Bula do Imicil para o Profissional

IMICIL®

(imipeném + cilastatina sódica)

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Pó para solução injetável

500 mg + 500 mg

1

imipeném + cilastatina sódica

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg: embalagem contendo 1 frasco-ampola.

USO ENDOVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola contém:

imipeném monoidratado ................................................................................................................. 530 mg*

cilastatina sódica .............................................................................................................................530 mg**

* equivalente a 500 mg de imipeném anidro

** equivalente a 500 mg de cilastatina

Excipiente: bicarbonato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento

A atividade de IMICIL contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de infecções

polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da

infecção.

IMICIL é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:

- infecções intra-abdominais;

- infecções do trato respiratório inferior;

- infecções ginecológicas;

- septicemias;

- infecções do trato geniturinário;

- infecções dos ossos e articulações;

- infecções de pele e tecidos moles;

- endocardite.

IMICIL é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas

infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno

anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas;

de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao IMICIL.

A associação imipeném + cilastatina sódica demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias gram-positivas e gram-

negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima,

moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona. De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos

aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina,

azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com IMICIL.

IMICIL não é indicado para o tratamento de meningite.

Profilaxia

IMICIL também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos

contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de imipeném/cilastatina (2,0 g/2,0 g), um esquema

de quatro doses de imipeném/cilastatina (3,0 g/3,0 g) versus um esquema de 3 doses de cefuroxina/metronidazol (3,0 g/1,0 g) foi avaliado em

254 pacientes submetidos a cirurgias colorretais. A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais pós-cirúrgicas em 6 e 8

semanas após a cirurgia. As taxas de infecção nos grupos de imipeném/cilastatina tratados com 2,0 g/2,0 g, 3,0 g/3,0 g e

cefuroxina/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%, respectivamente. O estudo mostrou que a administração de imipeném/cilastatina em

esquemas de quatro (3,0 g/3,0 g) ou duas doses (2,0 g/2,0 g) é comparável ao esquema de 3 doses de cefuroxina/metronidazol para a

prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves.

Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 135 pacientes (média de idade de 50 anos, variação de

15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos de infecção. Foram administrados imipeném/cilastatina a cada 6 horas durante uma média de 13

dias (intervalo de 2 a 42 dias) em uma dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4,0 g/4,0 g). A fonte de bacteremia foi

definida em 124 pacientes e incluiu infecção do trato urinário (30), abscesso intra-abdominal (23), infecção respiratória (22), infecção da pele

e anexos (18), abscesso pélvico (12), endocardite (11), dispositivo intravascular infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com

imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 98% dos 153 isolados de patógenos infectantes, e 90% dos pacientes foram

considerados cura ou melhora clínica.

Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném/cilastatina foi avaliada em 256 de 338 pacientes admitidos (média de idade de 52

anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que incluíram

infecção do trato respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato urinário (50), infecção

sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4). Foi administrada uma dose média de 1,6 g/1,6 g (variação de 1,0 g/1,0 g a

3,0 g/3,0 g) ao dia de imipeném/cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O tratamento com imipeném/cilastatina

resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos pacientes foram considerados cura ou melhora clínica.

Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 1.243 infecções de 1.186

pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a 46% foram considerados criticamente doentes, e 69% a 95% apresentavam

outra(s) doença(s) subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2,0 g/2,0 g de

2

imipeném/cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada em 92% das infecções. A eficácia clínica da

terapia com imipeném/cilastatina para infecções em vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas de erradicação bacteriana

variaram de 75% a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:

Sistema corporal Nº de infecções curadas e

melhoradas/Nº de infecções (%)

Taxas de erradicação (%)

Pele e tecidos moles 310/326 (95) 85%

Respiratório 202/238 (85) 76%

Genitourinário 294/309 (95)

75% (trato urinário)

95% (trato genital)

Intra-abdominal 161/176 (91) 87%

Septicemia/endocardite 107/113 (95) 98%

Ossos e articulações 70/75 (93) 84%

Outros* 5/6 (83) Não disponível

Total 1.149/1.243 (92) Não disponível

Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é maior que o número total de pacientes.

* Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.

Farmacologia clínica

IMICIL é um antibiótico β-lactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão endovenosa. IMICIL consiste em dois

componentes: (1) imipeném, o qual pertence à classe de antibióticos β-lactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor

enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A

proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica é de 1:1.

A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual o imipeném pertence, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais

amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.

