Bula do Kefalomax para o Profissional

Kefalomax®

cefalotina sódica

Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó para solução injetável 1g

BioChimico

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VIA INTRAMUSCULAR

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Pó para solução injetável.

Caixas contendo 50 frascos-ampola contendo pó estéril equivalente a 1g de cefalotina

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém 1,06 g de cefalotina sódica equivalente a 1 g de cefalotina.

(excipiente: bicarbonato de sódio)

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Kefalomax®

é indicado para o tratamento de infecções graves causadas por cepas suscetíveis dos microrganismos

descritos no item Microbiologia. Devem ser realizados testes de suscetibilidade e cultura. O tratamento pode ser

iniciado antes que os resultados destes testes sejam conhecidos.

Infecções do trato respiratório causadas por Streptococcus pneumoniae, estafilococos (produtores e não produtores

de penicilinase), Streptococcus pyogenes, Klebsiella sp. e Haemophilus influenzae.

Infecções da pele e tecidos moles causadas por estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase),

Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Infecções do trato geniturinário causadas por Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Septicemia causada por Streptococcus pneumoniae, estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase),

Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Infecções gastrintestinais causadas por Salmonella sp. e Shigella sp. Meningite causada por Streptococcus

pneumoniae, Streptococcus pyogenes e estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase).

Infecções ósseas e articulares causadas por estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase).

Profilaxia cirúrgica em procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados.

A cefalotina é altamente ativa contra estafilococos, incluindo os produtores de penicilinase; enterococos e E. coli. Em

um estudo clínico com 11 pacientes com infecções por microrganismos Gram-positivos, 10 foram tratados com

sucesso: 5 com infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase e 5 com infecções causadas por

enterococos.(1)

A cefalotina foi utilizada em um estudo com adultos para profilaxia de substituição de válvula

cardíaca. Foi utilizada dose intraoperatória de 2 g, que produziu atividade antimicrobiana adequada na corrente

sanguínea durante o período de circulação extracorpórea.(2)

Em um estudo duplo-cego com 148 pacientes para avaliar

a efetividade da cefalotina na profilaxia de morbidade de pacientes submetidas a cesariana, a administração profilática

de cefalotina produziu uma diminuição significativa na taxa de infecção pós-operatória. O grupo que recebeu o

antibiótico apresentou uma taxa de morbidade significativamente menor, 8,8%, quando comparada à taxa do grupo

placebo, 29,2%.(3)

Os resultados clínicos reportados por 8 pesquisadores que analisaram um total de 484 pacientes

mostraram-se uniformemente favoráveis em infecções causadas por microrganismos Gram-positivos e também foram

favoráveis em algumas infecções causadas por bacilos Gram-negativos. Em 136 pacientes com infecções causadas

por estafilococos produtores de penicilinase, dos quais 31 apresentaram cultura sanguínea positiva, o tratamento com

cefalotina mostrou-se positivo, 103 pacientes evoluíram para cura da infecção, 19 apresentaram melhora e em 14 o

tratamento falhou. Seis destes casos foram diagnosticados como endocardite estafilocócica e todos foram curados

após o tratamento com cefalotina. De um total de 43 pacientes com infecção causada por E. coli, houve apenas uma

falha. Entre os casos tratados com sucesso, 6 apresentaram cultura de sangue positiva.(4)

Em um estudo randomizado,

duplo-cego, com 307 pacientes com fratura da parte proximal do fêmur, a administração profilática de cefalotina

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reduziu significativamente a taxa de infecção de ferida no grupo tratado com cefalotina (de 4,7% para 0,7%).

Também houve redução da incidência de infecção urinária e da média da temperatura corporal máxima durante o pós-

operatório.(5)

Referências Bibliográficas

1. Steinbrunn W, Haemmerli UP. Clinical trials of cephalothin, a new antibiotic. German Medical Monthly. 1967

Abr; 12 (4): 170-174.

2. Austin TW, Coles JC, McKechnie P, Sandoval W, Doctor A. Cephalothin prophylaxis and valve replacement. The

Annals of Thoracic Surgery. 1977 Abr; 23 (4): 333-336.

3. Moro M, Andrews M. Prophylatic antibiotics in cesarean section. Obstetrics and Gynecology. 1974 Nov; 44

(5):688-692.

