Bula do Hipertil produzido pelo laboratorio Chiesi Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Anexo A
HIPERTIL®
cloridrato de delapril + dicloridrato de manidipino
Chiesi Farmacêutica Ltda.
Comprimido
30 mg + 10 mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
cloridrato de delapril
dicloridrato de manidipino
APRESENTAÇÃO
Cada comprimido contém 30 mg de cloridrato de delapril e 10 mg de dicloridrato de
manidipino. Cartucho com 28 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
cloridrato de delapril.........................................................................30 mg
dicloridrato de manidipino ............................................................... 10 mg
Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose de baixa substituição, hiprolose, estearato de
magnésio, riboflavina, laca de alumínio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento da hipertensão arterial essencial.
A terapia com a associação é também indicada, quando for necessária uma redução
adicional da pressão arterial, em comparação com a monoterapia, somente com delapril ou
manidipino.
A eficácia terapêutica do tratamento com a combinação fixa com delapril/manidipino em
pacientes com hipertensão essencial leve a moderada foi avaliada em vários estudos
clínicos incluindo mais de 1.700 pacientes.1
Em um dos estudos, as reduções médias em relação ao basal na PAS/PAD após 12 semanas
de tratamento com a combinação foram de 16/11 mmHg para pacientes que não
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responderam ao tratamento com a monoterapia com manidipino, e 16/11 mmHg para os
que não responderam à monoterapia com delapril (ambos, p< 0,01 em comparação com o
basal). A proporção de pacientes com boa resposta (redução da PAD ≥ 10 mmHg) e/ou
normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) variou de 78% a 82%.2
A eficácia de delapril/manidipino 30 mg/10 mg, administrado uma vez ao dia, foi avaliada
durante longo prazo, em um estudo clínico não comparativo, multicêntrico, no qual 309
pacientes adultos com idades entre 20 e 75 anos, portadores de hipertensão essencial leve a
moderada, receberam tratamento ativo por 50 semanas. Os pacientes não idosos com PAD
> 95 mm Hg após 4 semanas de tratamento ativo, e pacientes idosos com PAD > 95 mmHg
após 8 semanas de tratamento ativo, receberam tratamento adicional com HCTZ 12,5 mg
uma vez ao dia (n = 93).3
A eficácia anti-hipertensiva de delapril/manidipino 30 mg/10 mg uma vez ao dia foi
mantida ao longo de todo o tratamento de 50 semanas. Foram obtidas reduções médias
significativas da PAS/PAD (17/9 mmHg) após 4 semanas de tratamento, atingindo 22/14
mmHg após 50 semanas. A pressão média de pulso foi reduzida de 61 mmHg no basal para
54 mmHg após 1 mês de tratamento, nível em que permaneceu após 50 semanas. Após 50
semanas, a proporção de pacientes que responderam ao tratamento (redução da PAD ≥ 10
mmHg) ou tiveram normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) foi de 86,4%, enquanto foi
obtida normalização da PAD em 80,6% dos pacientes. Obteve-se controle sisto-diastólico
(PAS/PAD ≤ 140/90 mmHg) em 55,3% dos pacientes e controle ótimo da PAD (PAD ≤ 85
mmHg) em 53,7% dos pacientes.3
Durante o tratamento prolongado por 50 semanas com delapril/manidipino, a combinação
foi considerada bem tolerada, apresentando os seguintes eventos.3
M 10 mg + D 30 mg
M 10 mg + D 30 mg +
HCTZ 12,5 mg
Pacientes
expostos a dose:
263 96
Nº Paciente
E.A.
% Nº
Paciente
%
Dor de cabeça 3 1,1% 1 1,0%
Tosse 7 2,7% 1 1,0%
Tontura 3 1,1% 3 3,1%
Palpitações 3 1,1% 1 1,2%
Edema 5 1,9% 3 3,1%
Taquicardia 2 0,8% 0 0,0%
Fraqueza 1 0,4% 0 0,0%
D = delapril; HCTZ = hidroclorotiazida; M=manidipino; E.A.= Evento Adverso.
