Bula do Irbesartana+ Hidroclorotiazida para o Profissional

Bula do Irbesartana+ Hidroclorotiazida produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Irbesartana+ Hidroclorotiazida
Eurofarma Laboratórios S.a. - Profissional

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BULA COMPLETA DO IRBESARTANA+ HIDROCLOROTIAZIDA PARA O PROFISSIONAL

irbesartana + hidroclorotiazida

Eurofarma Laboratórios S.A.

Comprimidos

150 mg +12,5 mg e 300 mg + 12,5 mg

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irbesartana+hidroclorotiazida_Bula_ProfissionalS 19/7/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

USO ORAL

USO ADULTO

COMPRIMIDO

APRESENTAÇÕES

Embalagens com 30 comprimidos contendo 150 mg de irbesartana + 12,5 de hidroclorotiazida.

Embalagens com 30 comprimidos contendo 300 mg de irbesartana + 12,5 de hidroclorotiazida.

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de irbesartana + hidroclorotiazida 150 mg + 12,5 mg contém:

irbesartana...................................................................................................................................................... 150 mg

hidroclorotiazida ........................................................................................................................................... 12,5 mg

excipientes* ............................................................................................................................... q.s.p. 1 comprimido

*Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho,

povidona, poloxaleno, crospovidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio.

Cada comprimido de irbesartana + hidroclorotiazida 300 mg + 12,5 mg contém:

irbesartana...................................................................................................................................................... 300 mg

hidroclorotiazida .......................................................................................................................................... 12,5 mg

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Irbesartana + hidroclorotiazida é indicado no tratamento da hipertensão arterial em pacientes cuja pressão arterial

não é controlada adequadamente com monoterapia. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros

medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de

cálcio de ação prolongada). Irbesartana + hidroclorotiazida também pode ser usado como tratamento inicial nos

casos em que a hipertensão é suficientemente grave de forma que o rápido controle da pressão arterial (dentro de

dias ou semanas) é de extrema importância.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II têm se tornado uma classe estabelecida para o tratamento

da hipertensão arterial e sua larga utilização está relacionada à reconhecida eficácia anti-hipertensiva, combinada

a um perfil de tolerabilidade semelhante ao placebo (Bobrie G et al, 2005).

Diferenças entre as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas das moléculas desta classe podem levar a

diferenças significativas nas suas potências anti-hipertensivas (Bobrie G et al, 2005).

A irbesartana é um potente bloqueador dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA) e altamente seletivo para

esses receptores do subtipo 1 (LITTLEJOHN III T, et al; 1999).

O Estudo COSIMA (Bobrie G et al, 2005) teve como desfechos primário e secundário avaliar a eficácia anti-

hipertensiva, aferida pela redução da pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), quando

comparadas ao basal, bem como avaliar o percentual de normalização da pressão arterial (PA), após 8 semanas

de tratamento.

Como parte dos resultados do estudo, a irbesartana na dose de 150 mg combinada com hidroclorotiazida 12,5

mg, nos 222 pacientes incluídos na análise de intenção de tratar com hipertensão arterial essencial leve a

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moderada, mostrou uma redução de 13,0 e de 9,5 mmHg na PAS e PAD, respectivamente, quando avaliadas pela

monitoração residencial da pressão arterial (MRPA); e uma redução de 15,0 e de 8,6 mmHg na PAS e PAD,

respectivamente, quando aferidas no consultório, bem como uma taxa de normalização da PA de 50,2 e de

51,4% quando avaliadas pela MRPA e no consultório, respectivamente.

O Estudo INCLUSIVE (Neutel M.J.et al, 2005) buscou avaliar a eficácia e segurança do uso da associação fixa

da irbesartana com a hidroclorotiazida (HCTZ) em pacientes com pressão arterial não controlada. O tratamento,

envolvendo 1005 pacientes, apresentava um perfil sequencial e distribuído da seguinte forma: placebo (4 - 5

semanas), HCTZ 12,5mg (2 semanas), irbesartana / HCTZ 150 mg / 12, 5 mg (8 semanas) e irbesartana / HCTZ

300 mg / 25 mg (8 semanas).

Os objetivos definidos de redução das pressões arteriais sistólica e diastólica eram consistentes com as diretrizes

internacionais de tratamento da hipertensão arterial: PAS < 140 mmHg (<130mmHg para pacientes com diabetes

tipo 2) e PAD < 90mmHg (< 80 mmHg para pacientes com diabetes tipo 2).

Os resultados do estudo mostraram uma redução média da PAS de 21,5 mmHg (p < 0,001) e da PAD foi de 10,4

mmHg (p < 0,001). Um percentual de 77% e 83% dos pacientes atingiram o objetivo do estudo de redução da

PAS e PAD, respectivamente, e 69% dos pacientes atingiram ambos os objetivos das PAS/PAD, de acordo com

o JNC 7 (Chobanian Ave t al, 2003).