4. Kirby WMM. Clinical status of cephalothin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1964; 10: 274-279.

5. Burnett JW, Gustilo RB, Williams DN, Kind AC. Prophylactic antibiotics in hip fractures. The Journal of Bone

and Joint Surgery. 1980 Abr; 62-A (3): 457-462.

Descrição: a cefalotina é uma cefalosporina semissintética de primeira geração de amplo espectro. Cada 1 g de

cefalotina é tamponada com 20 mg de bicarbonato de sódio, para se obter soluções que, quando reconstituídas, tem

pH variando entre 6 e 8,5. Nesta faixa de pH não há formação de cefalotina ácida livre, a solubilidade do produto é

melhorada e o congelamento exige temperaturas mais baixas. A cefalotina sódica contém 2,8 mEq de sódio por

grama.

Farmacocinética: em voluntários sadios, após administração intramuscular de uma dose de 500 mg de cefalotina, o

nível máximo do antibiótico no soro, após 30 minutos, foi em média 10 mcg/mL e após uma dose de 1 g, a média foi

de 20 mcg/mL. Após uma dose intravenosa única de 1 g de cefalotina, os níveis sanguíneos atingiram

aproximadamente 30 mcg/mL após 15 minutos, tendo variado de 3 a 12 mcg em 1 hora, declinando para cerca de 1

mcg após 4 horas. Com infusão contínua, na proporção de 500 mg por hora, os níveis no soro foram de 14 a 20

mcg/mL. Doses de 2 g administradas por infusão intravenosa, durante um período de 30 minutos, produziram

concentrações no soro de 80 a 100 mcg/mL após 30 minutos, 10 a 40 mcg/mL após uma hora e 3 a 6 mcg/mL após

duas horas, não sendo mensuráveis após 5 horas. Cerca de 60% a 70% de uma dose intramuscular são excretados

pelos rins nas primeiras 6 horas, resultando em altos níveis urinários. A probenecida retarda a excreção tubular e

quase dobra os níveis sanguíneos máximos. Os níveis no líquido cefalorraquidiano variaram de 0,4 a 1,4 mcg/mL em

crianças e de 0,15 a 5 mcg/mL em adultos com processos inflamatórios das meninges. O antibiótico passa

rapidamente para outros líquidos orgânicos, como o pleural, sinovial e ascítico. Estudos do líquido amniótico e do

sangue do cordão umbilical demonstraram a rápida passagem da cefalotina através da placenta. Após doses únicas

intramusculares de 1 g de cefalotina, foram encontrados níveis máximos nas mães entre 31 e 45 minutos após a

injeção. Os níveis máximos nas crianças ocorreram cerca de 15 minutos mais tarde. O antibiótico também foi

encontrado na bile.

Microbiologia

Os testes in vitro demonstram que a ação bactericida das cefalosporinas resulta da inibição da síntese da parede

celular. Os estudos in vitro têm demonstrado a suscetibilidade da maioria das seguintes cepas à cefalotina (a eficácia

clínica para outras infecções não descritas no item 1. Indicações é desconhecida):

Aeróbicos Gram-positivos:

Staphylococcus aureus, incluindo cepas produtoras de betalactamase.

Staphylococcus epidermidis, incluindo cepas produtoras de betalactamase.

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aeróbicos Gram-negativos:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella sp.

Proteus mirabilis

Salmonella sp.

Shigella sp.

Os estafilococos meticilina-resistentes e a maioria das cepas de enterococos (Enterococcus faecalis, anteriormente

Streptococcus faecalis, e Enterococcus faecium, anteriormente Streptococcus faecium) são resistentes à cefalotina e a

outras cefalosporinas. A cefalotina não é ativa contra a maioria das cepas de Enterobacter sp., Morganella morganii,

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Proteus vulgaris e Providencia rettgeri. Também não é ativa contra Serratia sp., Pseudomonas sp. e Acinetobacter

sp.