A hipertensão aumenta significativamente o já alto risco de complicações cardiovasculares
em pacientes com diabetes mellitus. Menos de um em oito pacientes com hipertensão e
diabetes do tipo II tem controle adequado da pressão sanguínea. Como resultado,
combinações anti-hipertensivas são amplamente utilizadas no controle da hipertensão em
pacientes com diabetes tipo II. Em um estudo duplo cego, foi investigada a eficácia da
combinação fixa do antagonista do canal de cálcio manidipino 10 mg, e o inibidor da
enzima conversora de angiotensina (IECA), delapril 30 mg, comparado com a combinação
de um bloqueador do receptor da angiotensina, losartana 50 mg, e o diurético
hidroclorotiazida 12,5 mg. Paciente hipertensos (PA > 130/80 mmHg) com diabetes do tipo
II controlada (HBA1c < 7,5%) foram randomizados para receber manidipino/delapril
(n=153) ou losartana/hidroclorotizida (n=161), administrados uma vez ao dia, por 12
semanas. Os pacientes foram submetidos ao monitoramento para avaliação da pressão
arterial. Como resultados, foram obtidos decréscimos de pressão arterial nos dois grupos
testados. Além disso, a combinação manidipino/delapril apresentou benefícios adicionais
como aumento da função fibrinolítica em pacientes com diabetes e hipertensão, diminuição
da quantidade de pacientes com HbA1c aumentada ou que necessitaram de tratamento
adicional com hipoglicemiantes orais e também a diminuição do risco de aparecimento de
novos casos de diabetes em comparação com a losartana/HCTZ. A conclusão do estudo foi
de que a combinação de manidipino e delapril é tão efetiva quanto a combinação de
losartana e hidroclorotiazida no tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes do
tipo II, porém com benefícios adicionais.4
Referências Bibliográficas:
1. McCormack PL, Keating GM. Delapril/Manidipine. Drugs. 2006;66(7):961-9.
2 - Zoppi A, Mugellini A. Preti P, et a1. Effects of the fixed combination of manidipine
plus delapril in the treatment of hypertension inadequately controlled by monotherapy with
either component: a phase III, multicenter, open-label, clinical trial. Curr Ther Res. 2003
Jul; 64 (7); 422-33.
3. Karpati P, Alberici M, Tocci G, et al. Long-term tolerability and efficacy of the fixed
combination of manidipine and delapril in patients with essential hypertension. High Blood
Press Cardiovasc Prev. 2003;10 (2):81–86.
4. Roca-Cusachs A, Schmieder RE, Triposkiadis F, Wenzel RR, Laurent S, Kohlmann O Jr,
Fogari R. Efficacy of manidipine/delapril versus losartan/hydrochlorothiazide fixed
combinations in patients with hypertension and diabetes. MORE Study Group. J
Hypertens. 2008 Apr; 26(4):813-8.
Propriedades Farmacodinâmicas
Hipertil®
é uma associação de delapril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e
do manidipino, um cálcio-antagonista diidropiridínico com atividade anti-hipertensiva e
com propriedades nefroprotetoras.
A associação destes princípios ativos, através de mecanismos de ação complementares,
produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, reduzindo a pressão arterial de modo superior
aos componentes isolados.
Delapril determina o efeito anti-hipertensivo pela inibição da enzima de conversão da
Angiotensina I em Angiotensina II. Devido à lipofilia do composto, a inibição ocorre
principalmente ao nível da parede vascular. Delapril diminui a resistência periférica e
aumenta a eliminação de sódio e água por bloqueio do sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Manidipino, cuja característica fundamental é a longa duração da atividade anti-
hipertensiva, manifesta uma elevada seletividade vascular pelo aparelho renal, com
aumento do fluxo sanguíneo renal, redução da resistência vascular das arteríolas
glomerulares aferente e eferente e consequente diminuição da pressão intraglomerular. Os
efeitos benéficos sobre a hemodinâmica renal permitem a manutenção da fração de filtração
glomerular a longo prazo. Esta característica se integra com a propriedade diurética, devido
à inibição da reabsorção hídrica e de sódio ao nível tubular.
Em estudos de patologia experimental, o manidipino determina, com uma dose apenas, um
efeito protetor contra o desenvolvimento de dano glomerular da hipertensão e sobre a
formação da lesão aterosclerótica.
A associação dos dois princípios ativos produziu, em estudos farmacodinâmicos, efeitos
anti-hipertensivos de potência e duração significativamente mais elevados do que os
componentes isolados.
Em pacientes hipertensos, a redução clinicamente significante da pressão arterial
permanece por 24 horas após uma única dose diária.
Nos estudos clínicos, Hipertil®
manifestou atividade anti-hipertensiva superior aos
componentes isolados. Em pacientes não controlados adequadamente pela monoterapia
com inibidores da ECA ou com cálcio-antagonistas, a associação de delapril e manidipino
determinou redução clinicamente importante da pressão arterial sistólica e diastólica (-16/-
10 mmHg). O efeito anti-hipertensivo do Hipertil®
se mantém no tratamento a longo prazo.
A diminuição da pressão arterial não induz um aumento clinicamente relevante da
frequência cardíaca, nem a curto nem a longo prazo.
Propriedades Farmacocinéticas
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Os estudos farmacocinéticos demonstraram que delapril, após rápida absorção no trato
gastrintestinal, é metabolizado na forma ativa delapril-diácido (M-I) e 5-hidroxi-delapril-
diácido (M-III).
O principal metabólico sérico é o M-I, seguido do M-III, enquanto que os níveis séricos de
M-II, um metabólito cíclico inativo, e de delapril inalterado são reduzidos. O metabólito M-
I apresenta, com relação às outras espécies circulantes, os mais elevados valores de
concentração sanguínea com um tempo de pico de cerca de 1,3 – 1,6 h.
