Bula do Legifol cs produzido pelo laboratorio Laboratorios Pfizer Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
LEGIFOL CS
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA
Solução injetável
10 mg/mL
LLD_LEGSOI_01 1
30/jun/2014
Legifol CS
folinato de cálcio
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Legifol CS
Nome genérico: folinato de cálcio
APRESENTAÇÕES
Legifol CS solução injetável de 10 mg/mL em embalagens contendo 10 ampolas de 5 mL (50 mg).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL de Legifol CS solução injetável contém folinato de cálcio equivalente a 10 mg de ácido folínico.
Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódioa
e água para injetáveis.
a = para ajuste de pH
LLD_LEGSOI_01 2
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Legifol CS (folinato de cálcio) solução injetável é indicado para reduzir a toxicidade e como antídoto após
terapia com antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato (resgate com ácido folínico, "rescue"); em casos
de eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico.
Legifol CS é também indicado no tratamento da anemia megaloblástica devido à deficiência de folatos, quando a
terapia oral não é adequada.
Legifol CS pode também ser utilizado em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU) para aumentar a eficácia
desse fármaco no tratamento paliativo de pacientes portadores de carcinoma colorretal avançado.
O folinato de cálcio foi avaliado em vários estudos como parte de esquemas utilizados no tratamento do câncer
colorretal. Estudo de fase 3 avaliou a eficácia da combinação de irinotecan/fluouracil/folinato de cálcio
(FOLFIRI) em pacientes com câncer colorretal avançado, em termos de sobrevida livre de progressão e
sobrevida global mediana. Entretanto, estudos subsequentes demonstraram maior taxa de mortalidade com esta
associação quando comparado com fluouracil/folinato de cálcio. Estudo randomizado, multicêntrico demonstrou
que o regime fluouracil/folinato de cálcio/oxaliplatina (FOLFOX) foi mais efetivo e melhor tolerado quando
comparado aos regimes irinotecan/oxaliplatina (IROX) ou irinotecan/fluouracila em bolos (IFL), em pacientes
com câncer colorretal avançado sem tratamento prévio. Estudo de fase 3 comparando a utilização sequencial de
FOLFIRI seguido de FOLFOX6 versus FOLFOX6 seguido de FOLFIRI não demonstrou diferença em termos de
eficácia entre as duas sequências de tratamento.
Propriedades Farmacodinâmicas
O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico (THF), a forma ativa do ácido fólico. O ácido
folínico participa como cofator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de purina e pirimidina e a
conversão de aminoácidos. O ácido folínico é utilizado em terapia citotóxica como um antídoto para os
antagonistas do ácido fólico (tais como o metotrexato) que bloqueiam a conversão do ácido fólico para
tetraidrofolato por ligação à enzima diidrofolato-redutase.
Legifol CS é uma solução estéril, isotônica, sem conservantes.
Propriedades Farmacocinéticas
Após sua administração, o ácido folínico entra no "pool" orgânico geral de folatos reduzidos.
Foi relatado que, após administração intravenosa e intramuscular, os picos séricos de folatos reduzidos totais são
atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente. Os picos séricos de 5-formil-THF são atingidos
em 10 e 28 minutos, respectivamente. A redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o aparecimento
do metabólito ativo 5-metil-THF, a principal forma circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são
observados 1,5 e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular, respectivamente. A meia-vida
terminal para os folatos reduzidos totais é de 6,2 horas. O folinato se concentra no líquido cerebrospinal, embora a
distribuição ocorra em todos os tecidos orgânicos. Os folatos são excretados na urina.
Legifol CS é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade ao folinato de cálcio ou a qualquer
componente da fórmula.
LLD_LEGSOI_01 3
30/jun/2014
Legifol CS não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas
secundárias à deficiência de vitamina B12. Pode ocorrer remissão hematológica, enquanto continuam a progredir
as manifestações neurológicas.
Legifol CS apenas deve ser utilizado com antagonistas do ácido fólico (como metotrexato) ou fluoropirimidinas
(como a fluoruracila) sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica.