Farmacologia humana: administração endovenosa

- imipeném

Em voluntários normais, a infusão endovenosa de imipeném + cilastatina sódica durante 20 minutos resultou em níveis de picos plasmáticos

de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL com a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL com a dose de 500 mg, e de 41 a 83 mcg/mL com

a dose de 1.000 mg. Os níveis médios dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL,

respectivamente. Nessas doses, os níveis plasmáticos da atividade antimicrobiana de imipeném diminuem para < 1 mcg/mL ou menos em 4 a

6 horas.

A meia-vida plasmática de imipeném foi de uma hora. Aproximadamente 70% do antibiótico administrado foi recuperado intacto na urina no

período de 10 horas, e não foi detectável excreção urinária adicional do fármaco. As concentrações urinárias de imipeném superaram 10

mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg da associação de imipeném + cilastatina sódica.

O restante da dose administrada foi recuperado na urina na forma de metabólitos antibacterialmente inativos e a eliminação fecal de

imipeném é basicamente nula.

Não foi observado nenhum acúmulo de imipeném no plasma ou na urina com a administração da associação de imipeném + cilastatina sódica

a cada 6 horas em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném + cilastatina sódica com probenecida

resultou em aumentos mínimos nos níveis plasmáticos e na meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do princípio ativo

(não metabolizado) imipeném diminuiu para aproximadamente 60% da dose quando a associação de imipeném + cilastatina sódica foi

administrada com a probenecida.

Quando administrado isoladamente, o imipeném é metabolizado pelos rins pela desidropeptidase-I. As recuperações urinárias individuais

variaram de 5 a 40%, com recuperação média de 15-20% em vários estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas séricas humanas é de

aproximadamente 20%.

Níveis nos tecidos e fluidos corporais de imipeném após uma dose de 1 grama de imipeném + cilastatina sódica

Local mcg/mL ou mcg/g de tecido Tempo de amostragem (h)

Humor vítreo 3,4 3,5

Humor aquoso 2,99 2,0

Tecido pulmonar 5,6 1,0

Esputo 2,1 1,0

Pleural 22,0 1,0

Peritoneal 23,9 2,0

Bile 5,3 2,25

FCE meninges não inflamadas

meninges inflamadas

1,0

2,6

4,0

2,0

Fluido prostático 0,2 1,0 - 1,5

Tecido prostático 5,3 1,0 - 2,75

Tubas uterinas 13,6 1,0

Endométrio 11,1 1,0

Miométrio 5,0 1,0

Osso 2,6 1,0

Fluido intersticial 16,4 1,0

Pele 4,4 1,0

Fáscia 4,4 1,0

- cilastatina

A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o metabolismo do imipeném, de forma que a

administração concomitante de imipeném com a cilastatina permite que sejam atingidos níveis antibacterianos terapêuticos de imipeném

tanto na urina como no plasma.

Após uma infusão endovenosa de 20 minutos de imipeném + cilastatina sódica, os níveis plasmáticos de pico da cilastatina variaram de 21 a

26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1.000 mg. A média dos

3

picos de níveis plasmáticos de cilastatina após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 22, 42, e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida

plasmática da cilastatina é de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados de forma

inalterada na urina como fármaco original no período de 10 horas após a administração de imipeném + cilastatina sódica. Subsequentemente,

não foi detectada mais cilastatina na urina. Aproximadamente 10% foram encontrados como metabólito N-acetil, o qual teve atividade

inibitória contra a desidropeptidase comparável a do fármaco-mãe. A atividade da desidropeptidase-I nos rins retorna aos níveis normais logo

após a eliminação da cilastatina da circulação sanguínea.

A administração concomitante da associação de imipeném + cilastatina sódica com a probenecida dobrou o nível plasmático e a meia-vida da

cilastatina, porém não apresentou nenhum efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina.

A taxa de ligação da cilastatina a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.

Microbiologia

IMICIL é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos – gram-

positivos e gram-negativos, aeróbios e anaeróbios.

IMICIL compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de atividade contra as espécies gram-negativas, mas

é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies gram-positivas, previamente associadas apenas aos antibióticos β-

lactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo. O espectro de atividade de IMICIL inclui Pseudomonas aeruginosa,

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a

outros antibióticos.

IMICIL é resistente à degradação por β-lactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de micro-organismos, tais

como: Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos β-lactâmicos.

O espectro antibacteriano de IMICIL é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui praticamente todos os patógenos

de importância clínica. Os organismos contra os quais IMICIL é usualmente ativo in vitro são:

Aeróbios gram-negativos: Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; Alcaligenes

spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga

spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter

spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus

ducreyi; Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de β-lactamase); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp.;

Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii);

Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida;

Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens; Providencia

rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providencia stuartii; Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens;

Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia stutzeri (anteriormente

Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens);

Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.

**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente

Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis ao IMICIL.

Aeróbios gram-positivos: Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardia spp.;

Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas

produtoras de penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do grupo C; estreptococos do grupo G;

Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas).

Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis a IMICIL.

Anaeróbios gram-negativos: Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteroides

thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum;

Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella

bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens); Prevotella intermedia (anteriormente

Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbios gram-positivos: Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.;

Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp.

(incluindo P. acnes).

Outros: Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.

Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os antibióticos

aminoglicosídeos.

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Gerais

Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre IMICIL e outros antibióticos β-lactâmicos –

penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a maioria dos β-lactâmicos. Antes de utilizar IMICIL,

é preciso informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos β-lactâmicos. Se ocorrer reação

alérgica com IMICIL, o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas adequadas.

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido

valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair

abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de

ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso concomitante de imipeném e ácido

valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibactericidas diferentes de carbapenéns devem ser considerados para

tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se a administração de IMICIL for

necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar anticonvulsivante (ver item “6. Interações medicamentosas”).

Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve a

potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença

gastrintestinal, particularmente colite.

É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem diarreia em associação com o uso de

antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo Clostridium difficile seja a principal causa de colite associada

aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.

4

Gravidez e amamentação

Categoria B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. IMICIL deverá ser usado durante a gravidez apenas se os

benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de IMICIL for considerado essencial, a paciente deve suspender a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pediatria

Não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de IMICIL para crianças com idade inferior a 3 meses ou para crianças com

insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL) (ver “Tratamento: esquema posológico pediátrico” no item “8. Posologia e modo de usar”).

Idosos

Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no

entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a

apresentar diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose

baseado na idade não é necessário.

Sistema nervoso central

A exemplo de outros antibióticos β-lactâmicos, com a formulação EV, têm sido relatadas reações adversas no SNC – tais como mioclonias,

estados confusionais ou convulsões –, especialmente quando a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na função renal forem

ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou histórico

de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento. Portanto, a estrita observação dos

esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes (ver item “8. Posologia e modo de usar”). A medicação

anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes conhecidos.

Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e colocados sob

tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de

IMICIL deverá ser reduzida ou interrompida.

Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2

não devem receber IMICIL, a menos que seja instituída

hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise, IMICIL é recomendado apenas se os benefícios superarem o risco potencial de

Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e IMICIL. Esses medicamentos não devem ser utilizados

concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais (ver “Estabilidade, IMICIL” no item “8. Posologia e modo de

usar”).

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido

valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair

abaixo da faixa terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. Apesar de o mecanismo

dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito

glicuronida do ácido valproico (VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico (ver item “5.

Advertências e precauções”).

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Após preparo, manter a 4°C por 24 horas ou a 25°C por 4 horas (ver “Tabela 4” em “Estabilidade, IMICIL” no item “8. Posologia e

modo de usar”).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico (pó): pó branco a levemente amarelado, isento de partículas estranhas.

Aspecto físico (após reconstituição): solução límpida, incolor a amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

IMICIL é apresentado em formulação para infusão endovenosa. IMICIL pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão.

Este produto destina-se somente ao uso EV, e não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea.

As recomendações posológicas para IMICIL representam a quantidade de imipeném a ser administrada. A quantidade equivalente de

cilastatina também está presente na solução.

A posologia diária total e a via de administração de IMICIL devem ser decididas com base no tipo e na gravidade da infecção; a posologia

diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o

peso corpóreo.

Infusão endovenosa

Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal

As doses citadas na tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina > 70

mL/min/1,73 m2

) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m2

(ver Tabela

2) e/ou peso corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para pacientes com

peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.

A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções

moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos

5

suscetíveis, a posologia diária de IMICIL pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a

menor dosagem.

Cada dose ≤ 500 mg de IMICIL deve ser dada por infusão endovenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida

durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

Tabela 1

Esquema posológico de IMICIL para adultos com função renal normal e peso corpóreo ≥ 70 kg*.

Gravidade da infecção

Dose (mg) de

imipeném

Intervalo entre as

doses

Dose diária total

Leve 250 mg 6 h 1,0 g

Moderada

500 mg

1.000 mg

8 h

12h

1,5 g

2,0 g

Grave – sensibilidade completa 500 mg 6 h 2,0 g

Grave e/ou com risco de vida – em razão de organismos menos

sensíveis (principalmente algumas cepas de P. aeruginosa)

6 h

3,0 g

4,0 g

* Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Por causa da grande atividade antimicrobiana de IMICIL, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia,

devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até

90 mg/kg/dia de IMICIL, divididas, não excedendo 4 g/dia.

IMICIL foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções

confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal

Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:

1. A dose diária total é selecionada com base na tabela 1, considerando-se as características da infecção.

2. O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na tabela 2, com base na dose diária da tabela 1 e na categoria da depuração

plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, ver “Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal

normal”).

