Bula do Ibandronato de Sódio para o Profissional

IBANDRONATO DE SÓDIO

Actavis Farmacêutica Ltda.

Comprimido simples

150 mg

1

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ibandronato de sódio

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Embalagem contendo 1 comprimido de 150 mg.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 150 mg contém:

ibandronato de sódio monoidratado............................................................................................................................................................................168,75 mg*

*Equivalentes a 150 mg de ácido ibandrônico.

Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Ibandronato de sódio 150 mg é indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, com a finalidade de reduzir o risco de fraturas vertebrais.

Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur, ibandronato de sódio também demonstrou reduzir o risco de fraturas

não vertebrais.

Tratamento da osteoporose: a osteoporose pode ser confirmada pelo achado de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,0 DP) e pela presença de

histórico de fratura osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica pré-existente documentada.

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio 2,5 mg, administrado diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, demonstrou-se diminuição

estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais radiográficas morfométricas e clínicas. Ibandronato de

sódio foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg em dias alternados, perfazendo

um total de 12 doses no início de cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento de nove a dez semanas). Ibandronato de sódio foi

administrado uma hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia (período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com idade

entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de eficácia), que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa, apresentavam densidade

mineral óssea na coluna vertebral lombar de 2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore T) em pelo menos uma vértebra [L1 –

L4] e que apresentavam de uma a quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D

diariamente. Ibandronato de sódio proporcionou redução estatística e clinicamente significativa na incidência de novas fraturas vertebrais com ambos os

esquemas terapêuticos testados. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em

62% ao longo dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além disso, o

efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda da altura (decorrente do

achatamento de vértebras por fraturas vertebrais), em comparação com o placebo.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de declínio do efeito no

decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia antifratura nos casos

de fraturas não vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não vertebrais em

um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas (densidade mineral óssea no colo de fêmur - escore T < -3,0 DP). A observação de eficácia em

fraturas não vertebrais em subgrupos de alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos

estudos especificamente desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Placebo Ibandronato de sódio 2,5 mg/dia

Ibandronato de sódio 20 mg

intermitente

Incidência de nova fratura vertebral 9,6% 4,7% 4,9%

Redução de risco - 62% 50%

Significância de p - 0,0001 0,0006

Incidência de nova fratura vertebral

clínica

5,3% 2,8% 2,8%

Redução de risco - 49% 48%

Significância de p - 0,0117 0,0143

Redução de risco de fratura não

vertebral: subgrupo com escore T < -

3,0 DP no colo do fêmur

- 69% 37%

Significância de p - 0,013 0,22

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a eficácia antifratura não vertebral

do ibandronato 2,5 mg administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto é, que apresentavam escore T < -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar, em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de dose diária. Em

comparação com os valores iniciais, esse aumento foi de 6,5%.

2

Ibandronato de sódio

Mudança DMO coluna lombar versus

inicial

+1,3% +6,5% +5,7%

Significância de p - < 0,0001 < 0,0001

Mudança DMO fêmur total versus

-0,7% +3,4% +2,9%

Mudança DMO colo do fêmur versus

-0,6% +2,8% +2,4%

Mudança DMO trocânter versus

+0,2% +5,5% +5,2%

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de supressão para os

níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se redução clinicamente significativa de

50% a 78% nos marcadores de reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, e 20 mg,

intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após início do

tratamento.

NNT: no estudo MF 4411 (BONE), o NNT é 21 pacientes, comparável ao do risedronato (VERT-NA, conduzido na América do Norte).

Ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês – dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a administração de ibandronato de

sódio 2,5 mg, diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16549) em

mulheres na pós-menopausa e com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi

demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após um ano (análise primária) e

dois anos de tratamento (população per-protocol) no estudo BM 16549.

Dados de um ano do estudo BM 16549 Dados de dois anos do estudo BM 16549

Variação média em

relação à linha inicial

% (IC = 95%)

Ibandronato de sódio 2,5

mg, diariamente

(N = 318)

Ibandronato de sódio 150

mg, uma vez por mês

(N = 320)

2,5 mg , diariamente

(N = 294)

(N = 291)

DMO da coluna lombar

(L2-L4)

3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]

DMO do quadril total 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

DMO do colo femoral 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]

DMO do trocânter 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Além disso, ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser superior a ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, por aumentar a

densidade mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p < 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, tiveram um aumento

na DMO da coluna lombar superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO), em comparação com 84% dos pacientes que receberam

