Bula do Hemitartarato de Rivastigmina produzido pelo laboratorio Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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HEMITARTARATO DE RIVASTIGMINA
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Solução oral
2 mg/mL
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hemitartarato de rivastigmina
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Solução oral 2 mg/mL em embalagens com 1 frasco de 120 mL de + 1 seringa dosadora.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
2 mg
hemitartarato de rivastigmina............................................................................................................................................ 3,2 mg*
veículos: benzoato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, corante amarelo de quinolina e água
purificada...... q.s.p.
* equivalente a 2 mg de rivastigmina
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Este medicamento é destinado ao tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também
conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.
Este medicamento é destinado ao tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.
Estudos clínicos na demência de Alzheimer
A eficácia de hemitartarato de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os
pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos
de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos
estudos de Fase III, estabeleceram que hemitartarato de rivastigmina produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos
de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram
benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas
atividades diárias1,2,3
.
As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos:
Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog): um sistema de testes baseados no desempenho que
mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.
Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios
cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.
Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias,
tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.
Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12a semana e é mantida até o final de 6 meses de
tratamento1,2,3
. Pacientes tratados com 6 - 12 mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global,
enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos hemitartarato de rivastigmina
nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26a
semana) indicam um atraso na
velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses1,2,3
Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes
tratados com hemitartarato de rivastigmina, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de
instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos
os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26a
semana com doses de
hemitartarato de rivastigmina - 12 mg. Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que
completaram o tratamento com hemitartarato de rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras,
desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou
violência1,2,3
.
Resultados similares foram observados com rivastigmina cápsula de 6 mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes
chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave4
Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson
A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-
cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do
Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos
regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida
global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer)5,6,7
3
Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson ADAS-Cog
ADAS-Cog ADCS-CGIC
hemitartarato de
rivastigmina
Placebo hemitartarato de
Placebo
População ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Média da linha de base ± DP 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a
Alteração na média por 24h ± DP 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Valor p < 0,0011
0,0072
População ITT + LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Média da linha de base ± DP 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a
Alteração na média por 24h ± DP 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
< 0,0012
1
ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
2
Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.
DP: Desvio padrão
Mecanismo de ação/ propriedade farmacodinâmica
Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do
cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na
memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do
tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos
funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de
acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, a rivastigmina pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo
sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da
colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de beta- amiloide (APP) e, dessa forma,
das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.
A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as
enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido
cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis
basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido
cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.
Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dose-
dependente até 6 mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano
de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de
mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido
cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações
estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em
uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no
líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade,
atenção e memória.
Propriedade farmacocinética
Absorção - A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente
1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a
esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração da solução oral
de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 74 min, diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.
Distribuição - A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A rivastigmina distribui- se
igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400
ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido
cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.
Metabolismo - A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora),
principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição
mínima da acetilcolinesterase (<10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com
fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,
CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente
envolvidas no metabolismo da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer
interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Excreção - A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a
administração de 14
C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose
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administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de
Alzheimer.
População especial
Pacientes idosos - Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5 mg de rivastigmina oral, as
concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos
mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1 mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5 mg) em
que as concentrações plasmáticas de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos saudáveis do que em indivíduos jovens saudáveis. Os
níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com
Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da rivastigmina em função da
idade.
Insuficiência renal - Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com
insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min)
que receberam uma dose única oral de 3 mg. O clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e
indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as
concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do
metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min.
A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara. Vide “POSOLOGIA E MODO
DE USAR” e “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.
Insuficiência hepática - Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que
duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única
de 3 mg ou múltiplas doses de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65%
mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n =
10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou
severidade dos efeitos adversos (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR” e “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda - Os valores de DL50 oral (dose letal) estimados em camundongos foram de 5,6 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg
(fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas).
Toxicidade de dose múltipla - Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3
mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in
vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo
nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.
Mutagenicidade - A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em
testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu
com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração
cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o
metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não
tem potencial genotóxico.
Carcinogenicidade - Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em
estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e seu principal metabólito foi aproximadamente
equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de rivastigmina e patches.
Toxicidade reprodutiva - Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram
indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da
rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam
níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia (vide “Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”).
