A-I e A-II. Estudos em animais sugerem que a metabolização e a remoção do colesterol do fígado são aumentadas
pela genfibrozila.
A genfibrozila é um agente regulador de lípides que reduz o nível de colesterol total, de LDL-colesterol (lipoproteínas de baixa
densidade), VLDL-colesterol e de triglicérides, e eleva o nível de HDL-colesterol.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: a genfibrozila é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. O pico plasmático ocorre entre 1 e 2
horas, com meia-vida plasmática de 1,5 hora após doses múltiplas. Os níveis plasmáticos são proporcionais à dose, não
demonstrando acúmulo após doses múltiplas com o decorrer do tempo de uso. A farmacocinética da genfibrozila é afetada pelo
horário das refeições em relação ao horário da administração. Em um estudo, tanto a taxa como a extensão da absorção do fármaco
foram significativamente aumentadas quando este foi administrado 0,5 hora antes das refeições. A AUC média foi reduzida em 14%
a 44% quando a genfibrozila foi administrada após as refeições, comparada com 0,5 hora antes das refeições. Em um estudo
subsequente, obteve-se a taxa de absorção máxima da genfibrozila quando administrada 0,5 hora antes das refeições, com a Cmáx
50% a 60% maior que quando administrada com as refeições ou no jejum. Neste estudo, não houve efeitos significantes na AUC do
momento da administração em relação às refeições (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Distribuição: a genfibrozila está altamente ligada às proteínas plasmáticas e existe potencial para interações de deslocamento com
outros fármacos (vide item 5. Advertências e Precauções).
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Metabolismo: a genfibrozila sofre oxidação de um grupo metila ligado ao anel, formando sucessivamente os metabólitos
hidroximetila e carboxila.
Excreção: cerca de 70% da dose administrada em humanos é excretada na urina, principalmente na forma de glucuronídeos
conjugados, menos de 2% da dose é excretada na forma de genfibrozila inalterada e 6% da dose é eliminada nas fezes.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da Fertilidade: não há estudos adequados e bem controlados em humanos. Estudos
prolongados foram conduzidos em ratos com doses de genfibrozila equivalentes a 0,2 e 1,3 vezes a exposição humana (baseados na
AUC). A incidência de nódulos hepáticos benignos e carcinomas hepáticos foi significativamente maior em ratos machos recebendo
doses elevadas. Em ratas recebendo doses elevadas de genfibrozila, houve um aumento significativo na incidência combinada de
neoplasias hepáticas benignas e malignas.
Um estudo comparativo de carcinogenicidade também foi realizado em ratos comparando três fármacos nesta classe: fenofibrato (10
mg/kg e 60 mg/kg; 0,3 e 1,6 vezes a dose recomendada para humanos), clofibrato (400 mg/kg; 1,6 vezes a dose recomendada para
humanos) e genfibrozila (250 mg/kg; 1,7 vezes a dose recomendada
para humanos). Os adenomas pancreáticos acinosos foram aumentados em machos e fêmeas tratados com fenofibrato. Observou-se
um aumento no carcinoma hepatocelular e adenomas pancreáticos acinosos em machos e nos nódulos neoplásicos hepáticos em
fêmeas tratadas com clofibrato. Observou-se também um aumento nos nódulos neoplásicos hepáticos em machos e fêmeas tratados
com genfibrozila, enquanto que um aumento nos tumores de células intersticiais testiculares foram observados em machos, com os
três fármacos.
Foram conduzidos estudos prolongados em camundongos com doses equivalentes a 0,1 e 0,7 vezes a exposição humana (baseados
na AUC). Não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de tumores hepáticos em relação aos controles, mas as
doses testadas foram mais baixas que as identificadas como sendo
carcinogênicas com outros fibratos. A administração de aproximadamente duas vezes a dose recomendada para humanos (baseada
na área da superfície corpórea) em ratos machos, por 10 semanas, resultou em diminuição da fertilidade relacionada à dose. Estudos
subsequentes demonstraram que esse efeito foi revertido após um período de aproximadamente 8 semanas sem o fármaco e não foi
transmitido aos descendentes. Fetotoxicidade reduzida se manifestou pela redução do peso de nascimento observada com doses
altas.
A genfibrozila é contraindicada a pacientes com disfunção hepática ou disfunção renal grave, problemas na vesícula biliar pré-
existentes e no caso de hipersensibilidade à genfibrozila ou a qualquer componente da fórmula.
O uso concomitante de genfibrozila com repaglinida também é contraindicado. Não deve ser feito uso concomitante de genfibrozila
com outros reguladores de lípides, como os inibidores da HMG-CoA redutase (como sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e
rosuvastatina) (vide item 5. Advertências e Precauções e item 6. Interações Medicamentosas).