A absorção de delapril não é influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal.
Delapril e M-I se ligam às proteínas séricas humanas numa média superior a 95%. O
produto é eliminado em cerca de 60% na urina de 24 horas, prevalentemente sob a forma
dos metabólitos M-I e M-III e em mínima quantidade como delapril inalterado e M-II. A
excreção fecal parece complementar a urinária. A administração repetida não dá lugar ao
fenômeno de acúmulo de delapril e dos metabólitos.
Após administração oral, o manidipino apresenta um pico de concentração plasmática em 2
- 3,5 h, e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas
plasmáticas é de 99%. O produto se distribui amplamente nos tecidos e é intensamente
metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação ocorre prevalentemente por
via fecal (63%) e parcialmente pela via urinária (31%). Após administração repetida, não
se verifica acúmulo. A absorção gastrintestinal do manidipino é aumentada pela presença
de alimento no trato digestivo.
A administração concomitante de delapril e manidipino não evidenciou interferência
recíproca sobre as características farmacocinéticas dos componentes isolados. A
administração repetida dos dois princípios ativos em associação não deu lugar ao fenômeno
de acúmulo.
DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
Os resultados dos estudos de toxicidade por administração repetida em ratos e em cães
evidenciaram adequadas margens de segurança em relação às doses terapêuticas
recomendadas.
A manifestação de tosse observada, imputável à exacerbação dos efeitos farmacológicos,
corresponde ao verificado com os componentes isolados, excluindo interação toxicológica.
Os estudos de reprodução conduzidos em ratos e em coelhos demonstraram a ausência de
efeitos teratogênicos.
Não foram encontradas alterações sobre a função reprodutiva nem sobre o desenvolvimento
fetal com doses amplamente superiores às da exposição clínica.
O produto não evidenciou atividade mutagênica e é desprovido de potencial carcinogênico.
Hipertil®
é contraindicado:
• Para pacientes com hipersensibilidade ao delapril ou a outros inibidores da ECA, ao
manidipino ou a outros diidropiridínicos e aos demais componentes do produto;
• Histórico de edema angioneurótico associado com a utilização de inibidores da
ECA;
• Edema angioneurótico hereditário ou idiopático;
• Insuficiência renal grave (clearance de creatina < 10 mL/min);
• Diálise;
• Transplante de rim;
• Insuficiência hepática grave;
• Estenose bilateral da arteríola renal ou estenose unilateral em caso de rins solitários;
• Estenose da válvula mitral ou aórtica hemodinamicamente relevante / Hipertrofia
cardiomiopática;
• Choque cardiogênico;
• Insuficiência cardíaca congestiva não tratada;
• Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio (durante as primeiras 4 semanas);
• Hiperaldosteronismo primário;
• Segundo e terceiro trimestre de gravidez;
• Lactação;
• Uso em crianças e adolescentes (< 18 anos).
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças e adolescentes (< 18 anos).
Gravidez e Lactação
O produto é contraindicado durante o período de gravidez ou de lactação.
A terapia com inibidores da ECA não deve ser iniciada durante a gravidez. A não ser que a
terapêutica com IECA seja considerada essencial, nas pacientes que planejam engravidar a
medicação deve ser substituída por terapia anti-hipertensora que possua perfil de segurança
estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento
com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, a terapia alternativa deve
ser iniciada.
Categoria de Risco B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também
não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais
revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres
grávidas.
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Fax: 11 4154-1679 Fax: 11 3095-2350
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Hipotensão: ocasionalmente, a administração de Hipertil®
pode induzir uma hipotensão
sintomática. No início do tratamento com Hipertil®
, os pacientes com maior risco de
hipotensão sintomática devem ser cuidadosamente monitorados durante as duas primeiras
semanas de tratamento. A ocorrência de uma resposta hipotensora marcante é mais
provável em algumas categorias de pacientes de risco, como naqueles com insuficiência
cardíaca congestiva grave com ou sem insuficiência renal associada, hipertensão
renovascular, diálise renal, intensa depleção salina e/ou hídrica de qualquer etiologia (p. ex.
intensa terapia com diuréticos de alça). Nestes pacientes, antes de iniciar a terapia com
Hipertil®
, é prudente reduzir ou suspender a terapia diurética e instituir um adequado
tratamento de reidratação. Em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doenças
cerebrovasculares, nos quais uma queda pressórica excessiva pode determinar infarto do
miocárdio ou apoplexia, a terapia deve ser iniciada sob estrito controle médico e a dose
deve ser reduzida. Depleção de sódio e hipovolemia devem ser corrigidas antes do inicio do
tratamento com Hipertil®
. Considerações similares devem ser aplicadas a pacientes com
isquemia cardíaca ou doenças cerebrovasculares nos quais uma queda elevada dos níveis
pressóricos pode resultar em um infarto do miocárdio ou um acidente vascular cerebral
(AVC).