O Estudo CV131176 (Study CV131176, 2000) teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da associação

irbesartana/HCTZ, como uma terapia de primeira linha na hipertensão arterial grave. O tratamento, com duração

de sete semanas, envolveu pacientes hipertensos não tratados, não controlados (pressão arterial diastólica sentada

[PADSe] ≥110 mmHg) e pacientes com hipertensão arterial não controlada com monoterapia anti-hipertensiva.

As doses utilizadas no grupo irbesartana/HCTZ foram de 150 mg /12,5 mg e 300 mg / 25 mg.

Como parte dos resultados do estudo, na quinta semana (desfecho primário de eficácia), 47,2% dos pacientes do

grupo irbesartana/HCTZ atingiram o objetivo de controle da PADSe (< 90mmHg), atingindo um máximo de

51,9%, na sétima semana. Uma redução média ajustada em relação ao basal da PADSe e PASSe, para o grupo

irbesartana/HCTZ de -21,2 mmHg e 27,1 mmHg, respectivamente, foram observadas precocemente no

tratamento (semana 3).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

A irbesartana é um antagonista específico não-competitivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A

angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia

da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita de ativação metabólica para exercer sua

atividade.

A irbesartana bloqueia os potentes efeitos de vasoconstrição e de secreção de aldosterona produzidos pela

angiotensina II, graças à sua ação de antagonismo seletivo nos receptores da angiotensina II (subtipo AT1),

localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex suprarrenal.

A irbesartana não tem efeito agonista nos receptores AT1, e possui muito mais afinidade (superior a 8500 vezes)

para os receptores AT1, do que para os receptores AT2 (que não parecem estar associados à homeostasia

cardiovascular).

A irbesartana não inibe as enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora

da angiotensina [ECA]), nem afeta outros receptores hormonais ou canais de íons que participam da regulação da

pressão arterial e da homeostase do sódio. O bloqueio dos receptores AT1 pela irbesartana interrompe o

mecanismo da retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando no aumento dos níveis plasmáticos

de renina e de angiotensina II. No entanto, o resultante aumento dos níveis plasmáticos de renina e de

angiotensina II não superam os efeitos da irbesartana na redução da pressão arterial. A concentração plasmática

de aldosterona diminui após administração da irbesartana, mas os níveis séricos de potássio não sofrem alteração

significativa (aumento médio < 0,1 mEq/L), na posologia recomendada. A irbesartana não tem efeito

significativo sobre as concentrações séricas de triglicerídios, colesterol ou glicose. Não há efeito nos níveis

séricos nem na excreção urinária de ácido úrico.

A hidroclorotiazida é um diurético do grupo das benzotiazidinas (tiazídico), com efeitos diurético, natriurético e

anti-hipertensivo. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos, bem como a

hidroclorotiazida, ainda não está completamente esclarecido. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção de

eletrólitos pelos túbulos renais, aumentando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente

equivalentes. A natriurese provoca uma perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta

a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona e reduz o nível sérico de potássio. A perda

de potássio associada ao uso de diuréticos tiazídicos pode ser neutralizada pela coadministração de um

antagonista do receptor da angiotensina II.

Propriedades farmacodinâmicas

Com base nos dados de estudos clínicos controlados com placebo, os seguintes efeitos foram observados.

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O efeito redutor sobre a pressão arterial da associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi aparente após a

primeira administração e substancialmente evidente dentro de 1 a 2 semanas, com o efeito máximo ocorrendo

entre a 6ª e 8ª semanas. O efeito da associação foi mantido por mais de um ano, em estudos de acompanhamento

prolongado.

A associação de hidroclorotiazida e irbesartana proporciona efeito aditivo na redução da pressão arterial,

relacionado às doses administradas. A administração de 12,5 mg de hidroclorotiazida e 300 mg de irbesartana,

uma vez ao dia, a pacientes não adequadamente controlados com monoterapia de 300 mg de irbesartana resultou

em redução adicional (com correção do efeito placebo) de 6,1 mmHg na pressão arterial diastólica na fase de

vale (24 horas após a administração do medicamento). As reduções globais nas pressões arteriais

sistólica/diastólica com essa associação foram de até 13,6/11,5 mm Hg, após subtração do efeito placebo. Uma

dose de 150 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia causou redução média de 12,9/6,9

mm Hg na pressão arterial sistólica/diastólica ajustada pelo placebo, na fase de vale (24 horas após a

administração do medicamento). O efeito máximo ocorre entre 3 e 6 horas. Avaliações através do método de

monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) mostram que irbesartana + hidroclorotiazida 150/ 12,5 mg

uma vez ao dia leva a uma redução média consistente de 15,8/10,0 mm Hg da pressão arterial com subtração do

efeito placebo durante o período de 24 horas. Os efeitos “vale-pico” observados foram de, pelo menos, 68% das

respostas nos picos sistólico e diastólico com subtração do efeito do placebo correspondente.

A adição de irbesartana à hidroclorotiazida em um estudo clínico em pacientes não controlados adequadamente

com 25mg de hidroclorotiazida isolada proporcionou reduções adicionais médias de 11,1/7,2 mmHg na pressão

arterial sistólica/diastólica em relação à hidroclorotiazida isolada.