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5% (p = 0,004) dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês,

e 86,4% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p < 0,001) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 76,7%

dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao

valor inicial, ao fim de um ano. Aos dois anos, 93,4% (p < 0,001) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 78,4%,

valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril total, 83,9% (p < 0,001)

dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos pacientes que receberam ibandronato de sódio 2,5 mg,

diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois anos, 87,1% (p < 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse critério no tratamento com

150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e 24 meses. Após um

ano (análise primária), a variação média relativa do valor inicial foi de -76% para ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, a variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,

respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, e 73,9% dos pacientes que receberam

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores (definido como uma diminuição de e > 50% do valor inicial). Aos dois

anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Com base nos resultados do estudo BM 16549, espera-se que ibandronato de sódio 150 mg, uma vez por mês, seja tão eficaz quanto ibandronato de sódio

2,5 mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

3

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo farmacodinâmico de CTX

urinário criado com os dados clínicos de 850 pacientes que receberam ibandronato de sódio nos estudos MF 9853, MF 4361 e MF 4411. As simulações

com base no modelo mostram que se uma dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a curva de concentração versus tempo

(ASC) do CTX urinário (correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5%

na ASC, quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses), com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose for

tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de ~0,7%, com os

perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma dose atrasada

em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com duração de dois anos, considerando-se a alteração

na densidade mineral óssea lombar como critério de avaliação de resultado principal (Estudo MF 4499). Esse estudo comparou a administração diária de

três doses diferentes de ibandronato de sódio (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada

paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia), estratificadas de acordo

com o tempo de início da menopausa (1 – 3 anos e > 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar (escore T > -1, -1 a -

2,5).

A administração de ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral óssea de 3,1%, em comparação com o

placebo, e de 1,9% em relação ao valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu diminuição na densidade mineral óssea de,

aproximadamente, 1% na coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa.

Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de perda óssea pré-existente, o tratamento com ibandronato de sódio resultou em

resposta sobre a densidade mineral óssea lombar estatisticamente maior que a encontrada com o grupo placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta

por cento das pacientes que receberam ibandronato de sódio responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como aumento da densidade

mineral óssea lombar em relação ao inicial.

O tratamento com ibandronato de sódio também resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do quadril total em 1,8%, em comparação

com o grupo tratado com placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o início do

Referências bibliográficas

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Farmacodinâmica

A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio impede a destruição óssea induzida

experimentalmente causada pelo término da função gonadal, por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos jovens tratados (fase de

crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de

crescimento, não se evidenciou alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de 5.000 vezes a dose requerida para o tratamento da

osteoporose.

A potência elevada e a margem terapêutica do ibandronato de sódio permitem esquemas posológicos mais flexíveis e tratamento intermitente, com longos

intervalos sem medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se à formação de

tecido ósseo de qualidade normal e/ou com resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das farmacologicamente preconizadas, incluindo a

variação de dose tóxica. Em humanos, a eficácia do ibandronato de sódio, tanto em administração diária quanto intermitente, com intervalos livre de

medicamento de nove a dez semanas, foi confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que ibandronato de sódio apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de ibandronato de sódio, tanto em administração diária quanto intermitente com intervalos livre de

medicamento de nove a dez semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose,

incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de degradação do colágeno do osso (tais como deoxipiridinolina e telopeptídeos C e N do

colágeno tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento de reabsorção óssea

elevada, associada à osteoporose pós-menopausa.

Análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de qualidade normal e

ausência de sinais de defeito da mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72 mulheres na pós-menopausa e que receberam 150 mg de ibandronato de sódio por via oral a

cada 28 dias, perfazendo um total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose

(inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%) seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média máxima seis dias

depois da administração foi de 74%, reduzindo-se para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses subsequentes, houve perda da supressão dos

marcadores bioquímicos de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

4

O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o

tecido ósseo e inibe especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo com o recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de

sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na alta afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a matriz mineral do osso.

O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na pós-menopausa, reduz o índice elevado de

remodelação óssea para níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida por níveis reduzidos de marcadores

bioquímicos urinários e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose

pós-menopausa.