Tabela 2

Dose reduzida de IMICIL para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo ≥ 70 kg*.

Depuração plasmática de creatinina (mL/min/1,73 m2

)

Dose diária total a partir da

41 - 70 21 - 40 6 - 20

1,0 g/dia 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h 250 mg a cada 12 h

1,5 g/dia 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h

2,0 g/dia 500 mg a cada 8 h 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 12 h

3,0 g/dia 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 8 h 500 mg a cada 12 h

4,0 g/dia 750 mg a cada 8 h 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 12 h

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2

pode haver aumento

do risco de convulsões.

Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2

não devem receber IMICIL, a menos que seja instituída hemodiálise

em 48 horas.

Hemodiálise

Ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2

sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações

posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2

(ver “Tratamento: esquema posológico para

adultos com insuficiência renal”).

Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber IMICIL após a

hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes sob diálise, especialmente aqueles com histórico de doença

do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; IMICIL é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise

quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (ver item “5. Precauções e advertências”).

Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de IMICIL para pacientes sob diálise peritoneal.

A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a

determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.

Profilaxia: esquema posológico para adultos

Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de IMICIL por via endovenosa durante a indução

da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde. Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500 mg podem

ser administradas 8 e 16 horas após a indução.

Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73

m2

.

Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais)

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

a) Crianças com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.

b) Crianças e bebês com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.

Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes

pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).

IMICIL não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado.

IMICIL pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.

6

Reconstituição, solução endovenosa

IMICIL para infusão endovenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos com o equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de

cilastatina.

IMICIL é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas

do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. IMICIL contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

O pó estéril de IMICIL deve ser reconstituído conforme demonstrado na tabela 3. Agite o frasco até obter uma solução clara. Variações na

coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

Tabela 3

Reconstituição de IMICIL

Dose de IMICIL (mg de

imipeném)

Volume de diluente a ser

adicionado (mL)

Concentração média

aproximada de IMICIL

(mg/mL de imipeném)

500 100 5

Reconstituição do frasco de 20 mL

Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão.

Uma sugestão de procedimento é adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para infusão (Ver “Estabilidade, IMICIL”). Agite

bem e transfira a suspensão resultante para o recipiente da solução para infusão.

Atenção: A SUSPENSÃO NÃO DEVE SER UTILIZADA DIRETAMENTE PARA INFUSÃO.

Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência completa do conteúdo do frasco para a solução.

A mistura final deve ser agitada até ficar clara.

Estabilidade, IMICIL

Conserve o pó seco em temperatura entre 15° e 30°C. Ver Tabela 4 para estabilidade da solução reconstituída de IMICIL.

Cuidado: IMICIL é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato.

Contudo, IMICIL pode ser administrado na linha endovenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.

IMICIL não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

Tabela 4

Estabilidade da solução reconstituída de IMICIL

Diluente

Período de estabilidade (horas)

Temperatura de 25º C Refrigeração (4ºC)

Cloreto de sódio isotônico 4 24

Soro glicosado 5% 4 24

Soro glicosado 10% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,9% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,45% 4 24

Soro glicosado 5% e NaCl 0,225% 4 24

Soro glicosado 5% e KCl 0,15% 4 24

Manitol 5% e 10% 4 24

IMICIL geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, a associação de imipeném + cilastatina sódica mostrou ser tão bem

tolerada quanto a cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em

geral leves e temporárias. As reações adversas graves são raras. Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir:

muito comum (> 1/10); comum (≥ 1/100 e < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100); rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.

Reações locais

Comum: tromboflebite;

Incomum: eritema, dor, enduração local.

Reações alérgicas/cutâneas

Comum: exantema;

Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;

Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações anafiláticas,

candidíase.

Reações gastrintestinais

Comum: náusea, vômito, diarreia;

Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.

Sangue

Comum: eosinofilia;

Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina, pancitopenia,

aumento do tempo de protombina;

Rara: agranulocitose.

Função hepática

Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;

Incomum: aumento da bilirrubina;

Rara: hepatite, insuficiência hepática;

Muito rara: hepatite fulminante.

7

Função renal

Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;

Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda. Alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser confundida

com hematúria.

É difícil determinar o papel de IMICIL nas alterações da função renal, pois geralmente estão presentes outros fatores predisponentes à uremia

pré-renal ou ao comprometimento da função renal.

Sistema nervoso/psiquiátrico

Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.

Rara: parestesia, encefalopatia.

Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia

Sentidos especiais

Rara: perda da audição, alteração de paladar.

Pacientes granulocitopênicos

Náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em

pacientes não granulocitopênicos tratados com imipeném + cilastatina sódica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.