Legifol CS não deve ser administrado simultaneamente com um antagonista do ácido fólico (como o
metotrexato), a fim de se reduzir ou evitar a toxicidade clínica; além disso, o efeito terapêutico do antagonista
pode ser anulado.
A eficácia do Legifol CS em antagonizar a toxicidade induzida por superdosagem acidental de metotrexato
diminui à medida em que aumenta o período de tempo entre a administração desses dois fármacos. Portanto,
Legifol CS deve ser administrado o mais rapidamente possível após o metotrexato. A dose ótima e a duração do
tratamento com Legifol CS devem ser determinadas através da monitoração dos níveis séricos de metotrexato.
No caso de situações que levem a uma eliminação diminuída de metotrexato, o tratamento com Legifol CS deve
ser prolongado, ou as doses aumentadas. O ácido folínico aumenta a toxicidade do 5-fluoruracila (vide item 6.
Interações Medicamentosas).
Convulsões e/ou síncope têm sido reportadas raramente em pacientes recebendo folinato de cálcio, usualmente em
associação com fluoropirimidina e mais comumente com metástases no Sistema Nervoso Central.
Após a terapia com antagonistas do ácido fólico, é preferível a administração parenteral de ácido folínico à via
oral, se existir a possibilidade de que o paciente vomite e não absorva o fármaco.
Legifol CS não tem efeito sobre a toxicidade não hematológica do metotrexato, tal como a nefrotoxicidade
resultante da ação ou da precipitação do fármaco ou seus metabólitos nos rins.
Recomendam-se cuidados especiais quando do tratamento de carcinoma colorretal em pacientes idosos ou
debilitados, pois esses pacientes podem ter um risco aumentado de toxicidade grave. Pacientes tratados em
conjunto com Legifol CS e fluoruracila (5-FU) devem fazer hemograma completo com contagem diferencial de
leucócitos e plaquetas antes de cada tratamento. Durante os dois primeiros ciclos de administração, o hemograma
completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas deve ser repetido semanalmente e, em seguida,
uma vez a cada ciclo, para se prevenir que a contagem de leucócitos caia a um nível extremamente baixo. Testes
de função hepática e eletrólitos devem ser realizados antes de cada tratamento para os primeiros três ciclos e, em
seguida, imediatamente antes de cada ciclo. As doses de 5-FU devem ser modificadas da seguinte maneira, com
base nos sinais de toxicidade grave: com quadro de diarreia e/ou estomatite moderada, nível mínimo de 1.000-
1.900 leucócitos/mm3
e nível mínimo de 25.000-75.000 plaquetas/mm3
, reduzir a dose de 5-FU em 20%; quadro
grave de diarreia e/ou estomatite, com nível mínimo de leucócitos inferior a 1.000/mm3
e nível mínimo de
plaquetas inferior a 25.000/mm3
, reduzir a dose de 5-FU em 30%. Se não ocorrerem sinais de toxicidade, a dose
de 5-FU pode ser aumentada em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que o número de leucócitos atinja
4.000/mm3
e o de plaquetas 130.000/mm3
. Se esses níveis não forem atingidos em duas semanas, o tratamento
deve ser descontinuado. Os pacientes devem ser acompanhados através de exame físico antes de cada ciclo,
inclusive com os exames radiológicos apropriados, sempre que necessário. O tratamento deve ser descontinuado
no caso de se evidenciar progressão tumoral.
Uso durante a Gravidez
O folinato de cálcio foi administrado a um grande número de mulheres grávidas e mulheres com potencial de
engravidar, sem que se tenha observado qualquer aumento comprovado na frequência de malformações ou
outros efeitos nocivos diretos ou indiretos no feto. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados
LLD_LEGSOI_01 4
30/jun/2014
em mulheres grávidas. Recomenda-se, portanto, que o produto seja administrado a mulheres grávidas apenas
quando estritamente necessário.
Legifol CS é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se o ácido folínico é excretado no leite materno. Portanto, como regra geral, devem-se tomar
O ácido folínico pode aumentar a toxicidade das fluoropirimidinas, como a do 5-fluoruracila (5-FU). Foram
relatadas mortes devido a enterocolite grave, diarreia e desidratação em pacientes idosos recebendo fluoruracila e
ácido folínico. Em alguns pacientes relatou-se a ocorrência de granulocitopenia e febre concomitantemente.
