Bula do Lamotrigina produzido pelo laboratorio Medley Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
lamotrigina
Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
comprimido
25 mg, 50 mg e 100 mg
lamotrigina
Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg: embalagens com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
lamotrigina ............................... 25 mg ........................... 50 mg .................................. 100 mg
excipientes q.s.p. ...................... 1 comprimido ............... 1 comprimido ..................... 1 comprimido
(lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, estearato de magnésio,
óxido de ferro amarelo, povidona, crospovidona)
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A lamotrigina é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento
de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs)
concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com lamotrigina.
Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes
diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que
foram randomizados para receberem lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia
parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do
tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com
carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76%
[1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança
do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina
[2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos anteriores
também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com
43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24
semanas de acompanhamento [3].
Referências:
[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed
epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and
carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study
Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind
comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de
sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a
liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que
desempenha papel-chave no desencadeamento de crises epiléticas.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central,
usando-se doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não
diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam
comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares,
aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a
boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a
instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150
mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo
significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5
horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é
discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil
farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das
concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta
concentração raramente varia.
Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que
seu deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 L/kg.
Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo
metabolismo da lamotrigina.
A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não
existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os
dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas
enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14
mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina
do material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na
forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e
a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a
35 horas. Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente
foi reduzido em 32% quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da
faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média
é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de
glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente
70 horas quando coadministrada com valproato (vide “Posologia e Modo de usar” e “Interações
Medicamentosas”).
Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores
mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do
que em adultos, com um valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com
drogas indutoras enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é
aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (vide “Posologia
e Modo de usar”).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com
epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo
clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu
em 12%, de 35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com 70 anos. O
decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e
idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos
saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se
dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com
adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e
outros seis indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de
100 mg, a média do CL/F foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as
sessões de hemodiálise) e 1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise), comparada a 0,58 mL/min/kg em
voluntários sadios. A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h
(entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários
sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina
presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de hemodiálise. Para esta população, doses
iniciais de lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas
de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes
com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance
mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência
hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg
nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem
ser reduzidas em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na
insuficiência hepática grave (Child- Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser
ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.
Este medicamento é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a
qualquer outro componente da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito
semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e
autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de
lamotrigina, foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome
de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (vide “Reações
Adversas”).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema de
pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses
casos foi relatada como SJS (1:1000).
O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.
Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de
1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os médicos devem
considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema
e febre durante as primeiras oito semanas de tratamento com lamotrigina.
Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:
altas doses iniciais de lamotrigina;
doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
uso concomitante de valproato (vide “Posologia e Modo de usar”).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas
antiepiléticas, já que a frequência de rash não grave após tratamento com lamotrigina foi
aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não apresentavam história de alergia
e/ou rash.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e
o uso da lamotrigina descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à
droga. É recomendado que a lamotrigina não seja reiniciada em pacientes que tiveram a terapia suspensa
por terem apresentado exantema no tratamento anterior com lamotrigina, a menos que o benefício se
sobreponha ao risco.
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um
padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades
hematológicas e hepáticas e meningite asséptica (vide “Reações Adversas”). A síndrome exibe um largo
espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à
insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce
(por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais
sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso de lamotrigina
deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em
alguns casos de reexposição à lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas,
que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham
interrompido devido à meningite relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.
Risco de suicídio
Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem
evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para
suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem
apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas
(suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo a
lamotrigina.
Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas
indicações, inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados com
DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo também demonstrou pequeno aumento no risco de
ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não
descartam a possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos
suicidas. Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso
apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de lamotrigina
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o
clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de
lamotrigina (vide “Interações Medicamentosas”). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas
de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica
máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e
em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma
semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana
de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se
der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dose, vide
“Posologia e Modo de usar”.
Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar
contraceptivos hormonais durante o tratamento com lamotrigina, uma vez que ajustes na dosagem de
lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados.
Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito da lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais
Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o
contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há
um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (vide
“Interações Medicamentosas”). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido.
Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da
eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e lamotrigina.
Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu
ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.
Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT 2)
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (vide “Interações
Medicamentosas”). Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são
substancialmente excretadas por esta via. A coadministração de lamotrigina com os substratos dos
transportadores OCT 2 com um índice terapêutico estreito, por exemplo, a dofetilida, não é recomendada.
Diidrofolato redutase
A lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência
com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a
lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume
corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de
tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas
de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do
metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
Este medicamento não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras
formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de lamotrigina pode provocar crises
de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a
dose de lamotrigina deve sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar
à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes
levando à morte. Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de lamotrigina.
Testes de laboratório
A lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas,
podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo
mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a coordenação motora
visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos
clínicos com lamotrigina, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm
sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com este
medicamento antes de dirigir e operar máquinas.
Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o
paciente deve consultar seu médico especificamente sobre a questão de dirigir e a epilepsia.
Gravidez e lactação
A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais em estudos de reprodução. Não há
experiência do efeito da lamotrigina sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram
resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas à lamotrigina usada em monoterapia durante o primeiro
trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de
malformações congênitas maiores, embora os dados de um número limitado de registros apresentem
relatos de aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco de
fendas orais em comparação a outros defeitos após a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao
uso de lamotrigina em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de
malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante deste medicamento.