A pressão arterial e os parâmetros laboratoriais devem ser cuidadosamente monitorados
especialmente em pacientes com:
• Depleção de sódio ou hipovolemia;
• Descompensação cardíaca grave;
• Insuficiência renal;
• Hipertensão grave;
• Idosos.
Nestes pacientes a terapia deve ser iniciada, de preferência, em um ambiente hospitalar.
Em caso de hipotensão, é oportuno colocar o paciente em posição supina e, se necessário,
administrar uma solução fisiológica normal por infusão endovenosa.
Pediatria: o produto não deve ser usado na idade pediátrica porque não existe experiência
clínica suficiente no tratamento de pacientes pediátricos.
Geral: a dose fixa de Hipertil®
contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas
hereditários de intolerância a galactose, deficiência da enzima Lapp lactase ou má absorção
de glicose e galactose não devem tomar este medicamento. Hipertil®
contém o corante laca
de alumínio (alumínio lake E110) que pode causar reações alérgicas.
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Pacientes com hipertensão renovascular: há um aumento do risco de hipotensão grave e
insuficiência renal quando pacientes com hipertensão renovascular e estenose bilateral da
arteríola renal pré-existente ou estenose da arteríola renal de rins solitários são tratados com
associações fixas. O tratamento com diuréticos pode agravar o quadro. Uma redução da
função renal pode ocorrer, com mudanças menores da creatina sérica, também em pacientes
com estenose unilateral da arteríola renal. Nesses pacientes o tratamento deve ser iniciado
em um hospital sob supervisão médica, iniciando com doses menores do medicamento. Os
tratamentos com diuréticos devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorada
durante a primeira semana de tratamento.
Angioedema: têm sido relatados casos de angioedema com o emprego de inibidores da
ECA, especialmente após as primeiras administrações. Pode ocorrer angioedema nas
primeiras semanas de tratamento. Entretanto, em raras ocasiões o angioedema pode surgir
depois de um uso prolongado. Em tais casos, a terapia deve ser imediatamente
descontinuada e, se necessário, a terapia anti-hipertensiva deve ser continuada utilizando
um medicamento de outra classe terapêutica. O paciente deve ser tratado apropriadamente e
mantido sob estrito controle até a resolução do edema. Quando o edema está limitado aos
olhos e aos lábios, a resolução é geralmente obtida sem tratamento, sendo os anti-
histamínicos úteis como tratamento sintomático. O angioedema com envolvimento da
língua, glote e laringe pode ser fatal, necessitando, portanto, de adoção imediata de uma
terapia adequada como a injeção subcutânea de uma solução 1:1000 de adrenalina (0,3 –
0,5 mL).
Os pacientes devem ser informados da necessidade de comunicar imediatamente ao próprio
médico qualquer sinal ou sintoma relacionados com angioedema (distúrbios da visão,
alterações oculares, dos lábios, da língua, dificuldade de respirar) e de consultar o médico
antes de uma nova administração do fármaco.
Reações anafiláticas durante dessensibilização a himenópteros: em raros casos foram
reportadas reações anafiláticas que ameacem a vida em pacientes que receberam inibidores
da ECA. Estas reações foram evitadas através da interrupção temporária do tratamento com
o inibidor da ECA antes de cada dessensibilização.
Reações anafilactoides durante a aférese de LDL: os pacientes tratados com inibidores
da ECA durante a aférese da lipoproteína de baixa densidade (LDL) com sulfato de
dextrano, raramente apresentaram reações anafilactoides com risco de morte. Estas reações
são evitadas através da interrupção temporária do tratamento com inibidor da ECA antes de
cada aférese.
Diferenças étnicas: em pacientes da raça negra foi observada maior frequência de casos de
angioedema. Assim como outros inibidores da ECA, Hipertil®
pode ser menos efetivo na
redução pressórica em pacientes da raça negra, possivelmente devida à baixa presença de
renina.
Proteinuria: proteinuria pode ocorrer, particularmente em pacientes com presença de
insuficiência renal.
Alteração da função renal: em presença de insuficiência renal, são necessários ajustes
posológicos e a função renal deve ser cuidadosamente controlada, ainda que geralmente
não ocorra uma deterioração ulterior. No tratamento com inibidores da ECA, pacientes com
preexistente descompensação cardíaca congestiva, estenose mono ou bilateral da artéria
renal, hipertensão renovascular e intensa depleção hídrica ou salina, apresentam um risco
aumentado de desenvolver sinais de disfunção renal (aumento da creatinina, nitrogênio
ureico e potássio séricos; proteinuria; alteração do volume urinário) e, raramente,
insuficiência renal aguda.
Níveis aumentados de nitrogênio ureico e da creatinina podem ocorrer ocasionalmente,
mesmo em pacientes com função renal íntegra, particularmente quando em tratamento
concomitante com diuréticos. Embora não tenham sido descritos tais
eventos com Hipertil®
, caso ocorram é aconselhável a suspensão da eventual terapia
diurética seguida da redução da dose ou suspensão da administração do produto.
