Bula do Latanoprosta + Maleato de Timolol produzido pelo laboratorio Germed Farmaceutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
LATANOPROSTA + MALEATO DE TIMOLOL
Germed Farmacêutica Ltda.
Solução Oftálmica
0,05mg/mL + 5mg/mL
latanoprosta + maleato de timolol
“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”
I - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
APRESENTAÇÃO
Solução oftálmica estéril em embalagem contendo 1 frasco gotejador de 2,5 mL.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO OFTÁLMICO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada mL da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol contém:
latanoprosta ........................................................................................................................................ 0,05mg
maleato de timolol* ........................................................................................................................... 6,83mg
*equivalente a 5,0mg de timolol.
Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de
benzalcônio, água para injetáveis.
Uma gota da solução contém aproximadamente 1,56 mcg de latanoprosta e 156 mcg de timolol.
Cada mililitro da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol equivale aproximadamente a 32
gotas.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol é indicada para a redução da pressão intraocular
(PIO) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que apresentam resposta
insuficiente à monoterapia com agentes beta-bloqueadores tópicos redutores da pressão intraocular.
Estudos Clínicos
Em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que apresentem pressão intraocular
maior ou igual a 25 mmHg, a associação de latanoprosta e maleato de timolol em dose fixa, utilizada uma
vez ao dia promove maior redução da pressão intraocular do que o uso de latanoprosta 0,0005% uma vez
ao dia individualmente ou concomitantemente com outros colírios contendo uma única medicação
redutora da pressão dentro dos olhos.(1,2)
Referências Bibliográficas
1. DIESTELHORST M.; ALMEGARD B. Comparison of two fixed combinations of latanoprost
and timolol in open-angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 236(8), p. 577-581,
1998.
2. FELDMAN RM. An evaluation of the fixed-combination of latanoprost and timolol for use in
openangle glaucoma and ocular hypertension. Expert Opin Pharmacother, 5, p. 909-21, 2004
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol contém duas substâncias ativas: latanoprosta e
maleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intraocular (PIO) elevada por diferentes
mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO maior do que a proporcionada
pelas duas substâncias administradas isoladamente, e semelhante quando as duas drogas são usadas
concomitantemente.
A latanoprosta:
A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2 , uma agonista seletiva do receptor prostanóide FP,
que reduz a pressão intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente através da via
uveoescleral e também da malha trabecular.
Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção de humor
aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sanguínea intraocular. A
latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos
pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo.
Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e
respiratório com doses clínicas de latanoprosta.
O maleato de timolol:
O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos (não seletivo) que
não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou
atividade anestésica local (estabilizadora de membrana). Os bloqueadores dos receptores beta
adrenérgicos reduzem o rendimento cardíaco em ambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças
cardíacas. Em pacientes com insuficiência da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-
adrenérgicos podem inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso simpático necessário para manter a
função cardíaca adequada.
Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos nos brônquios e bronquíolos resultaram em aumento da
resistência das vias aéreas da atividade parassimpática sem contraposição. Este efeito nos pacientes com
asma ou outras condições broncoespásticas é potencialmente perigoso (vide item 4. Contraindicações e
item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol).
A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicada topicamente sobre o olho, tem a ação de
reduzir a pressão intraocular elevada e normal, se acompanhada ou não por glaucoma. Pressão intraocular
elevada é o principal fator de risco na patogênese de perda do campo visual do glaucomatoso. Quanto
maior o nível de pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual do glaucomatoso e
danos no nervo óptico.
O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmente estabelecido
até o momento. Estudos de tonografia e fluorofotometria em homens sugerem que sua ação predominante
pode estar relacionada à redução da formação do humor aquoso. Contudo, em alguns estudos, um
aumento leve no escoamento do humor aquoso foi observado.
Efeitos Clínicos:
Em estudos de dose, a latanoprosta-maleato de timolol produziu uma redução significativa maior na
média diurna de PIO comparado a latanoprosta e maleato de timolol administrado uma vez ao dia como
monoterapia.
Em dois estudos controlados, de 6 meses, duplo-mascarados, o efeito da redução da PIO da latanoprosta-
maleato de timolol foi comparado com monoterapia de latanoprosta e maleato de timolol em pacientes
com PIO de pelo menos 25 mmHg ou mais. Após 2 a 4 semanas de tratamento com maleato de timolol
(diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduções adicionais na
média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observadas após 6 meses de tratamento com
latanoprosta-maleato de timolol , latanoprosta e maleato de timolol (duas vezes ao dia), respectivamente.