A redução da pressão arterial foi semelhante tanto na posição supina como na ortostática. Efeitos ortostáticos

foram pouco frequentes, mas podem ser esperados em pacientes que desenvolvam intercorrência de depleção de

sódio e/ou volume.

A eficácia da associação irbesartana + hidroclorotiazida não sofreu influência da idade, raça ou gênero. A

resposta anti-hipertensiva global da associação foi similar nos pacientes de raça negra e de outras etnias.

A pressão arterial retornou gradualmente aos valores basais após suspensão da irbesartana. Não se observou

hipertensão de rebote com irbesartana ou hidroclorotiazida.

Para a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorreu em 2 horas, com efeito máximo ocorrendo em torno de 4

horas, enquanto a duração persistiu cerca de 6 a 12 horas.

Terapia inicial

Dois estudos clínicos avaliaram irbesartana + hidroclorotiazida como terapia inicial.

O primeiro estudo foi realizado com pacientes com pressão arterial basal média de 162/98 mmHg (hipertensão

moderada) e, após 8 semanas de tratamento, comparou a variação da pressão arterial sistólica a partir da linha

basal entre o grupo da associação (irbesartana + hidroclorotiazida 150 mg + 12,5 mg) e à irbesartana (150 mg) e

hidroclorotiazida (12,5 mg). Após 2 semanas de tratamento os regimes iniciais do estudo foram aumentados para

irbesartana + hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg, irbesartana 300 mg ou hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.

Após 8 semanas, as reduções médias da pressão arterial diastólica e sistólica a partir do basal no vale foram de

14,6 mmHg e 27,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida, 11,6 mmHg e 22,1 mmHg

nos pacientes tratados com irbesartana e 7,3 mmHg e 15,7 mmHg nos pacientes tratados com hidroclorotiazida,

respectivamente. Nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida a variação média da PADSe a partir

do basal foi 3,0 mmHg menor (p = 0,0013) e a variação média da PASSe a partir da linha basal foi 5,0 mmHg

menor (p = 0,0016) em comparação com pacientes tratados com irbesartana e 7,4 mmHg menor (p < 0,0001) e

11,3 mmHg menor (p < 0,0001) em comparação com pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente.

O segundo estudo clínico foi conduzido em pacientes com pressão arterial basal média de 172/113 mmHg

(hipertensão severa) e comparada a variação através do PADSe após 5 semanas entre os grupos irbesartana +

hidroclorotiazida (150 mg + 12,5 mg) e irbesartana (150 mg). Estas posologias iniciais do estudo foram

aumentadas, na Semana 1, para irbesartana + hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg ou irbesartana 300 mg,

respectivamente.

Após 5 semanas, as reduções médias a partir do basal para a pressão arterial diastólica e sistólica foram de 24,0

mmHg e 30,8 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida e 19,3 mmHg e 21,1 mmHg nos

pacientes tratados com irbesartana, respectivamente. A média de PADSe foi 4,7 mmHg menor (p < 0,0001) e a

média de PASSe foi 9,7 mmHg menor (p < 0,0001) no grupo tratado com irbesartana + hidroclorotiazida em

comparação ao grupo tratado com irbesartana. Os pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida

atingiram o controle de pressão arterial mais rapidamente com redução significante de PADSe e PASSe e maior

controle de pressão arterial em cada avaliação (Semana 1, Semana 3, Semana 5 e Semana 7). Os efeitos máximos

foram vistos na Semana 7.

Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartana não afeta as características farmacocinéticas

desta última.

Absorção

A irbesartana e a hidroclorotiazida são substâncias ativas por via oral que não necessitam de biotransformação

para exercer sua atividade. Após administração oral de irbesartana + hidroclorotiazida, a biodisponibilidade

absoluta oral é de 60-80% para a irbesartana e 50-80% para a hidroclorotiazida.

Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do irbesartana + hidroclorotiazida. Concentrações plasmáticas

máximas são alcançadas de 1,5 a 2 horas para irbesartana e de 1 a 2,5 horas para hidroclorotiazida, após

administração por via oral.

Distribuição

A irbesartana tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 96% e sua ligação às células

sanguíneas é desprezível. O volume de distribuição da irbesartana está entre 53 e 93 litros (0,72-1,24 L/kg). A

taxa de ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e seu volume aparente de distribuição é

de 3,6-7,8 L/kg.

Metabolismo

A irbesartana é metabolizada pelo fígado através da via de conjugação glicurônica e oxidação, após

administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com C14, 80% a 85% da radioatividade circulante no

plasma corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito circulante é a irbesartana-glucuronídeo

(aproximadamente 6%).

A irbesartana é oxidada principalmente através das isoenzimas CYP 2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP

3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente

associadas com o metabolismo de fármacos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1)

nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induziu nem inibiu a isoenzima CYP 3A4.

