Bula do Latanoprosta produzido pelo laboratorio Geolab Indústria Farmacêutica S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
V.01_12/2013
LATANOPROSTA
Geolab Indústria Farmacêutica S/A
Solução Oftálmica
50mcg/mL (0,005%)
______________________________________________________________________________
MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.
latanoprosta
Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução Oftálmica Estéril de 50mcg/mL (0,005%): Embalagem contendo 1 frasco com 2,5mL.
USO OFTÁLMICO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL (34 gotas) da solução oftálmica contém:
latanoprosta.........................................................................................................................................................50mcg
Excipientes: polissorbato 80, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, cloreto
de benzalcônio e água purificada.
Uma gota da solução contém aproximadamente 1,5mcg de latanoprosta.
A latanoprosta é indicada para a redução da pressão intraocular (PIO) elevada em pacientes com glaucoma de ângulo
aberto e hipertensão ocular. A latanoprosta também está indicada para a redução da pressão intraocular elevada em
pacientes pediátricos com pressão intraocular elevada e glaucoma pediátrico.
Estudos Clínicos
Pacientes com pressão intraocular (PIO) média de 24 – 25mmHg no momento inicial do estudo que foram tratados por 6
meses em ensaios multicêntricos, randomizados, controlados demonstraram reduções de 6 – 8mmHg na pressão intraocular.
A redução da PIO com latanoprosta 0,005% Solução Oftálmica Estéril (1 gota, uma vez ao dia) foi equivalente ao efeito de
0,5% de timolol administrado duas vezes ao dia.
Em relação à segurança, um estudo (n= 519) prospectivo, aberto, com duração de 3 anos, extendido por mais 2 anos, avaliou
a progressão do aumento da pigmentação da íris devido ao uso contínuo da latanoprosta (1 gota, 1 vez ao dia) para o
tratamento de glaucoma de ângulo aberto. A análise de segurança usou a população de 380 pacientes avaliados na fase de
extensão.
O aumento da pigmentação da íris teve início no primeiro ano de uso da medicação na maioria dos pacientes em que esse
evento foi observado. Ao longo dos 5 anos em que os pacientes usaram a medicação, os sinais de hiperpigmentação se
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mantiveram. A hiperpigmentação não acarretou nenhum outro evento adverso – ou alterou sua incidência, natureza ou
gravidade - exceto a própria alteração da coloração da íris. Pacientes com aumento da coloração da íris evoluíram com
redução da PIO semelhante à dos pacientes que não apresentaram o quadro.1
Referência Bibliográfica
1. ALBERT ALM, MD; JOHN SCHOENFELDER, PHD; JACQUIE MCDERMOTT, PHD. A 5-year, multicenter, open-
label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol. 122, p. 957-965, 2004.
Propriedades Farmacodinâmicas
Latanoprosta é um análogo da prostaglandina F2α, um agonista seletivo do receptor prostanoide FP, que reduz a pressão
intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha
trabecular. No ser humano, a redução da pressão intraocular se inicia cerca de 3 a 4 horas após a administração, e o efeito
máximo é alcançado após 8 a 12 horas. A redução da pressão é mantida por pelo menos 24 horas.
Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção do humor aquoso, sobre a
barreira hemato-humoral aquosa. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de
olhos humanos pseudofácicos durante tratamento em curto prazo.
Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com
doses clínicas de latanoprosta.
População Pediátrica
A eficácia de latanoprosta em pacientes pediátricos ≤ 18 anos, foi demonstrada num estudo clínico duplo-mascarado com
duração de 12 semanas, de latanoprosta em comparação com timolol, em 107 pacientes com diagnóstico de hipertensão
ocular e glaucoma pediátrico. Os recém-nascidos deveriam ter, pelo menos, 36 semanas de idade gestacional. Os pacientes
receberam latanoprosta 0,005% uma vez por dia ou timolol 0,5% (ou opcionalmente 0,25% para os indivíduos com idade
inferior a 3 anos), 2 vezes ao dia. O endopoint de eficácia primário foi a redução média da pressão intraocular (PIO) da
linha de base à Semana 12 do estudo. As reduções médias da PIO nos grupos latanoprosta e timolol foram semelhantes. Em
todas as faixas etárias estudadas (0 a < 3 anos, 3 a < 12 anos e 12 a 18 anos) a redução média da PIO na Semana 12, no
grupo da latanoprosta, foi semelhante ao do grupo timolol. No entanto, os dados de eficácia na faixa etária de 0 a < 3 anos,
foram baseados em apenas 13 pacientes para latanoprosta e, não foi demonstrada eficácia relevante a partir dos 4 pacientes
representando a faixa etária de 0 a <1 ano no estudo clínico pediátrico. Não existem dados disponíveis para recém-nascidos
prematuros (com idade gestacional inferior a 36 semanas).
