Bula do Harmonet para o Profissional

Harmonet®

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Drágeas

0,075 mg gestodeno + 0,02 mg etinilestradiol

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13-Jan-2015

gestodeno, etinilestradiol

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Harmonet®

Nome genérico: gestodeno, etinilestradiol

APRESENTAÇÃO

em embalagem contendo 1 blister com 21 drágeas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada drágea de Harmonet®

contém 0,075 mg de gestodeno e 0,02 mg de etinilestradiol.

Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, povidona, estearato de magnésio, sacarose (açúcar),

macrogol, carbonato de cálcio, talco e cera E pharma.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

é indicado para contracepção oral.

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados

corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há

esquecimento de tomada das drágeas ou quando estas são tomadas incorretamente, ou ainda em casos de vômito

dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de uma drágea ou diarreia intensa, bem como na vigência de interações

medicamentosas.

 Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos

fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Estudos de Segurança de Pós-comercialização demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV

(Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose

de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de

TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa

está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O aumento do risco de TEV associado ao uso de COC está atribuído ao composto estrogênico. Ainda há uma

discussão científica sobre qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de

TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de COCs contendo

etinilestradiol/gestodeno ao risco com a utilização de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados

diferentes. Alguns estudos mostraram um risco maior de etinilestradiol/gestodeno, enquanto outros não

encontraram diferença no risco.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se

mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que,

neste último caso, pode reduzir a ocorrência de deficiência de ferro. Além disso, há evidência da redução do

risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de

etinilestradiol) demonstraram diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, tumores

fibrocísticos de mama e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos

contraceptivos orais de dose mais baixa.

 Farmacocinética

- gestodeno

Absorção:

O gestodeno é rapidamente e completamente absorvido quando administrado por via oral. Picos de concentração

sérica de aproximadamente 3,5 ng/mL são atingidos 1 hora após ingestão única de Harmonet®

. Sua

biodisponibilidade é de aproximadamente 99%.

Distribuição:

O gestodeno liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas 1,3% da

concentração sérica total da substância está presente como esteroide livre, 69% ligam-se especificamente à

SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a proporção de gestodeno ligado às

proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à albumina. O

volume aparente de distribuição do gestodeno é de 0,7 L/kg.

Metabolismo:

O gestodeno é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo de esteroides. A taxa de

depuração sérica do gestodeno é de 0,8 mL/min/kg. Não foi encontrada interação direta quando o gestodeno foi

administrado concomitantemente com etinilestradiol.

Eliminação:

Os níveis séricos de gestodeno diminuem em 2 fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por meia-

vida de aproximadamente 12 horas. O gestodeno não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são

excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de aproximadamente 6:4. A meia-vida de eliminação dos

metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais aumentam aproximadamente

duas vezes quando o gestodeno é administrado concomitantemente com o etinilestradiol. Após a ingestão diária,

os níveis séricos do gestodeno aumentam em aproximadamente quatro vezes, alcançando o estado de equilíbrio

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durante a segunda metade de um ciclo de utilização.

- etinilestradiol

O etinilestradiol administrado por via oral é rapidamente e completamente absorvido. Picos de concentração

sérica de aproximadamente 65 pg/mL são atingidos dentro de 1,7 horas. Durante absorção e metabolismo de

primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral

média de aproximadamente 45% com ampla variação interindividual de aproximadamente 20 – 65%.

O etinilestradiol liga-se em grande proporção (aproximadamente 98%) e de forma inespecífica à albumina sérica

e induz aumento nas concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de

aproximadamente 2,8 – 8,6 L/kg.

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É

metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, com formação de diversos metabólitos hidroxilados e

metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do

etinilestradiol é de aproximadamente 2,3 -7 mL/min/kg.

Os níveis séricos do etinilestradiol diminuem em 2 fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de

aproximadamente 1 hora e 10 – 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é excretado na forma inalterada.

Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 4:6. A meia-vida de eliminação dos

Considerando a variação da meia-vida da fase de disposição terminal do soro e a ingestão diária, os níveis

séricos de etinilestradiol no estado de equilíbrio são alcançados após aproximadamente uma semana.

 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,

potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para

humanos. No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de

determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das seguintes

condições:

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou venosos) como, por

exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular

cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo, ataque isquêmico

transitório, angina pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e Precauções”);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (por exemplo, dos órgãos

genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a

sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os

benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente

individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de

agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou

fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso do

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produto deve ficar a critério médico.

 Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem a associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de

distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose

venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso

do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de

COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou

de outro COC. Dados de um grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco

aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias

de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes

maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco

associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar,

e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos

como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em

usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou

ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em

pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de dispneia ou taquipneia;

tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração

profunda; ansiedade; tontura severa ou vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes

sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como

eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto

do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade

ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo,

confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou

ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação;

cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida; perda de consciência ou desmaio, com ou

sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita; inchaço e cianose de uma

extremidade; abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto

ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas,

mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas,

vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que

possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este

risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser

prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de eventos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral,

aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2

);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou

em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de

predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de

qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros

inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de

cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas

após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior,

especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

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- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do

tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre

gravidez e lactação veja item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes

mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória

crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

O aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de COCs pode ser motivo para a

suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento

vascular cerebral. Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para

trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia,

deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos

anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma

condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais

elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).

 Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (papilomavírus

humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode

contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta

ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e

do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo

(RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento

desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de

mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer

de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de

mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco

pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos

dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de alguma

vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que

nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias

de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a

vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de

usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou

sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

 Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco

aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COC. Embora tenham sido relatados discretos

aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros.

Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, é

prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado,

o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-

hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto

durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva:

icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso

sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição

relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem

induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática

podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem

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aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a

gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à

glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de

COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter

cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico.

Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação

ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

 Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame

clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e precauções”;

estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica

periódica é igualmente importante porque as contraindicações (por exemplo, ataque isquêmico

transitório, etc.) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose arterial ou venosa) podem

aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações

devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral,

incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas

pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada das drágeas (veja subitem

“Drágeas esquecidas”), distúrbios gastrintestinais ou tratamento concomitante com outros medicamentos

(veja itens “Posologia e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

 Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de

escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento

irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser

consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados

para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa.

Se a usuária ingeriu as drágeas segundo as instruções descritas no item “Posologia e modo de usar”, é

pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que

houve ausência de sangramento por privação, ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos

consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

 Gravidez e lactação

Harmonet®

é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso de Harmonet®

,

deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco

aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COCs

antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental

de COCs no início da gestação.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais,

havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a

paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas

durante o tratamento.”

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do

leite materno. Portanto, em geral não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido

completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de

seus metabólitos podem ser excretadas com leite.

 Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames

laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis

plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações

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lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e

fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e

operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

- Efeitos de outras substâncias medicinais sobre Harmonet®

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais, o que

pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape

e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas

substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher

um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como

nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira

estender-se além do final da cartela do COC, a paciente deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente

após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

 Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por

indução enzimática), por exemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e

também, possivelmente, com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo

Erva de São João.

 Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo: quando coadministrados

com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase

reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas

alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

 Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos): inibidores potentes e

moderados da CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol,

fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e

suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar a concentração plasmática de estrogênios ou de

progestógenos, ou ambos.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe demonstraram aumentar as concentrações plasmáticas de

etinilestradiol 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando administradas concomitantemente com um

contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

- Efeitos dos contraceptivos sobre outras substâncias medicinais:

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as

concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por

exemplo, lamotrigina).

“In vitro”, etinilestradiol é um inibidor reversível da CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, assim como inibidor

baseado no mecanismo da CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de

contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol levou a nenhum ou pequeno aumento nas

concentrações plasmáticas dos substratos da CYP3A4 (por exemplo, midazolam), enquanto as

concentrações plasmáticas dos substratos da CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo,

teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a

fim de identificar interações em potencial.

Harmonet®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e pode ser utilizado por 20 meses a

partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: drágeas brancas com superfície brilhante.

As drágeas devem ser ingeridas na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se

aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é

iniciada após um intervalo de pausa de 7 dias sem a ingestão de drágeas, durante o qual deve ocorrer

sangramento por privação hormonal (em 2 – 3 dias após a ingestão da última drágea). Este sangramento pode

não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

 Início do uso de Harmonet®

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º

dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo)

para Harmonet®

A usuária deve começar o uso de Harmonet®

preferencialmente no dia posterior à ingestão do último

comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo utilizado anteriormente ou, no

máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se

estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do

último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante)

ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para Harmonet®

A usuária poderá iniciar o uso de Harmonet®

em qualquer dia no caso da minipílula ou no dia da retirada do

implante ou do SIU ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos esses casos (uso anterior de minipílula,

injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente

um método de barreira nos 7 primeiros dias da ingestão de Harmonet®

.

- Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Harmonet®

imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas

adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar o COC no período

entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso

adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se

certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira

menstruação.