Eliminação

A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto por via biliar quanto renal. Cerca de 20% da

radioatividade, após administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com C14, é

recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose de irbesartana administrada são excretados na

urina sob forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada por via renal. A meia-vida

plasmática média da hidroclorotiazida é estimada entre 5 a 15 horas.

A meia-vida de eliminação terminal (t ½) da irbesartana é de 11 a 15 horas. A depuração total do organismo após

administração intravenosa é de 157 a 176 mL/min, dos quais 3,0 a 3,5 mL/min constituem depuração renal. A

irbesartana tem farmacocinética linear, dentro dos limites da posologia terapêutica. O estado de equilíbrio no

plasma é alcançado dentro de 3 dias do início de um regime de dose única diária. Observa-se acúmulo limitado

(< 20%) no plasma após administração repetida de doses diárias únicas.

Populações especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal

(independentemente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Relatou-se um

aumento da meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida para 21 horas, em pacientes com insuficiência renal

severa (depuração de creatinina < 20 mL/min).

Insuficiência hepática

A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática

devida a cirrose leve ou moderada.

Idosos

Em indivíduos idosos normotensos de ambos os sexos (65 a 80 anos), com funções hepática e renal clinicamente

normais, a área sob a curva (ASC) da concentração plasmática e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax)

da irbesartana foram, aproximadamente, 20 a 50% maiores que aquelas verificadas em pessoas mais jovens (18 a

40 anos). A meia-vida de eliminação é comparável nos diversos grupos etários. Não foram observadas diferenças

significativas nos efeitos clínicos relacionadas à idade. A ASC da concentração plasmática da hidroclorotiazida

foi mais elevada nos pacientes idosos após administração repetida, resultado consistente com dados de

publicações anteriores.

Sexo

Em homens e mulheres hipertensos, observaram-se concentrações plasmáticas de irbesartana mais elevadas (11-

44%) no sexo feminino, se bem que não há diferenças entre homens e mulheres quanto ao acúmulo e à meia-vida

de eliminação, após doses repetidas. Não se observaram diferenças de efeito clínico nos dois sexos.

Raça

Em indivíduos normotensos da raça negra e branca, os valores da ASC plasmática e do tempo de meia-vida (t ½)

da irbesartana foram aproximadamente 20-25% maiores em indivíduos da raça negra em comparação com os da

raça branca. O pico das concentrações plasmáticas (Cmax) da irbesartana foram essencialmente equivalentes.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico da associação irbesartana e hidroclorotiazida não foi avaliado em estudos em animais.

Entretanto, não se observou evidência de carcinogenicidade com a administração isolada de irbesartana em ratos

com doses de 500/1000 mg/kg/dia, respectivamente em machos/fêmeas e em camundongos 1.000 mg/kg/dia

durante 2 anos. As doses referidas correspondem a uma exposição sistêmica 4 a 25 vezes (em ratos) e 4 a 6 vezes

(em camundongos) maior do que a exposição em humanos recebendo 300 mg diários. Paralelamente, sabe-se

que a vasta experiência de uso da hidroclorotiazida em humanos não demonstrou qualquer associação entre o seu

uso e o aumento de neoplasias. Portanto, não há razões de preocupação quanto ao potencial de efeitos

carcinogênicos do irbesartana + hidroclorotiazida na espécie humana.

A associação de irbesartana e hidroclorotiazida não se mostrou mutagênica no teste de Ames ou no teste de

mutação genética HGPRT em células de ovário de hamsters chineses, e não foi clastogênica em um teste

citogenético in vitro em linfócitos humanos ou em um ensaio de micronúcleo em células da mucosa oral em

camundongos.

Não se avaliou o efeito da associação de irbesartana e hidroclorotiazida sobre a fertilidade em estudos animais.

Sabe-se, entretanto que a fertilidade e o desempenho reprodutor de ratos não foram afetados pela irbesartana

isolada em doses capazes de causar algum grau de toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não foram

observados efeitos significativos quanto ao número de corpos lúteos, implantação do ovo e fetos vivos. Além

disso, a irbesartana não teve influência na sobrevida, no desenvolvimento ou na reprodução da ninhada. Quanto à

hidroclorotiazida, a larga experiência em humanos não revelou qualquer relação entre o seu uso e alteração da

fertilidade.

Consequentemente, não há razão de preocupação quanto ao potencial de reações adversas na fertilidade com o

uso de irbesartana + hidroclorotiazida.

Não foram observados efeitos teratogênicos em ratas que receberam a associação de irbesartana e

hidroclorotiazida em doses de até 150 / 150 mg/kg/dia (nível de dose que causou toxicidade materna).

4. CONTRAINDICAÇÕES

Irbesartana + hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à irbesartana, aos

derivados sulfonamídicos (por exemplo, diuréticos tiazídicos) ou a qualquer outro componente da fórmula.

Geralmente as reações de hipersensibilidade ocorrem com maior probabilidade em pacientes com história de

alergia ou asma brônquica. Irbesartana + hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com anúria.