O efeito da redução da PIO de latanoprosta-maleato de timolol foi mantido em um período de extensão
aberta de 6 meses, destes estudos.
O início da ação de latanoprosta-maleato de timolol ocorre dentro de 1 hora e o efeito máximo ocorre
dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observado estar presente até 24 horas após
dose depois de tratamentos múltiplos.
Propriedades Farmacocinéticas
A latanoprosta-maleato de timolol:
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, embora houvesse uma
tendência para o aumento em aproximadamente 2 vezes das concentrações do ácido de latanoprosta no
humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração de latanoprosta-maleato de timolol quando comparado
com a monoterapia.
Absorção: a latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do éster isopropílico é hidrolisado
a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração máxima
no humor aquoso é alcançada cerca de 2 horas após administração tópica.
Distribuição: o volume de distribuição em humanos é 0,16 ±
0,02 L/kg. O ácido de latanoprosta pode ser
medido no humor aquoso durante as primeiras quatro horas após administração tópica e no plasma
somente durante a primeira hora.
Metabolismo: a latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por estearases
presentes na córnea ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a circulação
sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1, 2, 3,4-tetranor
via β-oxidação dos ácidos graxos.
Excreção: a eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min) após
administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após β-
oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Aproximadamente 88% e
98% da dose administrada é recuperada na urina após administração tópica e intravenosa,
respectivamente.
O maleato de timolol
A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é alcançada em cerca de 1 hora após a
administração tópica do colírio. Uma parte dessa dose é absorvida sistemicamente e se obtém uma
concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20 minutos após a aplicação de uma gota do colírio
em cada olho, uma vez ao dia (300 mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é de cerca de
6 horas. O maleato de timolol é extensivamente metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados
na urina juntamente com o maleato de timolol inalterado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
O perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido. Não foi
observado efeito adverso sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente com a combinação fixa ou
com a administração concomitante de soluções oftálmicas de latanoprosta e timolol. Os estudos
farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e de carcinogenicidade de cada substância não
demonstraram risco especial para os humanos. A latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal
do olho do coelho, enquanto que o timolol inibiu o processo do olho do coelho e do macaco quando
administrado com frequência maior que uma vez ao dia.
A latanoprosta
Efeitos Sistêmicos/Oculares:
A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foi investigada em várias espécies animais.
Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de segurança entre a dose clínica oftálmica e
a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes. Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100
vezes a dose clínica/kg de peso corporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados
aumentaram a frequência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração.
Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg sem maiores
efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta não demonstrou propriedades
sensibilizantes.
Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 mcg/olho/dia em coelhos ou
macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 mcg/olho/dia). A latanoprosta não produziu efeitos, ou
os produziu de modo desprezível, sobre a circulação sanguínea intraocular quando utilizada com doses
clínicas e estudada em macacos.
Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6 mcg/olho/dia
também mostrou induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversível e ocorre nas doses acima
do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.
Carcinogenicidade:
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.
Mutagenicidade:
A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de
camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações cromossômicas in
vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos similares com prostaglandinas F2α, uma
prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este é um efeito de classe.
Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não esquematizada in vitro/in vivo em
ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial mutagênico.
Alterações na fertilidade:
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais. No
estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e
250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos
em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia. Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade
embrio-fetal em coelhos caracterizada pelo aumento de incidências de aborto, reabsorção tardia e peso
fetal reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a dose
humana.
Teratogenicidade:
Não foi detectado potencial teratogênico.
Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve um aumento
estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos recebendo 300
mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima
recomendada). Diferenças similares não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalentes a
aproximadamente 14.000 vezes a dose oftálmica humana máxima recomendada.
Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamente significativo na
incidência de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas
mamários em camundongos fêmeas na dose de 500 mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a
exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50
mg/kg/dia (aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana
máxima recomendada). Em um estudo subsequente com camundongos fêmeas, cujos exames pós-morte
foram limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores
pulmonares foi novamente observado com doses de 500 mg/kg/dia.