As reduções da PIO entre os indivíduos do subgrupo de glaucoma primário congênito/glaucoma infantil (GPC) foram
semelhantes entre o grupo latanoprosta e o grupo timolol. O subgrupo não-GPC (por exemplo, o glaucoma de ângulo aberto
juvenil, glaucoma afáquico) apresentou resultados semelhantes aos do subgrupo GPC.
O efeito na PIO foi observado após a primeira semana de tratamento e foi mantido durante todo o período de 12 semanas de
estudo, assim como nos adultos.
Tabela: Redução da PIO (mmHg) na semana 12 por diagnóstico do grupo de tratamento ativo e linha de base
latanoprosta
N= 53
timolol
N= 54
Linha de Base (EP) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84)
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Semana 12: Média da alteração a
partir da Linha de Baset
(EP)
-7,18 (0,81) -5,72 (0,81)
valor-p vs timolol 0,2056
GCP
N= 28
Não-GCP
N= 25
N= 26
Linha de Base (EP) 26,5 (0,72) 28,2 (137) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)
-5,90 (0,98) - 8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)
valor-p vs timolol 0,6957 0,1317
EP: erro padrão
t
: ajuste estimado baseado no modelo de análise de covariância (ANCOVA)
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A latanoprosta é absorvida pela córnea, onde o pró-fármaco do éster isopropílico é hidrolisado a forma ácida e torna-se
biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração máxima no humor aquoso é alcançada cerca de 2
horas após administração tópica.
Distribuição
O volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido da latanoprosta pode ser medido no humor aquoso
durante as primeiras 4 horas após a administração local e no plasma somente durante a primeira hora.
Metabolismo
A latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por estearases presentes na córnea para o ácido
biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo
fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1, 2, 3, 4-tetranor via β-oxidação de ácidos graxos.
Excreção
A eliminação do ácido da latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min) após administração intravenosa e tópica. O
clearance sistêmico é de aproximadamente 7mL/min/kg. Após β-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados
principalmente por via renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após administração
tópica e intravenosa, respectivamente.
População pediátrica
Foi realizado um estudo aberto de farmacocinética das concentrações plasmáticas do ácido latanoprosta em 22 pacientes
adultos e 25 pacientes pediátricos (do nascimento até <18 anos de idade) com hipertensão ocular e glaucoma. Todas as
faixas etárias foram tratadas com uma gota de latanoprosta 0,005%, por dia, em cada olho, por um período mínimo de 2
semanas. A exposição sistêmica ao ácido latanoprosta foi, aproximadamente, 2 vezes superior no grupo de crianças de 3 a
<12 anos e 6 vezes superior no grupo de crianças < 3 anos, em comparação com os adultos. No entanto, foi mantida uma
ampla margem de segurança para efeitos adversos sistêmicos (vide item 10 – Superdose). O tempo médio para atingir a
concentração plasmática foi de 5 minutos após a dose, em todas as faixas etárias. O tempo médio de meia-vida de
eliminação plasmática foi curto (< 20 minutos), semelhante em pacientes pediátricos e adultos, e não resultou em
acumulação de ácido latanoprosta na circulação sistêmica sob condições de estado de equilíbrio.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Efeitos Sistêmicos / Oculares
A toxicidade ocular, assim como a sistêmica de latanoprosta, foram investigadas em várias espécies animais. Geralmente, a
latanoprosta é bem tolerada, com uma margem de segurança entre a dose clínica ocular e a toxicidade sistêmica de, no
mínimo, 1.000 vezes. Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso corporal,
administradas intravenosamente a macacos não anestesiados, aumentaram a frequência respiratória, refletindo
provavelmente uma broncoconstrição de curta duração. Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em
doses de até 500mcg/kg sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta não
demonstrou propriedades sensibilizantes.
Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100mcg/olho/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é
aproximadamente 1,5mcg/olho/dia). A latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível sobre a
circulação sanguínea intraocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos.
Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6mcg/olho/dia também mostrou
induzir aumento da fissura palpebral. Esse efeito é reversível e ocorre com doses acima do nível da dose clínica. O efeito
não foi observado em humanos.
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.
Mutagenicidade
A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de camundongo e
testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos.