Pacientes em hemodiálise: têm sido observadas reações anafiláticas em pacientes tratados
com inibidores da ECA durante o curso de hemodiálise com membrana em poliacrilonitrila
de alto fluxo (AN69), sendo recomendável, portanto, não se empregar esta membrana em
pacientes tratados com Hipertil®
.
Alteração da função hepática: o produto deve ser usado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática, uma vez que pode ocorrer um aumento do efeito anti-hipertensivo
(ver Posologia e Modo de Administração e Uso).
Muito raramente, os inibidores da ECA foram associados com uma síndrome que se inicia
com icterícia e progride para necrose fulminante e, em alguns casos, até morte. O
mecanismo da síndrome não é conhecido. Pacientes recebendo Hipertil®
que desenvolvem
icterícia ou elevação dos níveis de enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento e
receber cuidados médicos apropriados.
Pacientes com diabetes: em pacientes diabéticos tratados com agentes hipoglicemiantes
orais ou insulina e que fazem uso de IECAs, os níveis de glicose devem ser cuidadosamente
monitorados durante os primeiros meses de tratamento.
Estenose da válvula mitral/aórtica e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: assim
como outros vasodilatadores, cuidados especiais são indicados para pacientes que sofrem
de estenose aórtica ou mitral, ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Hiperpotassemia: a presença das seguintes condições pode determinar um maior risco de
hiperpotassemia: insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca, uso concomitante de
diurético poupador de potássio, suplemento de potássio e/ou substituto salino contendo
potássio. Caso a utilização concomitante dos agentes mencionados anteriormente seja
considerada apropriada, estes devem ser utilizados com frequente monitoramento do
potássio sérico.
Tosse: durante o tratamento com inibidores da ECA pode aparecer tosse seca, não
produtiva, que desaparece com a suspensão da terapia. Tosse induzida por inibidores da
ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia: Hipertil®
pode aumentar os efeitos hipotensores dos fármacos
anestésicos. A hipotensão que se manifesta nestes casos pode ser corrigida mediante
expansão da volemia e reidratando o paciente pela via parenteral.
Neutropenia/agranulocitose: o tratamento com outros inibidores da ECA tem sido, em
raros casos, associado com agranulocitose e depressão medular, particularmente em
pacientes com insuficiência renal e/ou colagenopatia associada. Em pacientes com função
renal normal e sem outras complicações, a neutropenia ocorre raramente. Embora não tenha
sido verificada esta ocorrência com o uso do produto, é aconselhável controle periódico dos
leucócitos em pacientes com insuficiência renal e/ou colagenopatia ou em tratamento com
corticosteroides.
deve ser utilizado com extrema precaução em pacientes com doença vascular do
colágeno como, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, com terapia
imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses
fatores, especialmente no caso de insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes
desenvolveram infecções graves que, em alguns casos, não responderam a terapia
antibiótica intensiva. Se Hipertil®
é usado em tais pacientes, é recomendado o
acompanhamento regular da contagem de células brancas do sangue e os pacientes devem
ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção. Os efeitos são reversíveis após a
descontinuação do inibidor da ECA.
Pacientes com doenças do coração: Hipertil®
deve ser utilizado com precaução em
pacientes que apresentam disfunção ventricular esquerda, em pacientes que sofrem de
estenose da aorta ou obstrução do canal do fluxo de saída do ventrículo esquerdo, em
pacientes com insuficiência cardíaca direita isolada ou com nódulo sinusal (caso um
marcapasso não esteja in situ). Como não estão disponíveis nenhum dos resultados de
estudos em pacientes coronarianos estáveis, é necessária precaução nesses pacientes por
causa do possível aumento do risco coronariano.
Gravidez e lactação:
Gravidez:
A evidência epidemiológica em relação ao risco de teratogenicidade após a exposição a
inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez, não é conclusiva; no entanto,
um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A menos que a continuação do
tratamento com IECA seja considerado essencial, as pacientes que planejam engravidar
devem ter a medicação substituída por uma terapia anti-hipertensiva que apresente perfil de
segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o
tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, deve ser
iniciado um tratamento alternativo.
A exposição à terapia com IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está
reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da
função renal, oligoidrâmnio, ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência
renal, hipotensão, hipercalemia). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do
segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a realização de ultrassonografia da função
renal e dos ossos do crânio. As crianças cujas mães tenham tomado inibidores da ECA
devem ser cuidadosamente monitoradas quanto à hipotensão.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Hipertil®
em mulheres grávidas.
Estudos em animais que receberam a combinação de delapril/manidipino (proporção 3:1)
demonstraram toxicidade reprodutiva.