Testes de suscetibilidade

Técnicas de difusão - Métodos quantitativos baseados em medidas de diâmetros de halos de inibição dão a

estimativa mais precisa da suscetibilidade aos antibióticos. O método recomendado pelo Clinical and Laboratory

Standards Institute (CLSI) para testar a suscetibilidade dos microrganismos emprega discos com 30 mcg de

cefalotina. Os resultados dos testes de suscetibilidade-padrão com disco único contendo 30 mcg de cefalotina devem

ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

Diâmetro do halo (mm) Interpretação

≥ 18 Suscetível

15 - 17 Intermediário

≤ 14 Resistente

Um resultado “suscetível” indica que o patógeno provavelmente será inibido pelos níveis sanguíneos normalmente

alcançados. Um resultado “intermediário” sugere que o microrganismo deve ser suscetível se for usada alta dose ou

se a infecção estiver confinada nos tecidos e líquidos onde altos níveis do antibiótico são atingidos. Um resultado

“resistente” indica que as concentrações alcançadas não serão suficientes para inibir o microrganismo e outra terapia

deve ser selecionada. Os métodos de difusão requerem o uso de microrganismos de controle laboratorial para aferição

técnica do procedimento. O disco de cefalotina com 30 mcg deve dar os seguintes halos de inibição:

Microrganismo Diâmetro do Halo (mm)

Escherichia coli ATCC 25922 17 - 22

Staphylococcus aureus ATCC 25923 29 - 37

Técnicas de diluição - Usar o método de diluição padronizado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute

(CLSI) (caldo ou ágar) ou equivalente. Os valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser

interpretados de acordo com os seguintes critérios.

CIM (mcg/mL) Interpretação

≤ 8 Suscetível

16 Intermediário

≥ 32 Resistente

deve ser selecionada. O método de diluição requer o uso de microrganismos de controle laboratorial para aferição

técnica do procedimento. A cefalotina padrão deve fornecer os seguintes valores de CIM:

Microrganismo CIM (mcg/mL)

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,12 – 0,5

Escherichia coli ATCC 25922 4 - 16

Enterococcus faecalis ATCC 29212 8 - 32

Kefalomax®

é contraindicado para pacientes com histórico de reações alérgicas a antibióticos do grupo das

cefalosporinas, penicilina, derivados da penicilina e penicilamina.

Antes que a terapia com Kefalomax®

seja instituída, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa quanto a reações

anteriores de hipersensibilidade às cefalosporinas, penicilinas, derivados da penicilina e penicilamina. Há alguma

evidência clínica e laboratorial de alergenicidade cruzada parcial entre as penicilinas e as cefalosporinas, pacientes

têm demonstrado reações graves (incluindo anafilaxia) a ambas as drogas. Qualquer paciente que tenha demonstrado

alguma forma de alergia, particularmente a drogas, deve receber antibióticos cautelosamente e quando absolutamente

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necessário. Reações agudas e graves de hipersensibilidade podem requerer epinefrina (adrenalina) e outras medidas

de emergência. O tratamento com antibiótico de amplo espectro altera a flora normal do cólon e pode permitir o

crescimento de clostrídeos. Estudos indicam que a toxina produzida pelo Clostridium difficile é a principal causa de

colite associada ao uso de antibiótico. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que

apresentarem diarreia associada ao uso de antibiótico. Essas colites podem variar em gravidade de leve a gravíssima.

Casos leves de colite pseudomembranosa usualmente respondem apenas com a interrupção do tratamento. Em casos

de colite moderada a grave, o tratamento deve incluir sigmoidoscopia, estudos bacteriológicos apropriados e

suplementação de líquidos, eletrólitos e proteínas. Quando não há melhora após a interrupção da droga ou quando a

colite é grave, pode ser necessário o tratamento com um antibacteriano clinicamente eficaz contra colite por

Clostridium difficile. Outras causas de colites devem ser excluídas. Antibióticos de amplo espectro devem ser

prescritos com cautela a pacientes com histórico de doença gastrintestinal, particularmente colite. A administração

inapropriada de altas doses de cefalosporinas parenterais pode causar convulsões, particularmente em pacientes com

insuficiência renal. A cefalotina não tem demonstrado ser nefrotóxica; contudo, concentrações séricas altas e

prolongadas do antibiótico podem ocorrer com doses usuais em pacientes com redução da função renal. Nestes casos,

as doses devem ser reduzidas de acordo com o clearance de creatinina (ver 8. Posologia e modo de usar). Quando

doses intravenosas de cefalotina maiores que 6 gramas diárias são administradas por infusão contínua, por períodos

superiores a 3 dias, poderá haver o aparecimento de tromboflebite, devendo-se, por este motivo, usar as veias

alternadamente.O uso prolongado de cefalotina poderá resultar em crescimento excessivo de microrganismos

resistentes, sendo essencial a constante observação do paciente. Se durante a terapia ocorrer uma superinfecção,

devem-se tomar as medidas apropriadas.