Irbesartana + hidroclorotiazida não deve ser coadministrado com medicamentos que contenham alisquireno em

pacientes com diabetes ou que apresentem insuficiência renal moderada a severa (taxa de filtração glomerular <

60 mL/min/1,73 m2

).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipotensão - Pacientes com depleção do volume

Irbesartana + hidroclorotiazida tem sido raramente associado à hipotensão em pacientes hipertensos sem outros

fatores de risco para a hipotensão. Deve ser prevista a possibilidade de ocorrer hipotensão sintomática em

pacientes que desenvolvam depleção de sódio ou volume. A depleção de sódio e/ou volume deve ser corrigida

antes de se iniciar o tratamento com irbesartana + hidroclorotiazida. Diuréticos tiazídicos podem potencializar a

ação de outros medicamentos anti-hipertensivos (vide “Interações Medicamentosas”).

Morbidade e mortalidade fetal / neonatal

Embora não haja experiência com o uso de irbesartana + hidroclorotiazida em mulheres grávidas, foi relatado

que a exposição em útero de inibidores da ECA administrados a mulheres no segundo e terceiro trimestres da

gravidez pode provocar lesões e morte no feto em desenvolvimento. Portanto, assim como para qualquer

medicamento que atua diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona, irbesartana + hidroclorotiazida

não deve ser utilizado durante a gravidez. Uma vez detectada a gravidez durante o tratamento, irbesartana +

hidroclorotiazida deve ser interrompido logo que possível.

Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e passam ao sangue do cordão umbilical. O uso

rotineiro de diuréticos em grávidas saudáveis não é recomendado e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários,

incluindo icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que têm ocorrido

em adultos.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona com medicamentos contendo alisquireno

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de irbesartana +

hidroclorotiazida com alisquireno não é recomendado uma vez que existe um aumento do risco de hipotensão,

hipercalemia e alterações na função renal. O uso de irbesartana + hidroclorotiazida em combinação com

alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (filtração glomerular < 60

mL/min/1,73 m2

).

Gerais

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Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal durante o

tratamento com irbesartana + hidroclorotiazida, podem ser precipitadas em pacientes susceptíveis. Em pacientes

cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes hipertensos com

estenose de artéria renal em um ou ambos os rins, ou pacientes com insuficiência cardíaca congestiva severa), o

tratamento com outros fármacos que afetam este sistema tem sido associado com oligúria e/ou azotemia

progressiva e, raramente, com insuficiência renal aguda e/ou óbito. A possibilidade de ocorrer um efeito similar

com o uso de um antagonista do receptor de angiotensina II, incluindo irbesartana + hidroclorotiazida, não pode

ser excluída.

Os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos podem estar aumentados em pacientes submetidos à

simpatectomia.

Desequilíbrio eletrolítico e metabólico

Os diuréticos tiazídicos, inclusive a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hídrico ou de eletrólitos

(hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Embora o uso isolado de tiazídicos, especialmente em

doses altas, possa provocar hipocalemia, sua associação com irbesartana reduz a frequência de hipocalemia

induzida por diuréticos. A deficiência de cloretos é geralmente leve e usualmente não requer tratamento. A

excreção de cálcio é diminuída pelos tiazídicos, que podem provocar aumento discreto e intermitente do cálcio

sérico. Uma hipercalcemia acentuada sugere a possibilidade de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos deve

ser suspenso antes de se efetuar testes funcionais das paratireoides. Os tiazídicos demonstraram aumentar a

excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia.

Em alguns pacientes tratados com diuréticos tiazídicos pode ocorrer hiperuricemia e a crise aguda de gota pode

ser esperadas. A administração de tiazídicos pode aumentar a necessidade de insulina em diabéticos e pode

tornar manifesto um diabetes mellitus latente. O uso de tiazídicos tem sido associado a um aumento dos níveis de

colesterol e triglicerídeos; entretanto, a dose de 12,5 mg hidroclorotiazida contida no irbesartana +

hidroclorotiazida foi relacionada a efeitos mínimos ou ausentes.

Em pacientes sob risco de alterações eletrolíticas ou metabólicas, pode ser necessária a monitoração de

parâmetros laboratoriais.

Lúpus eritematoso sistêmico

Já foram relatadas exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico com o uso de diuréticos tiazídicos.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário

A sulfonamida ou derivado de sulfonamida são medicamentos que podem causar uma reação idiossincrática,

resultando em miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Uma vez que a hidroclorotiazida é uma

sulfonamida, foram relatados até o momento casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado, sem

associação causal definida com a hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade

visual ou dor ocular e, geralmente, ocorrem dentro de horas ou semanas após o início do uso do medicamento.

Se não for tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento

primário é descontinuar a administração do medicamento o mais rápido possível. Podem ser considerados

tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de

risco para o desenvolvimento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode incluir uma história de alergia à

sulfonamida ou penicilina.

Gravidez e lactação

Irbesartana + hidroclorotiazida deve ser descontinuado, logo que possível, quando for detectada gravidez (vide

“Advertências e Precauções -Morbidade e mortalidade fetal/neonatal”).