Tolerância local
Uma potencial irritação leve da rivastigmina nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.
O uso de hemitartarato de rivastigmina é contraindicado em pacientes com: - conhecida hipersensibilidade ao composto, a outros
derivados do carbamato ou aos excipientes da fórmula (vide “COMPOSIÇÃO”); - história prévia de reações no local de aplicação
sugestivas de dermatite alérgica de contato com rivastigmina sistema transdérmico (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o
tratamento for interrompido por mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade
de reações adversas (por exemplo, vômitos graves) (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles
podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de hemitartarato de rivastigmina foi descontinuado. Pacientes que
apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e
redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves (vide
“REAÇÕES ADVERSAS”).
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Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina. O
peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com hemitartarato de rivastigmina.
Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o
tratamento por causa dos eventos.
Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar hemitartarato de rivastigmina em pacientes com doença do nódulo
sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular) (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).
A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e precipitar
convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.
Como com outros colinomiméticos, o hemitartarato de rivastigmina deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises
asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.
Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode induzir ou exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência
associada à doença de Parkinson que foram tratados com hemitartarato de rivastigmina solução oral, agravamento dos sintomas
parkinsonianos, em particular tremor, foram observados (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).
Reações cutâneas
Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com dermatite alérgica (disseminada) quando administrada rivastigmina,
independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide
“CONTRAINDICAÇÕES”). Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos.
Excipientes especiais
O benzoato de sódio é um dos excipientes de hemitartarato de rivastigmina solução oral. O ácido benzoico é levemente irritante para a
pele, olhos e membranas mucosas.
População especial
Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais reações adversas. A dosagem de ajuste
recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser monitorado de perto (vide “POSOLOGIA E MODO DE
USAR”). Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados, no entanto, hemitartarato de rivastigmina solução oral pode
ser utilizada nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento próximo.
Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade
Mulheres com potencial para engravidar - Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina em mulheres em idade
fértil.
Gravidez - Em animais prenhas, a rivastigmina e/ou seus metabólitos atravessaram a placenta. Não se sabe se isto ocorre em seres
humanos. Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança da rivastigmina na gravidez
humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível
risco ao feto.
Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação - Em animais, a rivastigmina e/ou seus metabólitos foram excretados no leite materno. Não se sabe se a rivastigmina é excretada
no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam hemitartarato de rivastigmina não devem amamentar.
Fertilidade - Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da rivastigmina na fertilidade ou desempenho
reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Não há informações disponíveis sobre os efeitos
da rivastigmina na fertilidade humana.
Condução de veículos e utilização de máquinas - A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição
gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir tonturas e
sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência tratados com
hemitartarato de rivastigmina, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada
A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das
isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados
por essas enzimas.
Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado
Metoclopramida - Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de
metoclopramida e rivastigmina.
Medicamentos que agem no sistema colinérgico - Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser
administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina também
pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).
Relaxantes musculares do tipo succinilcolina - Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de
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relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.
Interações observadas a serem consideradas
Betabloqueadores - Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de
vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior
risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.
Interação com nicotina - A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de
rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não-fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia
de cápsulas de rivastigmina.
Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em
estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de
rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e
rivastigmina.
A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos,
antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-
inflamatórios não-esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e anti- histamínicos, não foi associada às alterações na cinética
de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.
O hemitartarato de rivastigmina solução oral deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). O produto deve ser mantido
na posição vertical e não deve ser congelado.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas - Solução límpida, amarela, com odor característico e isenta de materiais estranhos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Posologia
Dose inicial
Um miligrama e meio, duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos
devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.
Ajuste de dose
A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser
aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar
baseados em boa tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose.
Se forem observados efeitos adversos (por exemplo: náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o
tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser
reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.
Dose de manutenção
Um miligrama e meio a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose
bem tolerada mais elevada.
Dose máxima diária recomendada
Seis miligramas duas vezes ao dia.
Reinício da terapia
A incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores. Se o tratamento for interrompido por um
período de mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.
População especial
Pacientes pediátricos – Crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos): O uso de hemitartarato de rivastigmina em crianças não foi
estudado e, portanto, não é recomendado.