 Drágeas esquecidas

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será

reduzida. A usuária deve tomar imediatamente a drágea esquecida e continuar o restante da cartela no horário

habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso,

deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão das drágeas nunca deve ser interrompida por mais de 7

dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua das drágeas para conseguir supressão adequada do eixo

hipotálamohipófise-ovário. Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

- Esquecimento na 1ª semana

A usuária deve ingerir imediatamente a última drágea esquecida, mesmo que isto signifique a ingestão

simultânea de duas drágeas. As drágeas restantes devem ser tomadas no horário habitual. Adicionalmente, deve-

se adotar um método de barreira (por exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido

relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais drágeas forem

esquecidas e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de drágeas (pausa), maior será o risco de

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gravidez.

- Esquecimento na 2ª semana

simultânea de duas drágeas e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias

precedentes à primeira drágea esquecida, todas as drágeas tiverem sido tomadas conforme as instruções, não é

necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que uma

drágea tiver sido esquecida, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

- Esquecimento na 3ª semana

O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de drágeas (pausa). No

entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão das

drágeas. Se nos 7 dias anteriores à primeira drágea esquecida, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá

seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for

este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7 dias

seguintes.

1) Tomar a última drágea esquecida imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de duas

drágeas e continuar tomando as drágeas seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada

assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que

ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou

sangramento de escape durante os dias de ingestão das drágeas.

2) Suspender a ingestão das drágeas da cartela atual, fazer um intervalo de pausa de até 7 dias sem ingestão de

drágeas (incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-las) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de drágea (pausa), deve-se

considerar a possibilidade de gravidez.

 Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas

adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de uma drágea, deve-se seguir o mesmo procedimento

usado no subitem “Drágeas esquecidas”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve

retirar a(s) drágea(s) adicional(is) de outra cartela.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

Harmonet®

é indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

Não aplicável. Harmonet®

não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item “Contraindicações”.

- Pacientes com insuficiência renal

não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados disponíveis não

sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas mais comumente reportadas com o uso de Harmonet®

são náuseas, dor abdominal,

aumento de peso, cefaleia, humor deprimido, alterações de humor, dor nas mamas, hipersensibilidade

dolorosa nas mamas. Elas ocorrem em ≥ 1% das usuárias. As reações adversas graves são

tromboembolismo arterial e venoso.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a exata relação de

causalidade tenha sido estabelecida*:

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Classificação por sistema

corpóreo

(MEDRA)

Comum (≥ 1/100) Incomum (≥

1/1.000 e < 1/100)

Rara (< 1/1.000)

Distúrbios nos olhos intolerância a lentes de

contato

Distúrbios gastrintestinais náuseas, dor abdominal vômitos, diarreia

Distúrbios no sistema

imunológico

hipersensibilidade

Investigações aumento de peso

corporal

diminuição de peso

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

retenção de líquido

nervoso

cefaleia enxaqueca

Distúrbios psiquiátricos estados depressivos,

alterações de humor

diminuição da

libido

aumento da libido

reprodutivo e nas mamas

dor e hipersensibilidade

dolorosa nas mamas

hipertrofia

mamária

secreção vaginal,

secreção das mamas

Distúrbios cutâneos e nos

tecidos subcutâneos

erupção cutânea,

urticária

eritema nodoso,

eritema multiforme

Distúrbios vasculares eventos

tromboembólicos

arteriais e venosos**

*Foi utilizado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação.

Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

** - Frequência estimada de estudos epidemiológicos compreendendo um grupo de contraceptivos orais

combinados.

- “Eventos tromboembólicos venosos e arteriais” resume as seguintes entidades médicas: oclusão de veia

profunda periférica, trombose e embolia/oclusão vascular pulmonar, trombose, embolia e infarto/infarto

do miocárdio/infarto cerebral e AVC não especificado como hemorrágico.

Descrição das reações adversas selecionadas

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas que são consideradas

relacionadas ao grupo de contraceptivos orais combinados estão listadas abaixo (ver também os itens

“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”):

Tumores:

- a frequência de diagnóstico de câncer de mama está ligeiramente aumentada em usuárias de CO. Como

o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos, o aumento do risco é pequeno em relação ao

risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- tumores hepáticos (benignos e malignos).

Outras condições

- mulheres com hipertrigliceridemia (risco aumentado de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva:

icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso

sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, perda de audição

relacionada à otosclerose;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas

de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma.

Interações

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Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia contraceptiva podem ser resultado de interações

medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos), (veja item

“Interações medicamentosas”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.