Bula do Imipeném Monoidratado + Cilastatina Sódica produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
1
imipeném monoidratado + cilastatina sódica
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Pó para solução Injetável
500 MG + 500 MG
2
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999______________________________________________________
APRESENTAÇÕES
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica Pó para solução injetável, 500 mg + 500 mg: embalagens com 10 frascos-ampola
com pó para solução injetável para aplicação intravenosa.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES
COMPOSIÇÃO
Ingredientes ativos: cada frasco contém 530,10 mg de imipeném monoidratado estéril (equivalente a 500 mg de imipeném) e
530,66 mg de cilastatina sódica estéril (equivalente a 500 mg de cilastatina).
Ingredientes inativos: bicarbonato de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento
A atividade de imipeném monoidratado + cilastatina sódica contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna
particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica
inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por
organismos suscetíveis:
- infecções intra-abdominais;
- infecções do trato respiratório inferior;
- infecções ginecológicas;
- septicemias;
- infecções do trato geniturinário;
- infecções dos ossos e articulações;
- infecções de pele e tecidos moles;
- endocardite.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de
bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da
vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é
usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente
suscetível ao imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas
e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina,
cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona.
De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina,
tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem
ao tratamento com imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não é indicado para o tratamento de meningite.
Profilaxia
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em
pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência
de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.
Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de imipeném/cilastatina (2,0 g/2,0 g), um
esquema de quatro doses de imipeném/cilastatina (3,0 g/3,0 g) versus um esquema de 3 doses de cefuroxina/metronidazol (3,0 g/1,0
g) foi avaliado em 254 pacientes submetidos a cirurgias colorretais. A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais
pós-cirúrgicas em 6 e 8 semanas após a cirurgia. As taxas de infecção nos grupos de imipeném/cilastatina tratados com 2,0 g/2,0 g,
3,0 g/3,0 g e cefuroxina/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%, respectivamente. O estudo mostrou que a administração de
imipeném/cilastatina em esquemas de quatro (3,0 g/3,0 g) ou duas doses (2,0 g/2,0 g) é comparável ao esquema de 3 doses de
cefuroxina/metronidazol para a prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves.
Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 135 pacientes (média de idade de 50 anos,
variação de 15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos de infecção. Foram administrados imipeném/cilastatina a cada 6 horas
durante uma média de 13 dias (intervalo de 2 a 42 dias) em uma dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4,0
g/4,0 g). A fonte de bacteremia foi definida em 124 pacientes e incluiu infecção do trato urinário (30), abscesso intra-abdominal
(23), infecção respiratória (22), infecção da pele e anexos (18), abscesso pélvico (12), endocardite (11), dispositivo intravascular
infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 98% dos 153
isolados de patógenos infectantes, e 90% dos pacientes foram considerados cura ou melhora clínica.
Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném/cilastatina foi avaliada em 256 de 338 pacientes admitidos (média de idade
de 52 anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que
incluíram infecção do trato respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato
urinário (50), infecção sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4). Foi administrada uma dose média de 1,6
3
g/1,6 g (variação de 1,0 g/1,0 g a 3,0 g/3,0 g) ao dia de imipeném/cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O
tratamento com imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos pacientes foram
considerados cura ou melhora clínica.
Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 1243 infecções
de 1186 pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a 46% foram considerados criticamente doentes, e 69% a
95% apresentavam outra(s) doença(s) subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2,0
g/2,0 g de imipeném/cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada em 92% das infecções.
A eficácia clínica da terapia com imipeném/cilastatina para infecções em vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas
de erradicação bacteriana variaram de 75% a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:
Sistema Corporal Nº de infecções curadas e melhoradas / Nº de
infecções (%)
Taxas de Erradicação (%)
Pele e Tecidos Moles 310/326 (95) 85%
Respiratório 202/238 (85) 76%
Geniturinário 294/309 (95) 75% (trato urinário)
95% (trato genital)
Intra-abdominal 161/176 (91) 87%
Septicemia/endocardite 107/113 (95) 98%
Ossos e articulações 70/75 (93) 84%
Outros* 5/6 (83) Não disponível
Total 1.149/1.243 (92) Não disponível
Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é maior que o número total de
pacientes.
* Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é um antibiótico β-lactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para
infusão intravenosa. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica consiste em dois componentes: (1) imipeném, o qual pertence à
classe de antibióticos β-lactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico, que bloqueia o
metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A proporção, em termos de peso,
do imipeném e da cilastatina sódica em imipeném monoidratado + cilastatina sódica é de 1:1.
A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual o imipeném pertence, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida,
mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.
FARMACOLOGIA HUMANA: ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
imipeném
Em voluntários normais, a infusão intravenosa de imipeném monoidratado + cilastatina sódica durante 20 minutos resultou em
níveis de picos plasmáticos de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL com a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL com a dose
de 500 mg, e de 41 a 83 mcg/mL com a dose de 1.000 mg. Os níveis médios dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250,
500 e 1.000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, os níveis plasmáticos da atividade antimicrobiana de
imipeném diminuem para < 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas.
A meia-vida plasmática de imipeném foi de uma hora. Aproximadamente 70% do antibiótico administrado foi recuperado intacto na
urina no período de 10 horas, e não foi detectável excreção urinária adicional do fármaco. As concentrações urinárias de imipeném
superaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg de imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
O restante da dose administrada foi recuperado na urina na forma de metabólitos antibacterialmente inativos e a eliminação fecal de
imipeném é basicamente nula.
Não foi observado nenhum acúmulo de imipeném no plasma ou na urina com a administração de imipeném monoidratado +
cilastatina sódica a cada 6 horas em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném
monoidratado + cilastatina sódica com probenecida resultou em aumentos mínimos nos níveis plasmáticos e na meia-vida
plasmática do imipeném. A recuperação urinária do princípio ativo (não metabolizado) imipeném diminuiu para aproximadamente
60% da dose quando imipeném monoidratado + cilastatina sódica foi administrado com a probenecida.
Quando administrado isoladamente, o imipeném é metabolizado pelos rins pela desidropeptidase-I. As recuperações urinárias
individuais variaram de 5 a 40%, com recuperação média de 15-20% em vários estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas
séricas humanas é de aproximadamente 20%.
NÍVEIS NOS TECIDOS E FLUIDOS CORPORAIS DE IMIPENÉM APÓS UMA DOSE DE GRAMA DE IMIPENÉM
MONOIDRATADO + CILASTATINA SÓDICA I.V.
Local mcg/mL ou mcg/g de tecido Tempo de Amostragem (h)
Humor vítreo 3,4 3,5
Humor aquoso 2,99 2,0
Tecido pulmonar 5,6 1,0
Esputo 2,1 1,0
Pleural 22,0 1,0
Peritoneal 23,9 2,0
Bile 5,3 2,25
FCE meninges não inflamadas
meninges inflamadas
1,0
2,6
4,0
2,0
Fluido prostático 0,2 1,0 - 1,5
4
Tecido prostático 5,3 1,0 - 2,75
Tubas uterinas 13,6 1,0
Endométrio 11,1 1,0
Miométrio 5,0 1,0
Osso 2,6 1,0
Fluido intersticial 16,4 1,0
Pele 4,4 1,0
Fáscia 4,4 1,0
cilastatina
A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o metabolismo do imipeném, de forma
que a administração concomitante de imipeném com a cilastatina permite que sejam atingidos níveis antibacterianos terapêuticos de
imipeném tanto na urina como no plasma.
Após uma infusão intravenosa de 20 minutos de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, os níveis plasmáticos de pico da
cilastatina variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL
para a dose de 1000 mg. A média dos picos de níveis plasmáticos de cilastatina após doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42,
e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida plasmática da cilastatina é de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente 70-80% da
dose de cilastatina foram recuperados de forma inalterada na urina como fármaco original no período de 10 horas após a
administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica. Subsequentemente, não foi detectada mais cilastatina na urina.
Aproximadamente 10% foram encontrados como metabólito N-acetil, o qual teve atividade inibitória contra a desidropeptidase
comparável à do fármaco-mãe. A atividade da desidropeptidase-I nos rins retorna aos níveis normais logo após a eliminação da
cilastatina da circulação sanguínea.
A administração concomitante de imipeném monoidratado + cilastatina sódica com a probenecida dobrou o nível plasmático e a
meia-vida da cilastatina, porém não apresentou nenhum efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina.
A taxa de ligação da cilastatina a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.