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A irbesartana é excretada no leite de ratas lactantes. Não está determinado se a irbesartana ou seus metabólitos

são excretados no leite humano. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Os tiazídicos em altas doses

causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. Não é recomendado o uso de irbesartana +

hidroclorotiazida durante a amamentação. Considerando-se o risco potencial para a criança, deve-se avaliar a

descontinuação do tratamento ou da amamentação, levando-se em conta a importância do irbesartana +

hidroclorotiazida no tratamento da mãe.

Populações especiais

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças globais na segurança e eficácia entre pacientes idosos (com 65 anos ou mais) e

grupos mais jovens, nos estudos clínicos realizados com irbesartana + hidroclorotiazida.

Comprometimento da função hepática e renal irbesartana + hidroclorotiazida não é recomendável em pacientes

com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min) (vide “Contraindicações”). A azotemia

associada à hidroclorotiazida pode ser antecipada em pacientes com insuficiência renal.

Irbesartana + hidroclorotiazida deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou

doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no balanço hidroeletrolítico podem antecipar o coma

hepático.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os efeitos de irbesartana + hidroclorotiazida na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas não foram

especificamente estudados, mas com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que irbesartana

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamento-medicamento

Com base nos dados in vitro não se espera interações entre a irbesartana e medicamentos cujo metabolismo

depende das isoenzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e

CYP3A4. A irbesartana é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, no entanto, durante estudos de interação

clínica não foram observadas interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas significativas com o uso

concomitante de irbesartana e varfarina (fármaco metabolizado pelo CYP2C9). A irbesartana não afeta a

farmacocinética da digoxina ou da sinvastatina. A coadministração de nifedipina ou de hidroclorotiazida não

afeta a farmacocinética da irbesartana.

A combinação de irbesartana + hidroclorotiazida com medicamentos que contenham alisquireno é

contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal moderada a severa (taxa de

filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2

) e não é recomendada em outros pacientes.

Com base na experiência com o uso de outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina, pode-se

esperar que a irbesartana leve a um aumento do potássio sérico, quando administrada concomitantemente com

diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio. O uso

concomitante com hidroclorotiazida pode reduzir a frequência desse efeito.

Em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com

comprometimento da função renal, a administração concomitante de agentes anti-inflamatórios não esteroidais

(AINEs) incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), com os antagonistas dos receptores da

angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode resultar em deterioração da função renal, incluindo possível

insuficiência renal aguda. Estes efeitos são normalmente reversíveis. Monitorar periodicamente a função renal

dos pacientes sob tratamento com irbesartana e AINE. O efeito anti-hipertensivo dos antagonistas do receptor da

angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-

2.

Diuréticos tiazídicos podem ser potencializados por álcool, barbitúricos e narcóticos, com possibilidade de surgir

hipotensão ortostática.

Os tiazídicos podem aumentar a glicemia e, portanto, pode ser necessário ajustar a dose de antidiabéticos orais e

insulina, em pacientes diabéticos.

A hidroclorotiazida pode elevar o nível sanguíneo de ácido úrico, tornando necessário o ajuste posológico de

medicação antigotosa.

A hipocalemia induzida por diuréticos pode acentuar arritmias cardíacas com glicosídeos cardíacos (por exemplo

a digoxina) e outros medicamentos antiarrítmicos (por exemplo, o sotalol).

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio sérico devido à redução da excreção.

Caso seja prescrito cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (por exemplo, na terapia com vitamina D),

deve-se monitorar os níveis plasmáticos de cálcio e ajustar a dosagem de cálcio adequadamente.

A resina colestiramina e o cloridrato de colestipol podem retardar ou diminuir a absorção da hidroclorotiazida.

Irbesartana + hidroclorotiazida deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 4 horas após estes

medicamentos.

Os diuréticos reduzem a depuração renal de lítio e aumentam o risco de toxicidade desse composto.

A administração concomitante de irbesartana + hidroclorotiazida e lítio deve ser feita com cautela e recomenda-

se monitorização frequente dos níveis séricos de lítio.

Em alguns pacientes, os inibidores da síntese de prostaglandinas endógena (p.ex. os antiinflamatórios não

esteroidais - AINES) podem reduzir os efeitos dos diuréticos tiazídicos.

O componente tiazídico de irbesartana + hidroclorotiazida pode potencializar a ação de outros anti-hipertensivos,

especialmente dos bloqueadores adrenérgicos periféricos ou ganglionares. A hidroclorotiazida pode interagir

com diazóxido; deve-se monitorizar a glicemia, os níveis séricos de ácido úrico e a pressão arterial.

Os efeitos de relaxantes musculares não-despolarizantes, pré-anestésicos e anestésicos usados em cirurgia (por

exemplo, a tubocurarina) podem ser potencializados pela hidroclorotiazida; pode ser necessário o ajuste de dose.

Os pré-anestésicos e anestésicos devem ser administrados em doses reduzidas, e se possível, descontinuar a

terapia com hidroclorotiazida uma semana antes da cirurgia.