Uso na gravidez – categoria de risco B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Estudos de reprodução realizados em coelhos, administrando-se doses de 200 mg/kg, não revelaram evidências de

prejuízo na fertilidade ou danos fetais devido à cefalotina. Contudo, não há estudos bem controlados em mulheres

grávidas. Devido ao fato dos estudos de reprodução em animais nem sempre predizerem as respostas no homem, esta

droga só deverá ser usada durante a gravidez se absolutamente necessária.

Uso na lactação

A cefalotina está presente em níveis muito baixos no leite materno. Entretanto, não foram documentados problemas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em idosos

Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter a função renal diminuída, por isso recomenda-se a avaliação da

função renal destes pacientes antes que se inicie a terapia com cefalotina.

Uso em pacientes com diminuição da função renal

Para pacientes com diminuição na função renal pode ser necessário o ajuste de dose de acordo com o clearance de

creatinina (ver 8. Posologia e modo de usar).

Uso em crianças

Aminoglicosídeos (ex.: amicacina, gentamicina e tobramicina) – pode ocorrer aumento na incidência de

nefrotoxicidade após a administração concomitante de antibacterianos cefalosporínicos e aminoglicosídeos. Não se

recomenda a mistura de cefalotina com aminoglicosídeos, pois pode ocorrer inativação de ambas as substâncias.

Probenecida - a probenecida aumenta as concentrações de cefalotina e pode aumentar os riscos de toxicidade.

Interações com testes laboratoriais - poderá ocorrer uma reação falso-positiva para glicose na urina com as

soluções de Benedict ou Fehling ou com os comprimidos de Clinitest®

, mas não com a Glico-fita®

. A cefalotina pode

elevar falsamente a concentração da creatinina no soro e na urina, quando determinada pela reação de Jaffé. Foram

relatados resultados positivos nos testes de Coombs diretos, realizados durante a terapia com cefalotina.

Kefalomax®

deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30°C).

A estabilidade do medicamento após a reconstituição está descrita no item 8 (POSOLOGIA E MODO DE USAR).

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

ATENÇÃO: as doses são dadas em termos de cefalotina.

Adultos e Adolescentes

Pneumonia não complicada; infecção do trato urinário; furunculose com celulite: 500 mg a cada 6 horas, via

intramuscular ou intravenosa.

Profilaxia cirúrgica (via intravenosa):

Antes da cirurgia - 2 g, 30 a 60 minutos antes do início da cirurgia;

Durante a cirurgia (procedimentos com duração de 2 horas ou mais) - 2 g;

Depois da cirurgia - 2 g a cada 6 horas, após a cirurgia, durante até 48 horas.

Outras infecções: 500 mg a 2 g, a cada 4 a 6 horas, via intramuscular ou intravenosa.

Limite de doses para adultos: 12 g por dia.

Adultos com diminuição da função renal: após uma dose inicial de 1 a 2 g por via intravenosa, pode ser necessário

o ajuste de dose de acordo com o esquema abaixo que considera o clearance de creatinina.

Clearance de creatinina (mL/min) Dose

50 – 80 Até 2 g a cada 6 horas

25 – 50 Até 1,5 g a cada 6 horas

10 – 25 Até 1 g a cada 6 horas

2 – 10 Até 500 mg a cada 6 horas

< 2 Até 500 mg a cada 8 horas

Pacientes Pediátricos

Infecções bacterianas em geral: 20 a 40 mg por kg de peso, a cada 6 horas, por via intramuscular ou intravenosa; ou

12 a 25 mg por kg de peso, a cada 4 horas, por via intramuscular ou intravenosa.

Idosos

Ver doses para Adultos e Adolescentes. Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter a função renal diminuída,

por isso pode ser necessário o ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina (ver Adultos com diminuição

da função renal).

Duração do tratamento

Como na terapia com antibióticos em geral, o tratamento com Kefalomax®

deve ser prolongado por um mínimo de 48

a 72 horas após abaixar a temperatura do paciente, ou após a constatação da erradicação bacteriana.