Insuficiência renal ou hepática – Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. No entanto,
devido ao aumento da exposição em insuficiência renal moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada
deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou hepática
clinicamente significativas podem apresentar mais reações adversas dose-dependente.
Modo de usar
O hemitartarato de rivastigmina solução oral deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite. A quantidade
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prescrita da solução oral deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa dosadora que acompanha este medicamento. A solução oral de
hemitartarato de rivastigmina deve ser administrada diretamente da seringa dosadora.
As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a
titulação. Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.
As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte
critério: muito comum (≥1/10); comum (frequente) (≥1/100, <1/10); incomum (infrequente) (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000,
<1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com hemitartarato de rivastigmina solução oral
Infecções e infestações
Muito rara: infecção urinária.
Distúrbios psiquiátricos
Comum:
Incomum:
Muito rara:
agitação, confusão e ansiedade.
insônia e depressão.
alucinações.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum:
Rara:
tontura.
dor de cabeça, sonolência e tremor.
síncope.
convulsões
Distúrbios cardíacos
angina pectoris e infarto do miocárdio.
arritmia cardíaca (por exemplo: bradicardia, bloqueio átrio
vertricular, fibrilação atrial e taquicardia)
Distúrbios vasculares
Muito rara: hipertensão.
Distúrbios gastrintestinais
náusea, vômito, diarreia e perda de peso.
dor abdominal e dispepsia.
úlceras gástrica e duodenal.
hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à
ruptura esofágica.
Distúrbios hepatobiliares
Incomum: alterações nos testes de função hepática.
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos
hiperidrose.
erupção cutânea e prurido.
Distúrbios gerias e condições no local da administração
fadiga, astenia e indisposição.
queda.
Laboratorial
Comum: perda de peso.
Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização (frequência desconhecida)
As seguintes reações adversas foram identificadas com hemitartarato de rivastigmina solução oral baseadas em relatos espontâneos na pós-
comercialização. Tais reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, portanto não é possível estimar com
segurança sua frequência.
Frequência desconhecida: desidratação, agressividade e agitação, sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer,
doença do nódulo sinusal, hepatite, dermatite alérgica (disseminada).
Informações de estudos clínicos em pacientes com demência associada à doença de Parkinson
A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com hemitartarato de
rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o
agravamento da doença de Parkinson.
Tabela 3 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson em pacientes com
demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311)
hemitartarato de
rivastigmina
n (%)
Placebo
Total de pacientes estudados
Total de pacientes com reações adversas pré-definidas
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremor
Queda
Doença de Parkinson (agravamento)
Hipersecreção salivar
Discinesia
Parkinsonismo
Hipocinesia
Distúrbio do movimento
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
8
Bradicinesia
Distonia
Anormalidade no modo de andar
Rigidez muscular
Distúrbio do equilíbrio
Rigidez musculoesquelética
Rigidez ou torpor
Disfunção motora
9 (2,5)
3 (0,8)
3 (1,7)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Sintomas: a maioria dos casos de superdose acidental não foi associada a nenhum sinal ou sintoma clínico e quase todos os pacientes
envolvidos continuaram o tratamento com hemitartarato de rivastigmina. Nos casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas,
vômitos, diarreia, dor abdominal, tontura, tremor, dor de cabeça, sonolência, bradicardia, estado de confusão, hiperidrose, hipertensão,
alucinações e mal-estar. A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea severa,
vômito, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória e convulsões. A fraqueza muscular é uma possibilidade e pode
resultar em morte se os músculos respiratórios estiverem envolvidos. Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de
colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou síncope podem também ocorrer.
Desfecho fatal foi raramente relatado com superdose de rivastigmina e a relação com a rivastigmina não ficou clara. Os sintomas de
superdose e os resultados variam de paciente para paciente, nem tampouco a gravidade do resultado previsivelmente relacionada com a
quantidade da superdose.
Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e a duração da inibição da acetilcolinesterase
de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose assintomática, nenhuma dose de hemitartarato de rivastigmina deva ser
administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser
considerado.
Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.
Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses
subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da escopolamina como antídoto.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.