Farmacocinética

Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por

vários estudos, em animais e em humanos, nos quais a eficácia do ibandronato de sódio foi demonstrada tanto após esquemas de administração diária

quanto intermitentes, inclusive com intervalo de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em

macacos e, pelo menos, 9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do ibandronato de sódio pelo trato gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as concentrações plasmáticas aumentam de

modo proporcional à dose até a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg, observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade absoluta é de,

aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada quando ibandronato de sódio é administrado juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água

pura. A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando ibandronato de sódio é administrado juntamente com uma refeição matinal padrão, em

comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução significativa na

biodisponibilidade se ibandronato de sódio for administrado uma hora antes da refeição. A biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade

mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são ingeridos menos de uma hora após a administração de ibandronato de sódio.

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o ibandronato de sódio se liga rapidamente ao tecido ósseo ou é excretado pela urina. Em humanos, o volume de

distribuição aparente terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose

circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente 85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o potencial para

interações medicamentosas devidas a deslocamentos é baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de ibandronato de sódio é retirada da circulação através de sequestro ósseo (40% a 50%), e o restante é eliminado sob forma inalterada

pelos rins. A fração não absorvida é eliminada inalterada pelas fezes.

A variação observada na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente

encontra-se entre 10 – 72 horas. As concentrações plasmáticas iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro de três e oito horas

após administração oral e intravenosa, respectivamente. A depuração total do ibandronato de sódio é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min. A

depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na pós-menopausa) representa 50% - 60% da depuração total e está relacionada com a

depuração de creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo: a biodisponibilidade e farmacocinética do ibandronato de sódio em homens e mulheres é semelhante.

Raça: não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente relevantes ou entre a distribuição do ibandronato de sódio em indivíduos da raça amarela

e branca; contudo, os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal: a depuração do ibandronato de sódio em pacientes com vários graus de insuficiência renal se relaciona linearmente

com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina e > 30 mL/min), conforme

demonstrado em estudo no qual a maioria dos pacientes se enquadrava nessas categorias (Estudo BM 16549).

Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) em uso de ibandronato de sódio 10 mg por via oral diariamente, durante

21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129 mL/min).

A depuração total do ibandronato de sódio foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção renal grave. Após administração intravenosa de 0,5

mg, as depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave. Entretanto, não

houve redução da tolerabilidade associada com o aumento da exposição ao ibandronato de sódio.

Pacientes com insuficiência hepática: não se dispõe de dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com disfunção hepática. O fígado não

possui um papel importante na depuração do ibandronato de sódio, que não é metabolizado, eliminado apenas por excreção renal e por captação óssea.

Portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso, como a ligação proteica do ibandronato de sódio é baixa

(85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos clinicamente significativos na

concentração de substância livre no plasma.

Pacientes idosos: em uma análise multivariada, a idade não foi um fator independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Como a

função renal diminui com a idade, esse é o único fator a ser levado em consideração (vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Pacientes com

insuficiência renal” e item 5. “Advertências e Precauções”).

Pacientes pediátricos: não há dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição terapêutica

máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Carcinogenicidade

5

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

Ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ibandronato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do

produto e a pacientes com hipocalcemia não corrigida.

Tal como acontece com vários bisfosfonatos, ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes com anormalidades do esôfago, como demora no

esvaziamento esofágico, estenose ou acalasia (vide item 5. “Advertências e Precauções”).

Ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes que não conseguem ficar em pé ou sentados durante, pelo menos, 60 minutos (vide item 5.

“Advertências e Precauções”).

 Ibandronato de sódio é contraindicado a pacientes com hipocalcemia não corrigida. Antes de iniciar o tratamento com ibandronato de sódio, deve-se

tratar efetivamente a hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante para

todos os pacientes;

 Bisfosfonatos administrados por via oral podem causar irritação local da mucosa gastrintestinal superior. Devido a esses possíveis efeitos irritantes e um

potencial de agravamento da doença subjacente, cuidados devem ser tomados, quando ibandronato de sódio é administrado a pacientes com problemas

ativos no trato gastrintestinal superior (por exemplo, esôfago de Barrett, disfagia, outras doenças do esôfago, gastrite, duodenite ou úlceras);

 Experiências adversas, tais como esofagite, úlceras esofágicas e erosões esofágicas, em alguns casos graves e que requerem hospitalização, raramente

com sangramento ou seguidas por estenose esofágica ou perfuração, têm sido reportadas em pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos. O

risco de experiências adversas esofágicas graves parece ser maior para pacientes que não seguem as instruções de uso e/ou que continuaram a tomar

bisfosfonatos por via oral após desenvolver sintomas sugestivos de irritação esofágica. Os pacientes devem prestar especial atenção e serem capazes de

cumprir as instruções de administração (vide item 8. “Posologia e Modo de Usar”);