MICROBIOLOGIA
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra
um amplo espectro de patógenos - Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de
atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies Gram-
positivas, previamente associadas apenas aos antibióticos β-lactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo. O
espectro de atividade de imipeném monoidratado + cilastatina sódica inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros
antibióticos.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é resistente à degradação por β-lactamases bacterianas, o que o torna ativo contra
uma alta porcentagem de microrganismos, tais como: Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é
inerente à maioria dos antibióticos β-lactâmicos.
O espectro antibacteriano de imipeném monoidratado + cilastatina sódica é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico
estudado e inclui praticamente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais imipeném monoidratado
+ cilastatina sódica é usualmente ativo in vitro são:
Aeróbios Gram-negativos: Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila;
Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter
spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii;
Eikenella corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia
coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de β-lactamase);
Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae;
Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de
penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus
mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri);
Providencia stuartii; Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens; Burkholderia pseudomallei
(anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri);
Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia
marcescens; Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.
**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente
Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis ao imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
Aeróbios Gram-positivos: Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardia
spp.; Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis
(incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do grupo C;
estreptococos do grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas
alfa e gama-hemolíticas).
Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis a imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
Anaeróbios Gram-negativos: Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteroides
thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium
necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus);
Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens); Prevotella intermedia
(anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.
Anaeróbios Gram-positivos: Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium
spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.;
Propionibacterium spp. (incluindo P. acnes).
Outros: Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.
Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os
antibióticos aminoglicosídeos.
5
Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Gerais
Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre imipeném monoidratado + cilastatina
sódica e outros antibióticos β-lactâmicos - penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a
maioria dos β-lactâmicos. Antes de utilizar imipeném monoidratado + cilastatina sódica, é preciso informar-se cuidadosamente a
respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos β-lactâmicos. Se ocorrer reação alérgica com imipeném
monoidratado + cilastatina sódica, o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas adequadas.
Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que
recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido
valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises
epiléticas. O aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso
concomitante de imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibactericidas diferentes
de carbapenéns devem ser considerados para tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou
divalproex sódico. Se a administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica for necessária, deve-se considerar o
tratamento suplementar anticonvulsivante (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve a
potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença
gastrintestinal, particularmente colite.
É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem diarreia em associação com o
uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo Clostridium difficile seja a principal causa de
colite associada aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.
Gravidez e Amamentação: Categoria B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Imipeném
monoidratado + cilastatina sódica deverá ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os possíveis
riscos para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica for considerado essencial, a
paciente deve suspender a amamentação.
Pediatria: não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica para
crianças com idade inferior a 3 meses ou para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL) (veja POSOLOGIA E
MODO DE USAR/ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO).
Idosos: não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos
mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos
são mais propensos a apresentar diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a
função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.
Sistema nervoso central
A exemplo de outros antibióticos β-lactâmicos, com a formulação IV, têm sido relatadas reações adversas no SNC - tais como
mioclonias, estados confusionais ou convulsões -, especialmente quando a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na
função renal forem ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo,
lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento.
Portanto, a estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes (veja
POSOLOGIA E MODO DE USAR). A medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios
convulsivantes conhecidos.
Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e
colocados sob tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos
persistirem, a posologia de imipeném monoidratado + cilastatina sódica deverá ser reduzida ou interrompida.
Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2
não devem receber imipeném monoidratado +
cilastatina sódica, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise, imipeném monoidratado
Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e imipeném monoidratado + cilastatina sódica
IV.
Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais (veja
POSOLOGIA E MODO DE USAR/ESTABILIDADE, imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV).
Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que
recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido
valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises
epiléticas.
Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem
inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico (VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração
sérica de ácido valproico (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
6
Manter em temperatura entre 15 e 30°C.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter a 4°C por 24 horas ou entre 15°C e 30°C por 4 horas (veja ESTABILIDADE - Tabela 4).
Aparência: imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, branco
ou amarelado em frascos-ampola. Após a reconstituição, o líquido apresenta-se como uma solução clara.
Podem ocorrer variações de coloração - de incolor a amarelo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é apresentado em formulação para infusão intravenosa. Imipeném monoidratado +
cilastatina sódica pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão. Este produto destina-se somente ao uso IV, e
não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea.
As recomendações posológicas para imipeném monoidratado + cilastatina sódica representam a quantidade de imipeném a ser
administrada. A quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução.
A posologia diária total e a via de administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica devem ser decididas com base
no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau
de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.