Como a maioria das drogas, a lamotrigina não deve ser usada na gravidez, a menos que, a critério clínico,
o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da
lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o
adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com este medicamento.
Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis,
resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães.
Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis
nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos
aos bebês.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da
lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de
enzimas hepáticas de metabolização oxidativa de drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas
metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio
metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas
significativas.
Tabela 1 – Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (vide “Posologia e Modo de
usar”)
Drogas que inibem
significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
Drogas que induzem
Drogas que não inibem nem
induzem significativamente a
valproato
carbamazepina
fenitoína
primidona
fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
atazanavir/ritonavir*
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel**
lítio
bupropiona
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamida
aripripazol
*Para orientações de dosagem, vide “Posologia e Modo de usar – Recomendações posológicas gerais
para populações de pacientes especiais”.
**Outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam
afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: vide “Posologia e Modo de usar -
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando
contraceptivos hormonais”; e “Advertências e Precauções – Contraceptivos hormonais”.
Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (vide “Posologia e Modo de usar”)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida
média da lamotrigina em cerca de duas vezes.
Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as
enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu
metabolismo.
Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão
turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos
são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado
durante estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose
não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de
oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina
não altera o metabolismo da oxcarbazepina.
Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e
lamotrigina (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na
farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolada
ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações
séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a
lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração
concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre
lamotrigina e pregabalina.
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento
de 15% nas concentrações de topiramato.
Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com
lamotrigina (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da
lamotrigina.
Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas
antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as
concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências
de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às
proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (vide “Posologia e Modo de usar”)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia,
durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100
mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética
de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva
(AUC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a
concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral,
espera-se que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200
mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na
farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a
coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência,
comparado a 1(um) de 20, quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi
administrada isoladamente.
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema
estabelecido de lamotrigina (≥ 100 mg/dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg/dia para
uma dose alvo de 30 mg/dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7
dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera
que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-
N- glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam,
fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma
hepático humano, sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas
predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é
improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina
ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da lamotrigina
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de
etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina
em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva
(AUC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente
durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com
concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas
vezes mais altas que durante a coterapia (vide “Posologia e Modo de usar - Recomendações
posológicas gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos
hormonais”; e “Advertências e Precauções – Contraceptivos hormonais”).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a
farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no
clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e
12% na área sob a curva (AUC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações
séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal
ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve
evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do
clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade
ovulatória é desconhecido (vide “Advertências e Precauções”). O efeito de doses diferentes de 300
mg/dia de lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não
foram conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações
Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o
clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela
glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o
regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (vide
“Posologia e Modo de usar”).
Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as
concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes
recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para
lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado (vide “Posologia e Modo de usar”).
Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a
curva (AUC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%,
respectivamente (vide “Posologia e Modo de usar – Recomendações posológicas gerais para
populações de pacientes especiais”).
Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o
metabótito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes
clinicamente. Estes dados demonstram que a lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a
cimetidina, com valores IC50 de 53,8 µM e 186 µM , respectivamente (vide “Advertências e
Precauções”).
Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e
umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Este medicamento se apresenta na forma de:
- lamotrigina 25 mg: comprimido circular, amarelo, biconvexo e liso nas duas faces.
- lamotrigina 50 mg: comprimido circular, amarelo, biconvexo e liso nas duas faces.
- lamotrigina 100 mg: comprimido circular, amarelo, biconvexo e liso nas duas faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O comprimido deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.
Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência
hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor dose
equivalente a um comprimido inteiro.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Reintrodução da terapia
Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com
lamotrigina, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de
exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de
lamotrigina (vide “Advertências e Precauções”). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a
reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este
intervalo exceder cinco meias-vidas (vide “Características farmacológicas – Propriedades
farmacocinéticas”), a lamotrigina deve ser escalonada à dose de manutenção de acordo com um
programa apropriado.
Recomenda-se que lamotrigina não seja reiniciada em pacientes que tenham descontinuado seu uso por
causa de exantema associado ao tratamento prévio com lamotrigina, a menos que o potencial benefício
ultrapasse os possíveis riscos.
Epilepsia
Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com lamotrigina ou
quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina,
devem-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (vide “Interações
Medicamentosas”).
Doses em monoterapia
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade
A dose inicial de lamotrigina em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por
50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de
50-100 mg, a cada uma a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de
manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou
em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de lamotrigina para
alcançar a resposta desejada.
Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem
ser excedidos (vide “Advertências e Precauções”).
Doses em terapia combinada
Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de
lamotrigina deve ser de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia,
por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou
duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter
uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.
Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (vide “Interações Medicamentosas”)
que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial
de lamotrigina é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em
duas doses fracionadas, por duas semanas.
A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que
uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de
200-400 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas.
Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de lamotrigina para alcançar a resposta desejada.
Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da
lamotrigina (vide “Interações Medicamentosas”), a dose inicial de lamotrigina é 25 mg uma vez ao dia
por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser
aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada
seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia,
administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.
Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos
Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção
Monoterapia
25 mg
(uma vez ao dia)
50 mg
100-200 mg
(uma vez ao dia ou em
duas doses
fracionadas).
Para se atingir a dose
de manutenção, as
doses podem ser
aumentadas até 50-100
mg a cada 1-2 semanas.
Terapia combinada com valproato 12,5 mg 25 mg 100-200 mg
independentemente do uso de
qualquer outra medicação
concomitante
(25 mg
administrados em
dias alternados)
(uma vez ao dia) (uma vez ao dia ou em
aumentadas até 25-50
Terapia
combinada
sem
valproato
Este regime de
doses deve ser
usado com outras
drogas que não
induzem ou inibem
significativamente
a glicuronidação da
lamotrigina (vide
“Interações
Medicamentosas”)
Esse regime de
usado com:
fenitoína
carbamazepina
fenobarbitona
primidona
ou com outros
indutores da
glicuronidação da
lamotrigina
100 mg
(duas doses
fracionadas)
200-400 mg
Para se atingir a
manutenção, as doses
podem ser aumentadas
até 100 mg a cada 1-2
semanas.
Nota: em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja
desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação
lamotrigina/valproato.
Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser
excedidos (vide “Advertências e Precauções”).
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais
Mulheres tomando contraceptivos hormonais
- Iniciando o tratamento com lamotrigina em pacientes que já estejam tomando contraceptivos
hormonais: embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da
lamotrigina (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”), nenhum ajuste no
escalonamento de dose de lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de contraceptivos
hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a
lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da
glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina ser adicionada na ausência de valproato ou de um
indutor da glicuronidação da lamotrigina.
- Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção
de lamotrigina e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina: na maioria
dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de lamotrigina para valores duas vezes maiores
(vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”). É recomendado que, a partir do
momento em que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada
para até 50 a 100 mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de
dose não devem exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos
maiores.
- Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de
manutenção de lamotrigina e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da
lamotrigina: na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de lamotrigina para
valores até 50% menores (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”). É
recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada
semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três semanas, a menos que a
resposta clínica indique o contrário.
Administração com atazanavir/ritonavir
Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (vide
“Interações Medicamentosas”), nenhum ajuste no escalonamento de dose de lamotrigina deve ser
necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as
diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor
da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina
ser adicionada na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.
Em pacientes que já tomam doses de manutenção de lamotrigina e que não utilizam indutores de
glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de lamotrigina se atazanavir/ritonavir forem
utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem descontinuados.
Idosos (acima de 65 anos de idade)
Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere
significativamente da população de adultos não idosos.
Insuficiência hepática
As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente
50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência
hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de
acordo com a resposta clínica.
Insuficiência renal
Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em
estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de
DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência
renal significativa (vide “Advertências e Precauções”). Para informações farmacocinéticas mais
detalhadas, vide “Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”.
Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comum (> 1/10), comum (>
1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000).
Epilepsia
Observadas durante estudos em monoterapia
Reação muito comum (> 1/10): dor de cabeça.
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea, vômito, diarreia.
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): ataxia, nistagmo, diplopia, visão turva.
Observadas durante outras experiências clínicas
Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia, visão turva,
náusea, vômito.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): nistagmo, tremor, insônia, diarreia.
Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): meningite asséptica (vide “Advertências e Precauções”),
conjuntivite.
Reação muito rara (< 1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de
Parkinson***, efeitos extra-piramidais***, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões,
pesadelos.
Dados pós-comercialização
Reações muito comuns (>1/10): exantema cutâneo*
Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): Síndrome de Stevens-Johnson
Reações muito raras (<1/10.000):
necrólise epidérmica tóxica;
reações semelhantes ao lúpus;
tiques, alucinações, confusão;
testes de função hepática aumentados, disfunção hepática****, insuficiência hepática;
anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia,
pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia associadas ou não à síndrome de
hipersensibilidade**;
síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial,
anormalidades sanguíneas e do fígado, Coagulação Intravascular Disseminada (CID),
insuficiência múltipla de órgãos)**.
*Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até
10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas
cutâneos levaram à suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema,
normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do
tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (vide “Advertências e Precauções”).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e
Necrólise Epidérmica Tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta
recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível
e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (vide “Advertências e Precauções”).
O risco de exantema global parece estar associado com:
altas doses iniciais de lamotrigina;
doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (vide
“Posologia e Modo de usar”);
uso concomitante de valproato (vide “Posologia e Modo de usar”).
Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão
variável de sintomas sistêmicos**.
**Além disso, foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão variável
de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A
síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de
coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar que manifestações
de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem que o
exantema seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado
imediatamente, e a lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.
***Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de
Parkinson pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e coreoatetose em pacientes sem
esta predisposição.
****A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram
relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica máxima,
incluindo casos fatais. A superdose resultou em sintomas que incluem nistagmo, ataxia, alteração no nível
de consciência, epilepsia do tipo grande mal e coma. Alargamento do QRS (atraso da condução
intraventricular) também tem sido observado em pacientes em overdose.
Tratamento: no caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento sintomático
e de suporte apropriados, conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo Centro de
Controle de Intoxicação, onde estiver disponível.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.