 Os médicos devem estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas que sinalizem uma possível reação esofágica, e os pacientes devem ser instruídos a

descontinuar ibandronato de sódio e procurar ajuda médica, se desenvolverem disfagia, odinofagia, dor retroesternal e início ou agravamento de

sintomas de pirose;

 Embora nenhum aumento no risco tenha sido observado em ensaios clínicos controlados, houve relatos pós-comercialização de úlceras gástricas e

duodenais com o uso de bisfosfonatos orais, algumas graves e com complicações;

 Considerando-se que anti-inflamatórios não esteroides e bisfosfonatos associam-se, ambos, à irritação gastrintestinal, recomenda-se cautela durante a

administração concomitante de anti-inflamatórios não esteroides e ibandronato de sódio;

 Osteonecrose de mandíbula foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em pacientes oncológicos submetidos a

procedimentos dentários, mas alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento para osteoporose pós-menopausa e outros diagnósticos. Fatores de

risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, radioterapia e

corticosteroides) e distúrbios concomitantes (por exemplo, anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária pré-existente). A maioria dos casos foi

relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos de administração intravenosa, mas também em alguns pacientes tratados com bisfosfonatos orais;

 Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem agravar a condição. Para

pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não há dados disponíveis indicativos de que a interrupção do tratamento com bisfosfonatos reduza

o risco de osteonecrose de mandíbula. O julgamento clínico do médico deve orientar o plano de tratamento sobre como proceder com cada paciente,

com base na avaliação individual de risco/benefício;

 Embora a análise de subgrupos de pacientes com e sem doenças do trato gastrintestinal superior mostrou que o uso de ibandronato oral não aumentou o

risco de eventos adversos no trato gastrintestinal superior, em comparação ao placebo ou ao ibandronato, 2,5 mg por dia, em pacientes com histórico

prévio de doenças gastrintestinais, recomenda-se cautela ao se administrar ibandronato de sódio a pacientes com histórico de distúrbios no trato

gastrintestinal superior;

 Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal do ibandronato após administração IV, em indivíduos saudáveis

e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal. Doses únicas de ibandronato de até 6 mg administradas por via intravenosa, durante 15 a 60

minutos, a indivíduos saudáveis foram bem toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal. Essa última dose representa, aproximadamente,

quatro e oito vezes, respectivamente, a AUC e a Cmáx do esquema oral de 150 mg de ibandronato, considerando-se a biodisponibilidade oral de 0,6%.

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), apesar de um aumento de duas a três vezes na exposição sistêmica

média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução da tolerabilidade ou aumento de efeitos renais adversos associados a esse

aumento na exposição. Ibandronato foi bem tolerado por indivíduos com graus variados de insuficiência renal, incluindo indivíduos com insuficiência

renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 40 a 70 mL/min), e por pacientes com doença

renal em estágio final. Entretanto, ibandronato de sódio só deve ser usado por pacientes com insuficiência renal grave a critério do médico assistente e

se os benefícios associados à administração justificarem os riscos;

 Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados à inflamação ocular, como uveíte e esclerite. Em alguns casos, tais

eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes idosos: vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência renal: vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”.

Pacientes com insuficiência hepática: vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de ibandronato de sódio sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gestação e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há evidências de efeito teratogênico ou efeito tóxico fetal do ibandronato de sódio em ratos e coelhos tratados diariamente por via oral, e não foram

observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento das crias das gerações F1 em ratos. Os efeitos adversos do ibandronato de sódio, em estudos de

toxicidade reprodutiva em ratos, foram aqueles observados para os bisfosfonatos como classe e incluem diminuição do número de locais de implantação,

interferência com o parto natural (distócia) e aumento nas variações viscerais (síndrome pelve/ureter). Não foram realizados estudos específicos para o

esquema de administração mensal. Não há experiência sobre o uso clínico de ibandronato de sódio em mulheres durante a gestação.

6

Categoria de risco na gravidez: B.

Ibandronato de sódio não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em ratas lactantes tratadas com ibandronato de sódio na dose de 0,08 mg/kg/dia, i.v, a concentração mais elevada de ibandronato de sódio no leite foi de

8,1 ng/mL e foi observada dentro das duas primeiras horas após a administração intravenosa. Depois de 24 horas, a concentração no leite e no plasma foi

semelhante e correspondeu a cerca de 5% das concentrações medidas após duas horas. Não se sabe se ibandronato de sódio é excretado pelo leite humano.