Foram observados efeitos similares com prostaglandinas F2α, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este
é um efeito de classe.
Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada in vitro/in vivo em ratos foram negativos
e indicam que a latanoprosta não tem potencial mutagênico.
Alterações na fertilidade
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais. No estudo de
embriotoxicidade em ratos, não foi observada embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e 250mcg/kg/dia) de
latanoprosta. Contudo, a latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a
5mcg/kg/dia.
Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos, caracterizada pelo aumento de
incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetal reduzido quando administrado em doses intravenosas de
aproximadamente 100 vezes a dose humana.
Teratogenicidade
Não foi detectado potencial teratogênico.
A latanoprosta é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade a latanoprosta ou a qualquer componente da
fórmula.
A latanoprosta é contraindicada para pacientes menores de 1 ano.
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Gerais
A latanoprosta contém cloreto de benzalcônio, que pode ser absorvido por lentes de contato (vide Posologia). As lentes de
contato devem ser removidas antes da instilação do colírio e podem ser recolocadas após 15 minutos.
Ocular
A latanoprosta pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da íris. A alteração da cor do olho é devido ao conteúdo
aumentado de melanina nos melanócitos estromais da íris, ao invés do aumento no número de melanócitos. Tipicamente, a
pigmentação castanha ao redor da pupila se difunde concentricamente em direção à periferia da íris e toda a íris, ou parte
dela, pode ficar mais acastanhada. A alteração na cor da íris é leve na maioria dos casos e pode não ser clinicamente
detectada. O aumento na pigmentação da íris em um ou ambos os olhos foi documentada predominantemente em pacientes
com íris de cores mistas, que contenham a cor castanha como base. Nevos e lentigens da íris não foram afetados pelo
tratamento. Não se observou acúmulo de pigmento na malha trabecular ou em outras partes da câmara anterior em estudos
clínicos.
Em um estudo clínico destinado a avaliar a pigmentação da íris por mais de 5 anos, não houve evidências de consequências
adversas devido ao aumento de pigmentação mesmo quando a administração da latanoprosta continuou. Estes resultados são
consistentes com a experiência clínica pós-comercialização desde 1996. Além disso, a redução da PIO foi similar em
pacientes independente do aumento da pigmentação da íris. Portanto, o tratamento com a latanoprosta pode continuar em
pacientes que desenvolveram aumento da pigmentação da íris. Estes pacientes devem ser examinados regularmente e,
dependendo da situação clínica, o tratamento pode ser interrompido.
O início do aumento da pigmentação da íris ocorre tipicamente dentro do primeiro ano de tratamento, raramente durante o
segundo ou terceiro ano, e não foi observado após o quarto ano de tratamento. A taxa de progressão da pigmentação da íris
diminui com o tempo e é estável por 5 anos. Os efeitos do aumento da pigmentação além dos 5 anos não foram avaliados.
Durante os estudos clínicos, aumento no pigmento castanho da íris não foi observado após descontinuação do tratamento,
mas a alteração da cor resultante pode ser permanente.
O escurecimento da pálpebra, que pode ser reversível, foi relatado com o uso da latanoprosta.
A latanoprosta pode gradualmente alterar os cílios e a lanugem da pálpebra no olho tratado, estas alterações incluem
aumento do comprimento, espessura, pigmentação e quantidade dos cílios e lanugem e crescimento irregular dos cílios.
Alterações dos cílios são reversíveis após descontinuação do tratamento.
O potencial para heterocromia existe para pacientes recebendo tratamento unilateral.
Durante o tratamento com a latanoprosta, foram relatados edema macular, incluindo edema macular cistoide. Estes relatos
ocorreram principalmente em pacientes afácicos, pseudofácicos com ruptura da cápsula posterior do cristalino ou em
pacientes com fatores de risco conhecidos para edema macular. A latanoprosta deve ser utilizada com cautela nesses
pacientes.
Após a interrupção do tratamento, houve melhora na acuidade visual, utilizando-se em alguns casos tratamento simultâneo
com medicamentos anti-inflamatórios tópicos esteroides e não esteroides.
Há experiência limitada com a latanoprosta no tratamento de glaucoma inflamatório ou neovascular. Portanto, recomenda-
se que a latanoprosta seja utilizada com cuidado nessas condições até que se disponha de maiores dados nesse aspecto.
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A latanoprosta deve ser utilizada com cautela em pacientes com história pregressa de ceratite herpética e deve ser evitada
em casos de ceratite em atividade causada pelo vírus da herpes simples e em pacientes com história de ceratite herpética
recorrente especificamente associado com análogos da prostaglandina.