INFUSÃO INTRAVENOSA
TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL
NORMAL
As doses citadas na tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de
creatinina > 70 mL/min/1,73 m2
) e peso corpóreo ≥70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70
mL/min/1,73 m2
(veja TABELA 2) e/ou peso corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é
especialmente importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.
A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de
infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por
organismos menos suscetíveis, a posologia diária de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV pode ser aumentada para 4 g
por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a menor dosagem.
Cada dose ≤ 500 mg de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV deve ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30
minutos.
Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente
apresentar náuseas durante a infusão.
TABELA 1: Esquema posológico de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV para adultos com função renal normal e
peso corpóreo ≥ 70 kg*.
Gravidade da infecção Dose (mg) de imipeném Intervalo entre as doses Dose diária total
Leve 250 mg 6 h 1,0 g
Moderada 500 mg
1000 mg
8 h
12 h
1,5 g
2,0 g
Grave - sensibilidade completa 500 mg 6 h 2,0 g
Grave e/ou com risco de vida –
em razão de organismos menos
sensíveis (principalmente
algumas cepas de P.
aeruginosa)
1.000 mg
6 h
3,0 g
4,0 g
* Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.
Por causa da grande atividade antimicrobiana de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, a dose diária total máxima
recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto, pacientes com fibrose
cística e com função renal normal foram tratados com doses de até 90 mg/kg/dia de imipeném monoidratado + cilastatina sódica,
divididas, não excedendo 4 g/dia.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com
câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.
TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL
Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:
1. A dose diária total é selecionada com base na tabela 1, considerando-se as características da infecção.
2. O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na tabela 2, com base na dose diária da tabela 1 e na categoria da
depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, veja TRATAMENTO: ESQUEMA
POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM FUNÇÃO RENAL NORMAL).
TABELA 2: Dose reduzida de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV para adultos com insuficiência renal e peso
corpóreo ≥ 70 kg*.
Depuração plasmática de creatinina (mL/min/1,73 m2
)
Dose diária total a partir da
tabela 1
41 - 70 21 - 40 6 - 20
1,0 g/dia 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h 250 mg a cada 12 h
1,5 g/dia 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h
7
2,0 g/dia 500 mg a cada 8 h 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 12 h
3,0 g/dia 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 8 h 500 mg a cada 12 h
4,0 g/dia 750 mg a cada 8 h 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 12 h
Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2
pode haver
aumento do risco de convulsões.
Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2
não devem receber imipeném monoidratado + cilastatina
sódica IV, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.
Hemodiálise: ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2
sendo submetidos à hemodiálise,
utilize as recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2
(veja
TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL).
Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber imipeném
monoidratado + cilastatina sódica IV após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes sob
diálise, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; imipeném
monoidratado + cilastatina sódica IV é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o
benefício superar o risco potencial de convulsões (veja PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS).
Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica para
pacientes sob diálise peritoneal.
A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente.
Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.
PROFILAXIA: ESQUEMA POSOLÓGICO PARA ADULTOS
Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de imipeném monoidratado +
cilastatina sódica por via endovenosa durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde.
Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500 mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a
indução.
Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70
.
TRATAMENTO: ESQUEMA POSOLÓGICO PEDIÁTRICO (crianças com 3 meses de idade ou mais).
Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:
a) CRIANÇAS com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.
b) CRIANÇAS E BEBÊS com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder
2 g.
Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para
pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de
meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser utilizado em crianças
com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.
RECONSTITUIÇÃO, SOLUÇÃO INTRAVENOSA
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos com o
equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa
de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as
instruções. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica 500 contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).
O pó estéril de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV deve ser reconstituído conforme demonstrado na tabela 3. Agite o
frasco até obter uma solução clara. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.
TABELA 3: Reconstituição de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV
Dose de imipeném monoidratado
+ cilastatina sódica IV (mg de
imipeném)
Volume de diluente a ser adicionado
(mL)
Concentração média aproximada de imipeném
monoidratado + cilastatina sódica IV (mg/mL
de imipeném)
500 100 5
Reconstituição do frasco de 20 mL:
Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão. Uma sugestão de procedimento é
adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para infusão (Veja ESTABILIDADE, IMIPENÉM MONOIDRATADO
+ CILASTATINA SÓDICA IV). Agite bem e transfira a suspensão resultante para o recipiente da solução para infusão.