O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações de prolactina sérica
que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500 mg/kg/dia de maleato de
timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumento na incidência de adenocarcinomas
mamários em roedores foi associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que
elevam a prolactina sérica, mas não foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina sérica e tumores
mamários em humanos.
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no
teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e in vitro em ensaios de
transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes de Ames, as concentrações mais altas
de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000 mcg/placa, foram associadas a elevações
estatisticamente significativas de revertentes observados com cepas de testes TA100 (em sete ensaios
replicados), mas não nas três cepas remanescentes. No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi
observada uma relação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentes
não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste de Ames
positivo.
Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos
ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima
recomendada.
Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de
até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica humana máxima
recomendada) não demonstraram evidências de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia
tenha sido observada com essa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal
da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose
oftálmica humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultou em
um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento da reabsorção fetal em
coelhos nas doses de 14.000 vezes a exposição sistêmica em relação a dose oftálmica humana máxima
recomendada, neste caso, sem toxicidade materna aparente.
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol é contraindicada a pacientes com:
• distúrbio da reatividade da via aérea, incluindo asma brônquica ou histórico de asma brônquica e
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave;
• bradicardia sinusal, síndrome do nó sinusal, bloqueio sino-atrial, bloqueio atrioventricular de
segundo ou terceiro grau não controlado por marcapasso, insuficiência cardíaca sintomática,
choque cardiogênico;
• pacientes com hipersensibilidade conhecida a latanoprosta, maleato de timolol ou a qualquer
componente da fórmula.
Gerais
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol contém cloreto de benzalcônio, que pode ser
absorvido pelas lentes de contato (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
A latanoprosta
A latanoprosta pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da íris. A alteração da cor do olho é
devido ao conteúdo aumentado de melanina no melanócito estromal da íris, ao invés do aumento do
número de melanócitos. Tipicamente, a pigmentação castanha ao redor da pupila se difunde
concentricamente em direção à periferia da íris e toda a íris, ou parte dela, pode ficar mais acastanhada. A
alteração na cor da íris é leve na maioria dos casos e pode não ser clinicamente detectada. O aumento na
pigmentação da íris em um ou ambos os olhos foi documentado predominantemente em paciente que tem
íris de cores mistas que contenham a cor castanha como base. Nevos e lentigens da íris não foram
afetados pelo tratamento. Não se observou acúmulo de pigmento na malha trabecular ou em outras partes
da câmara anterior em estudos clínicos.
Em um estudo clínico destinado a avaliar a pigmentação da íris por mais de cinco anos, não houve
evidências de consequências adversas devido ao aumento de pigmentação, mesmo quando a
administração da latanoprosta continuou. Esses resultados são consistentes com experiência clínica pós-
comercialização desde 1996. Além disso, redução da PIO foi similar em pacientes independente do
aumento da pigmentação da íris. Portanto, o tratamento com latanoprosta pode continuar em pacientes
que desenvolveram aumento da pigmentação da íris.
Esses pacientes devem ser examinados regularmente e, dependendo da situação clínica, o tratamento pode
ser interrompido.
O início do aumento da pigmentação da íris ocorre tipicamente dentro do primeiro ano de tratamento,
raramente durante o segundo ou terceiro ano e não foi observado após o quarto ano de tratamento. A taxa
de progressão da pigmentação da íris diminui com o tempo e é estável por cinco anos. Os efeitos do
aumento da pigmentação além dos cinco anos não foram avaliados. Durante os estudos clínicos, aumento
no pigmento castanho da íris não foi observado após descontinuação do tratamento, mas a alteração da
cor resultante pode ser permanente.
O escurecimento da pele da pálpebra, que pode ser reversível, foi relatado com o uso de latanoprosta.
A latanoprosta pode gradualmente alterar os cílios e a lanugem da pálpebra no olho tratado; essas
alterações incluem aumento do comprimento, grossura, pigmentação e número de cílios ou lanugem e
crescimento irregular dos cílios. Alterações dos cílios são reversíveis após a descontinuação do
tratamento. O potencial para heterocromia existe para pacientes recebendo tratamento unilateral.
Durante o tratamento com latanoprosta foi relatada a ocorrência de edema macular, incluindo edema
macular cistoide. Esses relatos ocorreram, principalmente em pacientes afácicos, pseudofácicos com
ruptura da cápsula posterior do cristalino, ou em pacientes com fatores de risco conhecidos para edema
macular. A latanoprosta deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.