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irbesartana+hidroclorotiazida_Bula_ProfissionalS 19/7/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

O uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida está associado com o risco de hiponatremia

sintomática. Durante o uso concomitante os eletrólitos devem ser monitorados. Se possível, uma outra classe de

diuréticos deve ser usada.

Interações alimento-medicamento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de irbesartana +

hidroclorotiazida.

Interações medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de irbesartana + hidroclorotiazida em testes

laboratoriais

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Irbesartana + hidroclorotiazida comprimido oblongo de coloração salmão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, sem mastigar, com quantidade suficiente de líquido.

Irbesartana + hidroclorotiazida pode ser administrado com ou sem alimentos.

Posologia

Irbesartana + hidroclorotiazida (300 mg de irbesartana/ 12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser administrado em

dose única diária à pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com uso de monoterapia com

300 mg de irbesartana.

Irbesartana + hidroclorotiazida (150 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser iniciado em

pacientes que não estiverem controlados adequadamente com o uso de monoterapia com hidroclorotiazida ou de

monoterapia com 150 mg de irbesartana. Os pacientes que não responderem adequadamente ao irbesartana +

hidroclorotiazida (150 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) podem passar a utilizar o irbesartana +

hidroclorotiazida (300 mg de irbesartana/ 12,5 mg de hidroclorotiazida) e, posteriormente, se necessário, utilizar

300 mg de irbesartana/ 25 mg de hidroclorotiazida. Doses superiores a 300 mg de irbesartana/25 mg de

hidroclorotiazida não são recomendadas. Caso a pressão arterial não seja adequadamente controlada com

irbesartana + hidroclorotiazida, pode-se associar outro medicamento anti-hipertensivo (p.ex. bloqueador

betaadrenérgico, bloqueador do canal de cálcio com ação prolongada).

Terapia inicial (hipertensão arterial grave)

A dose usual do tratamento inicial com irbesartana + hidroclorotiazida é 150 mg/12,5 mg uma vez ao dia. A dose

pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de 300 mg/25 mg uma vez ao dia,

conforme necessário para o controle da pressão arterial.

Não há estudos dos efeitos de irbesartana + hidroclorotiazida administrado por vias não recomendadas. Portanto,

por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações especiais

Pacientes com depleção de volume intravascular

Em pacientes com depleção acentuada de volume e/ou de sódio, tais como aqueles tratados com doses altas de

diuréticos, deve-se corrigir essas condições antes de se administrar irbesartana + hidroclorotiazida (vide

“Advertências e Precauções – Hipotensão - Pacientes com depleção de sódio e/ou volume sanguíneo”).

Pacientes idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático

Geralmente não é necessária a redução da posologia em idosos ou em pacientes com disfunção renal leve a

moderada (depuração de creatinina > 30 mL/min).

Entretanto, considerando-se a presença de hidroclorotiazida, não se recomenda o uso de irbesartana +

hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30mL/min) (vide

“Advertências e Precauções – Comprometimento da função hepática e renal”).

Geralmente não há necessidade de se reduzir a dose em caso de comprometimento hepático leve ou moderado.

Contudo, devido à presença de hidroclorotiazida, recomenda-se cautela no uso de irbesartana + hidroclorotiazida

em pacientes com insuficiência hepática severa (Vide ”Advertências e Precauções – Comprometimento da

função hepática e renal”).

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Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Reação muito comum (> 1/10);

Reação comum (> 1/100 e < 1/10);

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100);

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);

Reação muito rara (< 1/10.000).

A associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi avaliada quanto à sua segurança em cerca de 2.750 pacientes

em estudos clínicos, incluindo 1.540 hipertensos tratados por mais de 6 meses e cerca de 960 tratados por 1 ano

ou mais. Os eventos adversos em pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida foram geralmente leves

e transitórios, sem relação com a dose. A incidência das reações adversas não foi relacionada à idade, sexo ou

raça.

A descontinuação do tratamento devido a qualquer evento adverso clínico ou laboratorial ocorreu em 3,6% nos

pacientes tratados com a associação e em 6,8% naqueles que receberam placebo (p=0,023), em estudos clínicos

controlados com placebo envolvendo 898 pacientes tratados com o irbesartana + hidroclorotiazida (com duração

usual do tratamento de 2 a 3 meses).

Reações adversas (eventos adversos clínicos provável ou possivelmente relacionados ao tratamento, ou com

relação incerta) que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com irbesartana/ hidroclorotiazida,

irbesartana, hidroclorotiazida ou placebo em estudos controlados estão listadas na tabela a seguir:

Outras reações adversas (evento clínico de relação provável, possível ou incerta com o tratamento), que

ocorreram com frequência entre 0,5% e <1% e que tiveram incidência ligeiramente maior nos pacientes tratados

com a associação do que com placebo, incluem: diarreia, tontura (ortostática), rubor, alterações da libido,

taquicardia, edema das extremidades. Em nenhum dos eventos houve diferença estatisticamente significativa

entre os pacientes tratados com a associação e o placebo.