Modo de Usar

ATENÇÃO: frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40x12, que aumentam

a incidência de pequenos fragmentos de rolha serem levados para dentro do frasco durante o procedimento. Agulhas

30x8 ou 25x8, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de

rolha para dentro dos frascos. Deve-se, no entanto, sempre inspecionar visualmente os produtos antes da

administração, descartando-os se contiverem partículas. O produto preparado em capela de fluxo unidirecional

(laminar) validado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para produtos preparados fora desta

condição, recomenda-se o uso imediato.

Kefalomax®

1 g - Via intramuscular

Reconstituição

Diluente: Água para injetáveis. Volume: 5 mL.

Se o conteúdo do frasco não se dissolver completamente, uma quantidade adicional do diluente (0,5 mL) poderá ser

acrescentada e o frasco aquecido entre as mãos. Após reconstituição, o produto tem volume final de

aproximadamente 5,7 mL e concentração de aproximadamente 175 mg/mL.

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Aparência da solução reconstituída: incolor. A solução reconstituída pode sofrer uma ligeira alteração de cor

(escurecer de incolor a amarelo claro), especialmente quando armazenada em temperatura ambiente (15 a 30°C). Esta

ligeira mudança de cor da solução não altera a potência do medicamento.

Estabilidade após reconstituição:

Temperatura ambiente (15 a 30°C): 12 horas.

Refrigeração (2 a 8°C): 96 horas. Soluções refrigeradas podem precipitar, porém, são facilmente redissolvidas

quando colocadas em temperatura ambiente.

Administração: injetar em grande massa muscular. Em adultos, nas nádegas (quadrante superior externo); em

crianças, na face lateral da coxa.

1 g - Via intravenosa direta

Diluente: Água para injetáveis. Volume: 10 mL.

Após reconstituição, o produto tem volume final de aproximadamente 10,7 mL e concentração de aproximadamente

93 mg/mL.

Administração: injetar direto na veia durante 3 a 5 minutos. A administração pode também ser feita diretamente

através do tubo do equipo quando o paciente estiver recebendo soluções por via intravenosa.

Incompatibilidades: não se recomenda a mistura de cefalotina com outras medicações. A mistura de antibacterianos

betalactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) e aminoglicosídeos pode resultar em inativação de ambas as

substâncias. Se clinicamente necessário, elas devem ser administradas separadas (não misturá-las no mesmo frasco ou

numa mesma bolsa intravenosa). Se estiver utilizando a técnica em Y, suspender temporariamente a administração de

uma substância enquanto se administra a outra.

Reações adversas raras:

Hipersensibilidade: em casos de hipersensibilidade, poderão ocorrer erupções cutâneas maculopapulosas, urticária,

reações semelhantes às da doença do soro e anafilaxia. Eosinofilia e febre medicamentosa foram observadas

associadas a outras reações alérgicas. Há maior probabilidade dessas reações ocorrerem em pacientes com história de

alergia, particularmente à penicilina.

Reações Locais: dor, endurecimento do tecido, sensibilidade e elevação da temperatura têm sido relatadas após

injeções intramusculares repetidas. Tem ocorrido tromboflebite, geralmente associada a doses diárias acima de 6

gramas, administradas por infusão contínua por mais de 3 dias.

Gastrintestinais: podem aparecer sintomas de colite pseudomembranosa durante ou após o tratamento (ver 5.

Advertências e Precauções). Diarreia, náuseas e vômitos têm sido relatados raramente.

Reações adversas muito raras:

Hematológicas: têm sido observadas neutropenia, trombocitopenia e anemia hemolítica. Foram relatados resultados

positivos nos testes de Coombs diretos realizados durante a terapia com cefalotina.

Hepáticas: foi notada uma elevação transitória na aspartato aminotransferase (AST) e na fosfatase alcalina.

Renais: foram observadas elevação de nitrogênio ureico no sangue (BUN) e diminuição do clearance de creatinina,

particularmente em pacientes que apresentaram insuficiência renal anterior. O papel da cefalotina nas alterações

renais é difícil de ser estabelecido, em vista de ter sido geralmente notada a presença de outros fatores que

predispõem à uremia ou à insuficiência renal aguda.

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Em casos de eventos adversos, noti

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.