Não há experiência documentada com latanoprosta-timolol em glaucoma inflamatório, neovascular,
crônico de ângulo fechado, glaucoma de ângulo aberto de pacientes pseudofácicos e em glaucoma
pigmentar. Portanto, recomenda-se que a solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol seja
utilizada com cuidado nessas condições até que se disponha de maiores dados nesse aspecto.
A latanoprosta deve ser utilizada com cuidado em pacientes com histórico de ceratite herpética e deve ser
evitada em casos de ceratite em atividade causada pelo vírus da herpes simples e em pacientes com
histórico de ceratite herpética recorrente especificamente associada com análogos da prostaglandina.
O maleato de timolol
As mesmas reações adversas observadas com a administração sistêmica de agentes bloqueadores
betaadrenérgicos podem ocorrer com a administração tópica. Pacientes com histórico de distúrbios
cardíacos graves devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de insuficiência cardíaca. As
seguintes reações cardíacas e respiratórias podem ocorrer após aplicação tópica de maleato de timolol:
• agravamento da angina de Prinzmetal
• agravamento de distúrbios circulatórios periférico e central
• hipotensão
• insuficiência cardíaca resultando em morte
• reações respiratórias graves, incluindo broncospasmo fatal em pacientes com asma
• bradicardia
Devido ao seu efeito negativo sobre o tempo de condução, beta-bloqueadores deveriam apenas ser
administrados com cautela a pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau.
Pacientes com distúrbios ou doenças circulatórias periféricas graves (ex.:, formas graves da doença de
Raynaud ou síndrome de Raynaud) devem ser tratados com cautela.
O maleato de timolol deve ser utilizado com precaução em pacientes com doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC) leve ou moderada e somente se o benefício potencial superar o risco potencial.
Uma retirada gradual dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes da cirurgia principal deve ser
considerada. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos prejudicam a capacidade do coração de responder a
estímulos reflexos mediados beta-adrenergicamente, que podem aumentar o risco da anestesia geral em
procedimentos cirúrgicos. Foram relatadas hipotensão grave prolongada durante a anestesia e dificuldade
de reiniciar e manter a pulsação. Durante a cirurgia, os efeitos dos agentes bloqueadores beta-
adrenérgicos podem ser revertidos por doses adequadas de agonistas adrenérgicos.
Preparações oftalmológicas beta-bloqueadoras podem bloquear efeitos sistêmicos beta-agonistas, por
exemplo de adrenalina. O anestesista deveria ser informado quando o paciente está recebendo timolol.
Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar os efeitos hipoglicêmicos de agentes usados
para tratar o diabetes e podem mascarar sinais e sintomas de hipoglicemia. Eles devem ser usados com
cautela em pacientes com hipoglicemia espontânea ou diabetes (especialmente naqueles com diabetes
lábil) que estão recebendo insulina ou agentes hipoglicêmicos orais.
Tratamento com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar certos sinais e sintomas de
hipertiroidismo. Retirada brusca do tratamento pode precipitar uma piora da condição.
Pacientes tratados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos com histórico de atopia ou reações
anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos quando em contato com os
mesmos repetidamente.
Esses pacientes podem não responder a doses usuais de adrenalina utilizadas para tratar reações
anafiláticas.
Foi raramente relatado aumento de fraqueza muscular em alguns pacientes com miastenia grave ou
sintomas de miastenia com maleato de timolol (ex.: diplopia, ptose, fraqueza generalizada).
Foi relatado descolamento de coroide após procedimentos de filtração com a administração de agentes
hipotensivos oculares.
Beta-bloqueadores oftálmicos podem induzir secura nos olhos. Pacientes com doenças da córnea
deveriam ser tratados com cautela.
Uso em Crianças e Adolescentes
A segurança e a eficácia da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol em crianças e
adolescentes não foram estabelecidas.
Fertilidade
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos ou fêmeas em estudos animais. Estudos
de reprodução e fertilidade de maleato de timolol em ratos não demonstraram efeitos adversos sobre a
fertilidade de machos ou fêmeas em doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após a dose
oftálmica humana máxima recomendada (vide “Dados de Segurança Pré-Clínicos – Alterações na
fertilidade”).