ATENÇÃO: A SUSPENSÃO NÃO DEVE SER UTILIZADA DIRETAMENTE PARA INFUSÃO.
Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência completa do conteúdo do frasco para a
solução. A mistura final deve ser agitada até ficar clara.
ESTABILIDADE, Imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV:
Conserve o pó seco em temperatura entre 15 e 30°C. Veja Tabela 4 para estabilidade da solução reconstituída de imipeném
monoidratado + cilastatina sódica.
CUIDADO: imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser
reconstituído com diluentes que contenham lactato. Contudo, imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV pode ser
administrado na linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.
8
TABELA 4: Estabilidade da solução reconstituída de imipeném monoidratado + cilastatina sódica.
Diluente
Período de estabilidade (horas)
Temperatura ambiente
(15 a 30° C)
Refrigeração (4ºC)
Cloreto de sódio isotônico 4 24
Soro glicosado 5% 4 24
Soro glicosado 10% 4 24
Soro glicosado 5% e NaCl 0,9% 4 24
Soro glicosado 5% e NaCl 0,45% 4 24
Soro glicosado 5% e NaCl 0,225% 4 24
Soro glicosado 5% e KCl 0,15% 4 24
Manitol 5% e 10% 4 24
Imipeném monoidratado + cilastatina sódica geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, imipeném
monoidratado + cilastatina sódica mostrou ser tão bem tolerado quanto a cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é
necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e temporárias. As reações adversas graves são
raras. Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir: muito comum (>1/10); comum (≥1/100, <1/10);
incomum (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10,000, <1/1000); muito rara (<1/10,000).
Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.
Reações locais: Comum: tromboflebite;
Incomum: eritema, dor, enduração local.
Reações alérgicas/cutâneas:
Comum: exantema;
Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;
Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações
anafiláticas, candidíase.
Reações gastrintestinais:
Comum: náusea, vômito, diarreia;
Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.
Sangue:
Comum: eosinofilia;
Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina,
pancitopenia, aumento do tempo de protrombina;
Rara: agranulocitose.
Função hepática:
Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;
Incomum: aumento da bilirrubina;
Rara: hepatite, insuficiência hepática;
Muito rara: hepatite fulminante.
Função renal:
Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;
Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda, alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser
confundida com hematúria.
É difícil determinar o papel de imipeném monoidratado + cilastatina sódica nas alterações da função renal, pois geralmente estão
presentes outros fatores predisponentes à uremia pré-renal ou ao comprometimento da função renal.
Sistema nervoso/psiquiátrico:
Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.
Rara: parestesia, encefalopatia.
Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia.
Sentidos especiais: Rara: perda da audição, alteração de paladar.
Pacientes granulocitopênicos: náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em
pacientes granulocitopênicos do que em pacientes não-granulocitopênicos tratados com imipeném monoidratado + cilastatina
sódica IV.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
A toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em uma proporção de 1:1 foi estudada em ratos com doses de 751 a
1359 mg/kg. Após a administração do medicamento, produziu-se rapidamente ataxia, e convulsões clônicas foram observadas em
aproximadamente 45 minutos. Ocorreram mortes em 4-56 minutos com todas as doses.
Houve toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em 5-10 minutos em camundongos com doses de 771 a 1583
mg/kg. Em todos os grupos de dose, as fêmeas apresentaram atividade diminuída, bradipneia e ptose com convulsões clônicas
precedendo a morte; nos machos, foi observada ptose com todos os níveis de dose, enquanto tremores e convulsões clônicas foram
observadas com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (771 mg/kg).
Em outro estudo com camundongos, as fêmeas apresentaram ataxia, bradipneia e atividade diminuída com todas as doses, exceto
com a dose mais baixa (550 mg/kg); mortes foram precedidas por convulsões clônicas. Os machos apresentaram tremores com todas
as doses, e convulsões clônicas e ptose foram observadas com as duas doses mais altas (1130 e 1734 mg/kg). Ocorreram mortes
entre 6 e 88 minutos com doses de 771 a 1734 mg/kg.
9
Em caso de superdose, descontinue imipeném monoidratado + cilastatina sódica, trate sintomaticamente e institua medidas de
suporte conforme necessário. O imipeném e a cilastatina sódica são hemodialisáveis, porém a utilidade desse procedimento na
superdose é questionável.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.