População pediátrica
Os dados de eficácia e segurança para a faixa etária < 1 ano (4 pacientes) são muito limitados (vide item 3 – Características
Farmacológicas). Não existem dados disponíveis para recém-nascidos prematuros (com idade gestacional inferior a 36
semanas).
Em crianças de 0 a < 3 anos de idade, que sofrem principalmente de GCP (Glaucoma Congênito Primário), a cirurgia (por
exemplo, trabeculotomia / goniotomia) continua a ser o tratamento de primeira linha.
A segurança a longo prazo em crianças ainda não foi estabelecida.
Fertilidade
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais (vide item 3 –
Características Farmacológicas – Alterações na fertilidade).
Uso durante a Gravidez
A latanoprosta mostrou causar toxicidade embrio-fetal em coelhos, caracterizada por aumento na incidência de reabsorção
tardia, aborto e peso fetal reduzido quando administrada em doses intravenosas de, aproximadamente, 100 vezes a dose
humana.
A latanoprosta não aumenta a incidência espontânea de defeitos congênitos, mas tem efeitos farmacológicos prejudiciais
potenciais em relação ao período da gravidez, para o feto ou neonato.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A latanoprosta deve ser usada durante a
gravidez apenas se o benefício previsto justificar o risco potencial para o feto (vide item 3 – Características Farmacológicas
– Dados de Segurança Pré-Clínicos).
A latanoprosta é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso durante a Lactação
A latanoprosta e seus metabólitos podem passar para o leite materno, portanto, a latanoprosta deve ser utilizada com
cautela em mulheres lactantes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
A instilação da latanoprosta pode embaçar transitoriamente a visão. Até que isto seja resolvido, os pacientes não
Estudos in vitro mostraram que ocorre precipitação quando colírios contendo timerosal são misturados com a latanoprosta.
Se tais produtos forem utilizados, o colírio deve ser administrado com um intervalo de, no mínimo, 5 minutos.
Um estudo clínico de 3 meses mostrou que o efeito redutor da pressão intraocular da latanoprosta é aditivo ao dos
antagonistas beta-adrenérgicos (timolol). Outros estudos de curto prazo sugerem que o efeito da latanoprosta é aditivo ao
dos agonistas adrenérgicos (dipivalilepinefrina), inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida) e, pelo menos
parcialmente, ao dos agonistas colinérgicos (pilocarpina). No caso de terapia combinada, os colírios devem ser
administrados com um intervalo mínimo de 5 minutos.
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Houve relatos de elevações paradoxais da PIO após administrações oftálmicas concomitantes de 2 prostaglandinas
análogas. Portanto, o uso de 2 ou mais prostaglandinas, análogas ou derivadas, não é recomendado.
Interações com outras medicações não foram investigadas.
População pediátrica
Estudos de interação só foram realizados em adultos.
A latanoprosta deve ser mantida sob refrigeração (2°C a 8°C), protegida da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir
da data de fabricação. Após a abertura do frasco, o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (até 25°C) por até
10 semanas.
Após aberto, válido por 10 semanas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Características físicas e organolépticas:
A latanoprosta apresenta-se na forma de solução límpida, incolor e isenta de partículas visíveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Cada 1mL da solução oftálmica da latanoprosta corresponde a aproximadamente 34 gotas.
Uso em adultos (incluindo idosos)
A dose recomendada é 1 gota da latanoprosta no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia. O efeito ótimo é obtido se o produto
for administrado à noite.
A dose da latanoprosta não deve exceder 1 dose diária, uma vez que uma administração mais frequente diminui o efeito
redutor da pressão intraocular.
A latanoprosta pode ser utilizada concomitantemente com outras classes de medicamentos oftálmicos tópicos para redução
da PIO. Se outros medicamentos oftálmicos tópicos são utilizados, esses devem ser administrados com um intervalo de,
pelo menos, 5 minutos.
Lentes de contato devem ser removidas antes da instilação da solução oftálmica e podem ser recolocadas após 15 minutos
(vide item 5 – Advertências e Precauções – Geral).
Uso Pediátrico
A latanoprosta pode ser utilizada em pacientes pediátricos na mesma posologia que nos adultos.
Não existem dados disponíveis para recém-nascidos prematuros (com idade gestacional inferior a 36 semanas).
Dados para a faixa etária < 1 ano (4 pacientes) são muito limitados (vide item 3 – Característica Farmacológicas).
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça-se de utilizar a latanoprosta no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto,
se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste
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caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.