Devido aos efeitos tóxicos potenciais observados com o clofibrato (fármaco química e farmacologicamente relacionado à
genfibrozila), tais como malignidade, doenças da vesícula biliar, dor abdominal levando à apendicectomia e outras cirurgias
abdominais, incidência aumentada de mortalidade não-coronariana e o aumento relativo de 44% na mortalidade por todas as causas
durante o período de ensaios clínicos, o benefício potencial de genfibrozila no tratamento de pacientes com dislipidemia
Fredrickson tipo IIa com elevações apenas de LDL-colesterol possivelmente não ultrapassa os riscos. A genfibrozila também não
está indicada para o tratamento de pacientes com níveis baixos de HDL-colesterol quando essa for a única alteração em seu perfil
lipídico.
Colelitíase: a genfibrozila pode aumentar a excreção do colesterol na bile, aumentando o potencial para formação de cálculos
biliares. Se houver suspeita de colelitíase, a vesícula biliar deve ser examinada. O tratamento com genfibrozila deve ser
descontinuado se forem encontrados cálculos biliares. Casos de colelitíase foram relatados com o tratamento com genfibrozila.
Inibidores da HMG-CoA redutase: a administração concomitante de genfibrozila e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados
casos de miosite grave, com elevação acentuada dos níveis de creatina quinase (CK) e mioglobinúria (rabdomiólise) quando
genfibrozila e inibidores da HMG-CoA redutase, (como sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram usados
concomitantemente. O possível benefício do tratamento concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e Genfibrozila® não
supera os riscos de miopatia grave, rabdomiólise e insuficiência renal aguda na maioria dos indivíduos que têm apresentado resposta
lipídica insatisfatória quando esses fármacos são usados isoladamente (vide item 4. Contraindicações e item 6. Interações
Medicamentosas).
Anticoagulantes: o uso concomitante com varfarina deve ser feito com cautela. A dose de varfarina deve ser reduzida para manter
os níveis desejados do tempo de protrombina para evitar complicações de sangramento. É recomendada a determinação frequente do
tempo de protrombina até que o tempo da protrombina esteja estabilizado.
Testes Laboratoriais: foram relatados raramente com a administração da genfibrozila valores elevados de testes da função hepática
(LFTs) como transaminases hepáticas [aspartato transaminase (AST), transaminase glutâmico oxalacética sérica (TGO), e alanina
aminotransferase (ALT), transaminase glutâmico pirúvica sérica(TGP)], aumento da fosfatase alcalina, lactato desidrogenase
(LDH), CK e bilirrubina. Estes aumentos são geralmente reversíveis quando o tratamento com genfibrozila é descontinuado.
Portanto, são recomendados exames periódicos da função hepática e o tratamento com genfibrozila deve ser descontinuado se as
anormalidades persistirem.
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Hematopoiético: ocasionalmente podem ser observadas ligeiras diminuições nos níveis de hemoglobina, hematócrito e leucócitos
no início do tratamento. Entretanto, estes níveis se estabilizam durante a administração prolongada. Foram relatadas raramente
anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e hipoplasia da medula óssea. Portanto, é recomendada a determinação
hematológica periódica durante os primeiros 12 meses de administração de genfibrozila.
Fertilidade, Uso durante a Gravidez e a Lactação: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A
administração de genfibrozila em mulheres grávidas deve ser reservada às pacientes nas quais osbenefícios superam claramente os
riscos para a paciente ou para o feto.
A segurança em lactantes não está estabelecida. Não se sabe se a genfibrozila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos
fármacos são excretados no leite materno, a paciente deve descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com
genfibrozila.
A paciente deve ser instruída a informar se ela estiver grávida, amamentando ou com planos de engravidar.
A genfibrozila é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas: não são conhecidos efeitos que afetem a habilidade de dirigir ou operar
máquinas após a utilização deste medicamento.
Uso em pacientes com disfunção hepática: vide item 4. Contraindicações.
Uso em pacientes com disfunção renal: vide item 4. Contraindicações.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia de genfibrozila não foram estabelecidas em crianças.
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos devem ser seguidas para os pacientes idosos, observando as
Anticoagulantes: deve-se ter cautela ao administrar varfarina juntamente com genfibrozila. A dose de varfarina deve ser reduzida
para manter o tempo de protrombina no nível desejado, a fim de prevenir complicações de sangramento. São aconselháveis
determinações frequentes do tempo de protrombina, até ficar definitivamente determinado que os níveis estão estabilizados.
Inibidores da HMG-CoA redutase: a administração concomitante de genfibrozila e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados
casos de miosite grave e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila e outros inibidores da HMG-CoA redutase, (como
lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram empregados concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e item 5.
Advertências e Precauções).
Resinas associadas aos Ácidos Biliares: quando genfibrozila for administrado simultaneamente com fármacos sob a forma de
grânulos de resina, tais como colestipol, pode haver redução da biodisponibilidade da genfibrozila.
Recomenda-se que os dois fármacos sejam administrados com um intervalo de 2 horas ou mais.