Uso durante a Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A solução oftálmica de latanoprosta
e maleato de timolol deve ser usada durante a gravidez somente se o benefício previsto justificar o
risco potencial para o feto (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-
Clínicos – A latanoprosta e O maleato de timolol”).
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol é um medicamento classificado na
categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.
Uso durante a Lactação
A latanoprosta e seus metabólitos podem passar para o leite materno. O maleato de timolol foi detectado
no leite humano após administração oral e oftálmica do fármaco. Por causa do potencial para reações
adversas graves em lactentes, uma decisão deve ser tomada em relação a descontinuar a amamentação ou
descontinuar o tratamento com o fármaco, levando em consideração a importância do fármaco para a
mãe.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
A instilação da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol pode embaçar transitoriamente a
visão. Até que isto seja resolvido, o paciente não deve dirigir ou operar máquinas.
Estudos específicos de interação medicamentosa não foram realizados com a solução oftálmica de
latanoprosta e maleato de timolol.
O efeito sobre a pressão intraocular ou os efeitos conhecidos dos beta-bloqueadores sistêmicos podem ser
potencializados quando a solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol é administrada a
pacientes que já estão recebendo um agente bloqueador beta-adrenérgico oral e o uso de dois ou mais
agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.
Houve relatos de elevações paradoxais na PIO após administrações oftálmicas concomitantes de duas
prostaglandinas análogas. Portanto, o uso de duas ou mais prostaglandinas, análogas ou derivadas não é
recomendado.
Relatou-se ocasionalmente midríase quando se administrou timolol e adrenalina.
Há um potencial para efeitos aditivos que resultam em hipotensão sistêmica e/ou bradicardia marcada
quando maleato de timolol é administrado concomitantemente a:
• bloqueadores do canal de cálcio
• fármacos depletores de catecolaminas ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos
• antiarrítmicos (incluindo amiodarona)
• glicosídeos digitálicos
• parassimpatomiméticos
• narcóticos
• inibidores da monoaminoxidase
• guanetidina
Efeitos betabloqueadores sistêmicos potencializados (ex.: diminuição freqüência cardíaca, depressão)
foram reportados durante tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 (ex.: quinidina, fluoxetina,
paroxetina) e timolol.
A ação hipertensiva devido à interrupção repentina do tratamento com clonidina pode ser potencializada
quando se está usando um beta-bloqueador.
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar o efeito hipoglicemiante de agentes
antidiabéticos (vide item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol).
A solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e
8ºC), protegida da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Após a abertura do
frasco, o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (até 25ºC) por até 10 semanas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas: solução límpida, transparente, isenta de isenta de grumos e
impurezas.
Cada 1 mL da solução oftálmica da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol corresponde a
aproximadamente 32 gotas.
Dose recomendada para adultos (incluindo idosos)
A dose recomendada é uma gota da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol no(s)
olho(s) afetado(s), uma vez ao dia.
Não se deve exceder a dose de uma gota da solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol
no olho afetado por dia uma vez que foi demonstrado que administrações mais frequentes de
latanoprosta diminuem os efeitos da redução da pressão intraocular.
Se uma dose for esquecida, o tratamento deve continuar com a próxima dose programada.
Se mais de um medicamento oftálmico tópico é utilizado, eles devem ser administrados com um intervalo
de pelo menos 5 minutos.
As lentes de contato devem ser removidas antes da instilação da solução oftálmica e podem ser
recolocados após 15 minutos (vide item 5. Advertências e Precauções – Geral).
Ao utilizar oclusão nasolacrimal ou fechar as pálpebras por 2 minutos, a absorção sistêmica é
reduzida.
Isto pode ocasionar em uma redução de efeitos adversos sistêmicos e um aumento na atividade
local.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Dose Atrasada ou Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar a solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol no
horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar
doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol
Estudos clínicos:
Eventos adversos observados em ≥ 1% dos pacientes tratados com a solução oftálmica de latanoprosta e
maleato de timolol em 3 estudos clínicos, fase 3, controlados (6 meses, 6 meses e 12 meses,
respectivamente) foram:
Ocular:
Olhos: visão anormal, blefarite, catarata, distúrbios da conjuntiva, conjuntivite, distúrbios da córnea,
defeitos na refração, hiperemia do olho, irritação do olho, dor no olho, aumento da pigmentação da íris,
ceratite, fotofobia e defeito no campo visual.