Lactação:
Devido à ausência de informações disponíveis sobre o uso de Hipertil®
durante a
amamentação o seu uso não é recomendado e, neste caso, são preferíveis tratamentos
alternativos com um perfil de segurança melhor estabelecido, especialmente durante a
amamentação em recém-nascidos ou prematuros.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação
médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o
uso deste medicamento.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: Devido à possibilidade da
ocorrência de tonturas em consequência da redução pressórica, a capacidade de atenção na
condução de veículos e no uso de maquinário pode estar reduzida.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Diuréticos: como acontece com outros inibidores da ECA, uma resposta hipotensora
acentuada pode ocorrer com o uso do produto em pacientes tratados anteriormente com
altas doses de diuréticos. Este evento pode ser evitado pela suspensão ou redução da terapia
diurética, por um adequado tratamento de reidratação, aumentando o volume e a ingestão
de sal antes da administração, e pelo início do tratamento com doses mais baixas do
inibidor da ECA. Novos aumentos na dosagem devem ser realizados com cautela. O uso
concomitante de trinitrato de glicerol e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode
reduzir ainda mais a pressão arterial.
Agentes anti-hipertensivos: o efeito anti-hipertensivo de Hipertil®
pode ser
potencializado pela associação com outros agentes anti-hipertensivos, especialmente
diuréticos e β-bloqueadores. O efeito anti-hipertensivo geralmente é aditivo e pode
ocasionar hipotensão sintomática excessiva.
Outros tratamentos concomitantes: barbitúricos, narcóticos administrados conjuntamente
com inibidores da ECA podem determinar uma potencialização da queda pressórica em
ortostatismo.
Álcool: como ocorrem com todos os anti-hipertensivos vasodilatadores, precauções devem
ser tomadas quando se ingere álcool simultaneamente com Hipertil
®
, pois este pode
potencializar o seu efeito hipotensor.
Cloreto de sódio: A administração concomitante de Hipertil
com altas doses de cloreto de
sódio pode reduzir a eficácia do medicamento.
Potássio e diuréticos poupadores de potássio: o tratamento com Hipertil®
pode reduzir a
perda de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos. Diuréticos poupadores de potássio
(espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou a administração de sais de potássio,
podem aumentar o risco de hipercalemia. O emprego destes fármacos, se necessário, deve
ser praticado com cautela e os níveis de potássio no sangue devem ser controlados com
frequência.
Heparina: Aumenta o risco de hipercalemia.
Lítio: em pacientes sob tratamento concomitante com inibidores da ECA e lítio, têm sido
relatados o aumento das concentrações sanguíneas de lítio e sintomas de intoxicação por
lítio. Desta forma, a administração concomitante dos dois fármacos deve ser
cuidadosamente controlada e as concentrações séricas de lítio devem ser monitoradas com
frequência. A administração simultânea de um diurético pode elevar a toxicidade do lítio.
CHIESI FARMACÊUTICA LTDA.
Fábrica Escritório
Rua Giacomo Chiesi, 151, km 39,2 Rua Alexandre Dumas, 1658, 12º/13º. And
Estrada dos Romeiros - Santana de Parnaíba Chácara Santo Antonio
CEP: 06500-970 São Paulo – SP CEP: 04717-004 São Paulo-SP
Telefone: 11 4622-8500 Telefone: 11 3095-2300
Fax: 11 4154-1679 Fax: 11 3095-2350
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Como ocorrem com outros inibidores da
ECA, os agentes anti-inflamatórios não esteroidais podem reduzir o efeito anti-hipertensivo
do produto em alguns pacientes. A administração de inibidores da ECA concomitantemente
com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais pode aumentar o risco de piora da
função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e aumento do potássio sérico,
especialmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Estes medicamentos
devem ser coadministrados com precaução, particularmente em pacientes idosos. Deve ser
fornecido adequadamente aos pacientes suplementação de volume e deve ser considerado o
monitoramento da função renal no início da terapia concomitante,.
Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e anestésicos: O uso concomitante com
inibidores da ECA pode resultar em uma maior redução da pressão arterial.
Simpatomiméticos: Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA.
Alopurinol, procainamida, citostáticos, agentes imunossupressores, corticoides
sistêmicos e outros medicamentos que causam alterações sanguíneas: O tratamento
concomitante com inibidores da ECA aumenta o risco de reações hematológicas,
especialmente leucocitose e leucopenia.
Hipoglicemiantes: a utilização simultânea de inibidores da ECA e fármacos antidiabéticos
(hipoglicemiantes orais ou insulina) pode potencialmente causar um aumento do efeito
hipoglicemiante, com elevado risco de ocorrer hipoglicemia, sobretudo durante a primeira
semana de tratamento combinado e em pacientes com função renal comprometida.
Antiácidos: A utilização concomitante com antiácidos pode levar a uma diminuição da
absorção do componente delapril.