Repaglinida: em voluntários sadios, a co-administração de genfibrozila e repaglinida aumentou a concentração plasmática de
repaglinida e prolongou seu efeito hipoglicêmico. A coadministração de genfibrozila e repaglinida aumenta o risco de ocorrer
hipoglicemia grave e, portanto, é contraindicada (vide item 4. Contraindicações).
Colchicina: o risco de toxicidade neuromuscular e rabdomiólise pode ser aumentado com a administração concomitante de
colchicina e genfibrozila. Esse risco pode ser aumentado em idosos e pacientes com disfunção renal ou hepática. Os sintomas
geralmente persistem por 1 semana a vários meses após o tratamento com colchicina ser interrompido. Recomenda-se monitoração
clínica e biológica, especialmente no início do tratamento combinado.
Conservarem temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data
de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Os comprimidos revestidos de genfibrozila 600 mg são ovalados, de cor branca, com vinco e gravação “93” e “670” em um dos
lados.
A genfibrozila deve ser ingerida com quantidade de líquido suficiente para deglutição, meia hora antes da refeição.
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Os níveis lipídicos devem ser determinados mais que uma vez, a fim de verificar se estão realmente anormais.
Antes de instituir o tratamento com genfibrozila, devem ser feitas todas as tentativas para controlar os lípides séricos com dieta
apropriada, exercício físico, diminuição do consumo de álcool e perda de peso em pacientes obesos, bem como controlar outros
problemas médicos, tais como diabetes melito ou hipotireoidismo, que podem contribuir para os níveis lipídicos anormais. O
paciente deve continuar com uma dieta baixa em colesterol durante o tratamento com genfibrozila. Durante o tratamento, devem ser
realizadas determinações periódicas dos lípides plasmáticos. Se a resposta lipídica do paciente mostrar-se inadequada após 3 meses,
o tratamento deve ser interrompido ou deve-se instituir um tratamento coadjuvante.
Posologia
Cada comprimido revestido de genfibrozila contém o equivalente a 600 mg de genfibrozila.
A dose diária recomendada é de 900 mg a 1200 mg, não devendo ultrapassar a dose máxima de 1500 mg por dia (2,5 comprimidos
de genfibrozila 600 mg). A dose de 900 mg deve ser administrada como dose única (1,5 comprimidos de genfibrozila 600 mg), meia
hora antes do jantar. A dose de 1200 mg deve ser dividida em duas tomadas diárias, meia hora antes do desjejum e do jantar (vide
item 3. Características Farmacológicas).
Uso em pacientes com disfunção renal, hepática, mulheres grávidas ou em período de amamentação: vide item 5. Advertências e
Precauções.
Uso em pacientes idosos e crianças: vide item 5. Advertências e Precauções.
Dose Omitida
Caso o paciente se esqueça de administrar a genfibrozila no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já
estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o
paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia
do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Na fase duplo-cega controlada do estudo Helsinki Heart, 2046 pacientes receberam genfibrozila durante até 5 anos, apresentando as
seguintes reações adversas estatisticamente mais frequentes (> 10%):
genfibrozila
(n = 2046)
placebo
(n=2035)
Frequência em porcentagem de pacientes
Reações gastrintestinais 34,2 23,8
Dispepsia 19,6 11,9
Dor abdominal 9,8 5,6
Apendicite aguda 1,2 0,6
Fibrilação atrial 0,7 0,1
As reações adversas relatadas por mais de 1% dos pacientes (> 1% e < 10%), porém sem diferença significativa entre os dois
grupos, foram:
Diarreia 7,2 6,5
Fadiga 3,8 3,5
Náusea / Vômitos 2,5 2,1
Eczema 1,9 1,2
Erupção cutânea (rash) 1,7 1,3
Vertigem 1,5 1,3
Constipação 1,4 1,3
Cefaleia 1,2 1,1
Foram relatadas outras reações adversas que provavelmente podem ter relação causal com o tratamento com genfibrozila:
Reações Adversas Incomuns (> 1% e < 10%)
Sistema Nervoso: cefaleia
Pele e Tecido Subcutâneo: erupção cutânea (rash)
Reações Adversas Raras (> 0,01 % e < 0,1%)
Hepatobiliar: icterícia colestática
Gastrintestinal: pancreatite
Sistema nervoso: tonturas, sonolência, parestesia, neurite periférica
Psiquiátrico: depressão, diminuição da libido
Olhos: visão turva
Reprodutor e mamário: impotência
Músculo-esquelético e tecido conectivo: artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, extremidades dolorosas, rabdomiólise
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Pele e Tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa, dermatite, prurido, angioedema, urticária
Respiratório, Torácico e Mediastinal: edema de laringe
Sangue e Sistema Linfático: anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoplasia da medula óssea
(vide item 5. Advertências e Precauções – Hematopoiético”)
Foram relatadas reações adversas adicionais que incluíram fotossensibilidade, alopecia, colecistite e colelitíase (vide item 5.
Advertências e Precauções).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.