Sistêmico:
Infecções e infestações: infecção, sinusite e infecção do trato respiratório superior.
Metabolismo e nutrição: diabetes mellitus e hipercolesterolemia.
Psiquiátrico: depressão.
Sistema nervoso: dor de cabeça.
Vascular: hipertensão.
Pele e tecido subcutâneo: hipertricose, rash e distúrbios da pele.
Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: artrite.
Outros eventos adversos significativos que foram relatados com os componentes isolados da solução
oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol estão listados a seguir (se não estiverem previamente
listados sob a solução oftálmica de latanoprosta e maleato de timolol)
A latanoprosta
Os seguintes eventos foram considerados relacionados ao fármaco:
Olhos: irritação ocular (sensação de queimação, areia, prurido, picada e corpo estranho), erosões epiteliais
pontuais transitórias e edema de pálpebra.
Pele e tecido subcutâneo: rash cutâneo.
Experiência pós-comercialização:
Os seguintes eventos adicionais foram relatados:
Sistema nervoso: tontura.
Olhos: edema e erosões da córnea; alterações nos cílios e lanugem da pálpebra (aumento do
comprimento, espessura, pigmentação e quantidade); irite/uveíte; edema macular, incluindo edema
macular cistoide; cílios irregulares que podem causar irritação ocular; visão embaçada, fotofobia,
alterações periorbitais e na pálpebra que resultam em aprofundamento do sulco da pálpebra (vide item 5.
Advertências e Precauções – A latanoprosta).
Sistema respiratório: asma, agravamento da asma, ataque agudo da asma e dispneia.
Pele e tecido subcutâneo: escurecimento da pele da pálpebra e reação cutânea local na pálpebra.
Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: dor muscular/articulação.
Geral: dor torácica não-específica.
Infecções e infestações: ceratites herpéticas (frequência desconhecida).
O maleato de timolol (administração oftálmica):
Sistema imunológico: sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas incluindo anafilaxia, angioedema,
urticária, prurido e rash generalizado e localizado.
Metabolismo e nutrição: anorexia, sintomas mascarados de hipoglicemia em pacientes diabéticos (vide
item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol).
Psiquiátrico: alterações de comportamento e distúrbios psíquicos incluindo confusão, alucinações,
ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória; diminuição da libido; insônia; depressão e
pesadelos.
Sistema nervoso: isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, tontura, aumento dos sinais e sintomas de
miastenia grave (vide item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol), parestesia, sonolência,
dor de cabeça e síncope.
Olhos: edema macular cistoide; diminuição da sensibilidade da córnea; sinais e sintomas de irritação
ocular (ex: sensação de queimação, picada, prurido, lacrimejamento, vermelhidão), blefarite, ceratite,
visão embaçada, olhos secos, erosão da córnea, descolamento coroidal após cirurgia de filtração (vide
item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol), ptose e distúrbios visuais incluindo alterações
refrativas e diplopia.
Ouvido e labirinto: tinido.
Cardíaco: arritmia, bradicardia, bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca congestiva, parada
cardíaca, insuficiência cardíaca, bloqueio cardíaco, palpitação e piora da angina pectoris (vide item 5.
Advertências e Precauções – O maleato de timolol).
Vascular: claudicação, mãos e pés frios, hipotensão e fenômeno de Raynaud.
Respiratório: broncospasmo (predominantemente em pacientes com doença broncospasmódica pré-
existente) (vide item 5. Advertências e Precauções – O maleato de timolol), tosse, dispneia, congestão
nasal, edema pulmonar e insuficiência respiratória.
Gastrintestinal: diarreia, boca seca, disgeusia, dispneia, náusea, vômito, dor abdominal e fibrose
retroperitoneal.
Pele e tecido subcutâneo: alopecia, pseudopenfigoide, rash cutâneo e rash psoriasiforme ou exacerbação
da psoríase.
Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: lúpus eritematoso sistêmico e mialgia.
Sistema reprodutivo: diminuição da libido, impotência, disfunção sexual e doença de Peyronie.
Geral: astenia/fadiga, dor torácica e edema.
Casos de calcificação da córnea foram registrados muito raramente em associação com o uso de colírios
contendo fosfato em alguns pacientes com córneas significativamente danificadas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.