Inibidores, indutores e substratos do citocromo P450 (CYP3A4): Estudos in vitro
mostram que o potencial inibidor do manidipino no citocromo P450 pode ser clinicamente
insignificante. À semelhança de outros bloqueadores do canal de cálcio diidropiridinas, é
provável que o metabolismo do manidipino seja catalisado pelo citocromo P4503A4. Como
não estão disponíveis estudos in vivo de interação sobre o efeito de drogas que inibem ou
induzem o CYP3A4 na farmacocinética do manidipino, Hipertil®
não deve ser
administrado com inibidores do citocromo P450 como: antiproteases, cimetidina,
cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina assim como os indutores do
citocromo P450 como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina. Cuidados
devem ser tomados na administração de Hipertil®
com outros substratos do CYP3A4,
como terfenadina, astemizol e antiarrítmicos da classe III como amiodarona e quinidina.
Digoxina: a administração de antagonistas de cálcio associada com digoxina pode
determinar um aumento dos níveis do glicosídeo.
Suco de toranja (grapefruit): as diidropiridinas parecem ser particularmente sensíveis à
inibição do metabolismo pelo suco de toranja, com o consequente aumento da sua
disponibilidade sistêmica e aumento do efeito hipotensor. Portanto, Hipertil®
tomado simultaneamente com suco de toranja.
Hipertil®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 25ºC), protegido da luz
e umidade.
O prazo de validade é de 36 meses. O período de validade indicado se refere ao produto em
embalagem íntegra, corretamente conservado.
O produto deve ser utilizado dentro do período de 2 meses após a primeira abertura do
frasco.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, válido por 60 dias.
Os comprimidos de Hipertil®
são redondos, alaranjados e inodoros.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Instruções para a abertura e fechamento do frasco:
Para evitar o uso impróprio por parte de crianças que casualmente tenham contato com o
produto, a embalagem contém uma tampa especial com abertura racional e não instintiva.
É necessário:
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A) Para abrir – apertar e girar a tampa ao
mesmo tempo.
B) Para fechar – pressionar e girar a tampa
de volta.
POSOLOGIA
A posologia habitual é de 1 comprimido de Hipertil®
(30 mg de cloridrato de delapril e 10
mg de dicloridrato de manidipino), uma vez ao dia (a cada 24 horas).
Hipertil®
é um medicamento de uso oral e seus comprimidos devem ser deglutidos com um
pouco de água, pela manhã, após o desjejum.
Insuficiência renal: Considerando que ocorre uma redução da excreção do componente
delapril em presença de insuficiência renal, são necessários ajustes posológicos para os
pacientes com concentração sérica de creatinina >3 mg/dL; é aconselhável alcançar a dose
apropriada começando com doses reduzidas adequadas (p. ex. ½ comprimido/dia).
Insuficiência hepática: Devido à intensa metabolização hepática do componente
manidipino, deve ser considerada uma redução posológica em pacientes com
comprometimento hepático, de acordo com a gravidade da patologia concomitante.
Pacientes idosos: Considerando-se um possível comprometimento fisiológico da função
renal e diminuição dos processos metabólicos em pacientes idosos, é recomendável iniciar-
se a terapia com ½ comprimido diário de Hipertil®
em pacientes com idade superior a 65
anos. De acordo com a evolução dos parâmetros pressóricos, a posologia pode ser mantida
ou aumentada para 1 comprimido/dia.
A boa tolerabilidade do produto foi confirmada pela discreta incidência de reações adversas
durante o uso terapêutico.
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As reações adversas de Hipertil®
são consistentes com as conhecidas para seus
componentes ou suas respectivas classes terapêuticas. Aproximadamente 10% dos
pacientes tratados com Hipertil®
apresentaram reações adversas durante os estudos
clínicos. As reações adversas relatadas com maior frequência (> 1%) foram tosse, edema e
cefaleia.
Durante os estudos clínicos realizados com Hipertil®
foram observados e notificados os
seguintes efeitos indesejáveis:
Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): redução dos glóbulos brancos, apatia, cefaleia,
perturbações do equilíbrio, vertigem, tontura, palpitação, hipotensão grave com efeitos
ortostáticos, fogachos, bronquite, tosse, náusea, dor abdominal, dispepsia, edema, fadiga e
aumento TGO, TGP, gama-GT, LDH, fosfatase alcalina e potássio no sangue.
Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia,
neutropenia, anemia, diminuição da hemoglobina e hematócrito, anorexia, confusão mental,
insônia, alterações de humor, nervosismo, ansiedade, parestesia, disgeusia, visão turva,
taquicardia, síncope, dispneia, sinusite, rinite, faringite, vômitos, diarreia, constipação, boca
seca, colelitíase, especialmente com colecistete existente, erupções cutâneas, prurido,
eczema, hiperidrose, rigidez musculoesquelética, dor nas extremidades, insuficiência renal,
proteinuria, impotência, astenia, mal-estar e aumento de nitrogênio ureico sanguíneo.
Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): hipersensibilidade, diminuição da libido, sonolência,
infarto do miocárdio, arritmia, angina pectoris, dor no peito (muito raramente, pacientes
com existência prévia de angina pectoris, podem apresentar aumento da frequência,
duração e da severidade desses ataques. Casos isolados de infarto do miocárdio podem ser
observados), acidente vascular cerebral, gastralgia, urticária, eritema, edema angioneurótico
(face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe), cãibras musculares, insuficiência renal
aguda, uremia, irritabilidade, aumento da bilirrubina e CPK.
Reação muito rara (< 1/10.000): anemia hemolítica, fenômeno de Raynaud,
broncoespasmo, pancreatite, obstrução intestinal, glossite, síndrome de Stevens-Johnson,
alopecia e psoríase.
Durante tratamento com delapril e outros inibidores da ECA os seguintes efeitos
indesejáveis foram observados e notificados:
Infecções e infestações: infecção.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: redução dos glóbulos brancos, diminuição da
hemoglobina e hematócrito, depressão da medula óssea, agranulocitose, trombocitopenia,
anemia hemolítica, neutropenia, anemia, linfoadenopatia.
Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade, doença autoimune.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, gota, hipoglicemia.
Distúrbios psiquiátricos: depressão, insônia, desorientação.
Distúrbios do sistema nervoso: vertigem, tontura, dor de cabeça, sonolência, parestesia,
perturbações da atenção, disgeusia.
Distúrbios oculares: visão turva.
Distúrbios do labirinto e ouvido: zumbido.
Distúrbios cardíacos: extrassístoles, taquicardia, palpitações, dor no peito, infarto do
miocárdio, arritmia, angina pectoris, bradicardia.
Distúrbios vasculares: hipotensão ortostática, fogachos, fenômeno de Raynaud, frieza
periférica, síncope.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse, dispneia, dor faringolaríngea,
espirros, rinite, broncoespasmo, sinusite.
Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, epigastralgia, diarreia, dispepsia,
constipação, dor abdominal, boca seca, pancreatite.
Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática, hepatite (tóxica ou colestática), icterícia.
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea, hiperidrose, prurido, eritema,
edema angioneurótico, urticária, psoríase, alopecia, necrose epidérmica tóxica, síndrome de
Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: mialgia, cãibras musculares, dor nas
costas, rigidez musculoesquelética, inchaço das articulações, dor nas extremidades.
Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal, enurese, polaciúria, disúria, insuficiência
renal aguda, oligúria.
Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama: disfunção erétil, menorragia, ginecomastia.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: fadiga, astenia, irritabilidade.
Investigações: aumento de TGO, TGP, ureia, ácido úrico no sangue, potássio no sangue,
aumento da creatinina sérica, aumento da bilirrubina sérica.
Durante o tratamento com manidipino e outras diidropiridinas, os seguintes efeitos
Distúrbios do sistema nervoso: vertigem, tontura, dor de cabeça, parestesia, sonolência.
Distúrbios cardíacos: palpitações, taquicardia, dor no peito, angina pectoris, infarto do
miocárdio. Algumas diidropiridinas podem, raramente, levar a dor precordial. Muito
raramente, pacientes com angina pectoris pré-existente, podem experimentar aumento da
frequência, duração ou gravidade destes ataques.
Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipertensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia.
Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, constipação, boca seca, distúrbio
gastrointestinal, gastralgia, dor abdominal. Casos muito raros de gengivite e hiperplasia
gengival foram relatados, que muitas vezes regride com a retirada da terapia e que exigem
uma minuciosa atenção dental.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea, eczema, eritema, prurido.
Distúrbios gerais e alterações no local de administração: edema, astenia, irritabilidade.
Investigações: aumentos reversíveis de TGO, TGP, LDH, gama-GT, fosfatase alcalina,
nitrogênio ureico sanguíneo e creatinina sérica.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações
indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu
serviço de atendimento.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
Como possíveis sintomas da superdose podem ocorrer choque, estupor, bradicardia,
distúrbios eletrolíticos, desidratação e insuficiência renal. Devido à importante
vasodilatação, podem ocorrer hipotensão severa e taquicardia. Eletrólitos séricos e
creatinina devem ser monitorizados frequentemente.
Após a ingestão de uma dose excessiva, o paciente deve ser acompanhado de perto, de
preferência em uma unidade de cuidados intensivos. Em caso de superdosagem recente,
recomenda-se indução de vômito, administração de carvão ativo, administração de laxantes
e/ou lavagem gástrica e medidas gerais de suporte (monitorização cardíaca e respiratória,
aferições frequentes da pressão arterial), infusão de fluidos e substâncias vasopressoras. A
desidratação, os distúrbios no equilíbrio de eletrólitos e a hipotensão devem ser tratados de
forma adequada, por exemplo, com substituição plasmática ou, se o resultado for
insuficiente, com catecolaminas. Devido ao efeito farmacológico prolongado do
manidipino, as funções cardiovasculares de pacientes que tiveram overdose devem ser
monitoradas por pelo menos 24 horas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.