Sistema corporal/Reação

Adversa

Incidência percentual (%) atribuída ao tratamento

de pacientes*

Irbesartana HCTZ Irbesartana HCTZ Placebo

n=898 n=400 n=380 n=236

Geral

Cansaço 4,9* 2,5 2,1 1,7

Fraqueza 0,3 0,5 0,8 1,3

Cardiovascular

Edema (inchaço) 0,9 0,8 1,3 0,8

Dermatológico

Erupção 0,7 0,3 1,1 0,8

Endócrino

Disfunção sexual 0,7 0,5 1,1 0

Gastrintestinal

Boca seca 0,2 0,3 1,1 0,4

Náusea (enjoo) /vômito 1,8 1,0 0,8 0

Geniturinário

Micção anormal

(eliminação da urina) 1,4 0,3 0,3 0,8

Musculo-esquelético

Dor muscular / óssea 0,6 0,3 1,3 0,8

Sistema nervoso

Tontura 5,6 4,0 4,5 3,8

Cefaleia (dor de cabeça) 6,6 4,3 5,8 10,2

* Diferenças estatisticamente significativas entre irbesartana + hidroclorotiazida e placebo nos grupos tratados

(p=0,03)

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RDC nº 47 de 08/09/2009

As reações adversas que ocorreram com incidência levemente maior em pacientes tratados com monoterapia de

irbesartana em comparação aos tratados com placebo, e em frequência entre 0,5% e <1% mas sem significância

estatística, foram: anormalidades do ECG, prurido, dor abdominal e fraqueza nas extremidades.

Outras reações adversas de interesse clínico com frequência menor que 0,5% e que tiveram incidência

ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do que com o grupo placebo foram hipotensão e

síncope.

Terapia inicial

As reações adversas nos estudos de hipertensão severa e moderada descritas abaixo são similares às reações

adversas nos estudos de hipertensão descritas acima.

Em estudo de hipertensão arterial moderada (PADSe entre 90 e 110 mmHg) os tipos e a incidência de reações

adversas reportadas pelos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida como terapia inicial foram

semelhantes às reportadas por pacientes tratados inicialmente com irbesartana ou hidroclorotiazida em

monoterapia. Não houve caso de síncope no grupo tratado com irbesartana + hidroclorotiazida, e foi reportado

um caso de síncope no grupo tratado com monoterapia de hidroclorotiazida.

A incidência das reações adversas pré-determinadas para irbesartana + hidroclorotiazida, irbesartana e

hidroclorotiazida foram, respectivamente: hipotensão 0,9%, 0% e 0%; tontura 3,0%, 3,8% e 1,0%; dor de cabeça

5,5%, 3,8% e 4,8%; hipercalemia 1,2%, 0% e 1,0%; hipocalemia 0,9%, 0% e 0%. A taxa de descontinuação do

tratamento em razão das reações adversas foram, respectivamente, 6,7%, 3,8% e 4,8%.

Em um estudo de hipertensão arterial severa (PADs ≥ 110 mmHg), o padrão geral das reações adversas

reportadas durante 7 semanas de acompanhamento foram semelhantes em pacientes tratados com irbesartana +

hidroclorotiazida como terapia inicial e irbesartana como terapia inicial. A incidência das reações adversas pré-

determinadas foi, para irbesartana + hidroclorotiazida e irbesartana foi, respectivamente, síncope 0% e 0%,

hipotensão 0,6% e 0%, tontura 3,6% e 4,0%, dor de cabeça 4,3% e 6,6%, hipercalemia 0,2% e 0%, hipocalemia

0,6% e 0,4%. A taxa de descontinuação do tratamento em razão das reações adversas foi, respectivamente, 2,1%

e 2,2%.

Experiência pós-comercialização

Casos muito raros de reações de hipersensibilidade (angioedema, urticária) foram relatados a partir da

comercialização da irbesartana em monoterapia, assim como ocorre com outros antagonistas do receptor da

angiotensina II. Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período de pós-comercialização sem,

entretanto, ser estabelecida necessariamente, uma relação causal: vertigem, astenia, hipercalemia, mialgia,

icterícia, elevação dos testes de função hepática, hepatite e diminuição da função renal, incluindo casos de

falência renal em pacientes de risco.

Outras reações adversas clínicas relatadas com o uso isolado de hidroclorotiazida (relacionadas ou não ao

tratamento) incluem: anorexia, irritação gástrica, diarreia, constipação, icterícia (colestática intra-hepática),

pancreatite, sialoadenite, vertigem, parestesia, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitose,

trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, reações de fotossensibilidade, febre, urticária, angeíte

necrosante (vasculite, vasculite cutânea), distúrbios respiratórios (incluindo pneumonite e edema pulmonar),

reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica, hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, distúrbios eletrolíticos

(incluindo hiponatremia e hipocalemia), disfunção renal, nefrite intersticial, espasmo muscular, fraqueza,

inquietação, visão turva transitória.

Não se verificaram alterações clinicamente significativas em exames laboratoriais, nos estudos clínicos

controlados com irbesartana + hidroclorotiazida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.