Interações medicamentosas

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como alumínio, magnésio

e ferro) interfiram na absorção de ibandronato de sódio. Portanto, os pacientes devem esperar 60 minutos após ingerir ibandronato de sódio, antes de

tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação potencial com tamoxifeno ou

tratamentos de reposição hormonal (estrogênio). Não se observou interferência quando ibandronato de sódio foi administrado concomitantemente com

melfalano/prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do ibandronato de sódio

de cerca de 20%, provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica. Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação

normal da biodisponibilidade do ibandronato de sódio, não é necessário ajuste de doses, quando ibandronato de sódio for administrado com antagonistas

dos receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que o ibandronato de sódio não

inibe as principais isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso,

a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações terapêuticas de ibandronato de sódio, e, portanto, é improvável o deslocamento de outras

substâncias. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória parece não incluir sistemas de

transporte ácidos ou básicos envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato gastrintestinal

superior em pacientes que receberam concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi semelhante nas pacientes tratadas com

ibandronato de sódio 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que comparou a administração mensal e diária do ibandronato de sódio, 14% das pacientes

usavam bloqueadores da histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons. Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais nas pacientes

tratadas com ibandronato de sódio 150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com 2,5 mg diariamente.

Interações com alimentos

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo leite e alimentos,

provavelmente interferem com a absorção de ibandronato de sódio consistentemente com os achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais

produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a administração oral de ibandronato de sódio.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida.

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo

doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Características do comprimido

Os comprimidos de ibandronato de sódio são brancos, oblongos, biconvexos, apresentando a inscrição “IB-150” em uma das faces e o logo da empresa

na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar:

 Ibandronato de sódio deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e antes da

administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, inclusive cálcio (vide item 6. “Interações Medicamentosas”);

 Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água filtrada (180 a 240 mL), estando o paciente em posição ereta: sentado, em

pé ou andando. O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes após tomar o medicamento;

 Ibandronato de sódio só deve ser tomado com água pura. Ibandronato de sódio não deve ser tomado com nenhum outro tipo de bebida, tais como

água mineral, água com gás, café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco. Águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e, por isso, não

devem ser utilizadas;

 Os comprimidos de ibandronato de sódio não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar ulceração na garganta.

Dose e duração do tratamento

A dose recomendada de ibandronato de sódio é um comprimido de 150 mg, uma vez por mês. Os comprimidos devem ser tomados sempre na mesma

data a cada mês. A dose máxima de ibandronato de sódio é 150 mg por mês.

Ibandronato de sódio é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de tratamento determinada. Os pacientes devem receber suplementação

de cálcio e vitamina D, se a ingestão pela dieta for inadequada.

7

Conduta em caso de esquecimento

Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser instruídos a tomar um comprimido de ibandronato de sódio 150 mg, na manhã seguinte, após

se lembrarem, a menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a sete dias. Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma

vez por mês na data originalmente planejada. Se a próxima administração planejada estiver dentro do período de sete dias, o paciente deve esperar sua

próxima dose e então continuar a tomar um comprimido uma vez por mês, conforme originalmente planejado. Os pacientes não devem tomar dois

comprimidos de 150 mg na mesma semana.

Instruções posológicas especiais

Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver diminuição da função renal em pacientes idosos, se houver

caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a relação risco/benefício antes de administrar ibandronato de sódio (vide item 3.

“Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes com insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada e com depuração de creatinina

é 30 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min, a decisão de administrar ibandronato de sódio deve ser baseada na avaliação

individual da relação risco/benefício (vide item 3. “Características Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes com insuficiência hepática: não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item 3. “Características

Farmacológicas” – “Farmacocinética em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

VP/VPS

Comprimido

revestido de 150

mg. Caixa com 1

comprimido.

14/11/2013 0962650/13-6

Notificação

de Alteração

de Texto de

Bula – RDC

60/2012

Notificação de

Alteração de Texto de

Bula – RDC 60/2013

14/11/2013

Adequação a bula do

medicamento referência nacional

Bonviva

Dizeres legais – Alteração da logo

e da razão social de “Arrow

Farmacêutica Ltda” para “Actavis

Farmacêutica Ltda”.

VP e VPS

21/05/2013 0401720/13-0

Medicamentos e

Insumos

Farmacêuticos -

(Alteração na AFE) de

Industria do produto -

Razão social

09/09/2013

24/05/2013 0414454/13-6

(Alteração na AE) de

Ind do produto sujeito

controle especial-