Quando os dois produtos são administrados em conjunto no tratamento paliativo do carcinoma colorretal
avançado, a dose de fluoruracila deve ser menor do que aquela usualmente administrada. Embora a toxicidade
observada em pacientes tratados com a combinação de ácido folínico seguida da administração de fluoruracila
seja quantitativamente semelhante àquela observada em pacientes tratados apenas com 5-FU, a toxicidade
gastrintestinal (em especial estomatite e diarreia) é observada com maior frequência e pode ser até mais grave e
mais prolongada, em pacientes tratados com a combinação. A terapia combinada ácido folínico/5-FU não deve
ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer
gravidade, até que esses sintomas desapareçam completamente. Pacientes com diarreia devem ser monitorados
cuidadosamente, uma vez que pode ocorrer rapidamente deterioração clínica que pode, inclusive, levar à morte.
Pacientes idosos e/ou debilitados apresentam riscos maiores de toxicidade gastrintestinal.
No caso de administração intratecal de metotrexato como terapia local concomitantemente com ácido folínico, a
presença do metabólito tetraidrofolato, que se difunde rapidamente no líquido cefalorraquidiano, pode reduzir o
efeito antineoplásico do metotrexato.
O uso de altas doses de ácido fólico pode antagonizar os efeitos antiepilépticos do fenobarbital, fenitoína e da
primidona e aumentar a frequência de convulsões em crianças suscetíveis.
Incompatibilidades
Pode ocorrer formação de precipitado quando o produto é administrado imediatamente depois ou na mesma
infusão de droperidol injetável. Existe incompatibilidade também com foscarnete injetável.
Legifol CS deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz e pode ser utilizado por 24
meses a partir da data de fabricação. Não congelar.
As soluções de ácido folínico são estáveis em glicose a 5% infusão intravenosa e em cloreto de sódio 0,9%
infusão intravenosa por 24 horas, quando armazenadas a temperaturas entre 2 e 8ºC.
O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
LLD_LEGSOI_01 5
30/jun/2014
Características físicas e organolépticas: solução límpida, estéril, sem conservantes.
Legifol CS pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
O folinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal. No caso de via intravenosa, não se deve
administrar mais que 160 mg de folinato de cálcio por minuto, devido ao conteúdo de cálcio da solução.
Quando for necessária a infusão intravenosa, o folinato de cálcio deve ser diluído em glicose 5% ou cloreto de sódio
0,9%, ambos em água para injetáveis. As soluções resultantes diluídas de folinato de cálcio em glicose 5% ou cloreto
de sódio 0,9% são estáveis por 24 horas quando armazenadas entre 2-8°C. Para evitar risco de contaminação
microbiana, a infusão deve ser iniciada logo após a preparação.
Soluções reconstituídas para administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e
descoloração antes da administração desde que o recipiente assim o permita. Não utilize as soluções se elas estiverem
turvas ou contiverem partículas em suspensão.
"Resgate" com ácido folínico após terapia com alta dose de metotrexato
Os esquemas posológicos com o ácido folínico variam de acordo com a dose de metotrexato administrada e se a
eliminação de metotrexato está prejudicada.
Considerando-se uma dose de metotrexato de 12-15 g/m2
, administrada por infusão intravenosa em 4 horas, o
ácido folínico deve ser utilizado na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2
) a cada 6 horas, num total de 10
doses. A terapia de resgate geralmente se inicia 24 horas após o início da administração do metotrexato. Os
níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia e ajustada a dose
de ácido folínico.
Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do metotrexato são susceptíveis ao desenvolvimento de
insuficiência renal reversível. Esses pacientes também requerem contínua hidratação e alcalinização urinária,
bem como monitorização cuidadosa de seu equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os níveis de metotrexato
caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido solucionada.
Após a administração de metotrexato, alguns pacientes podem apresentar anormalidades significativas na sua
eliminação ou na função renal. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com significativa toxicidade
clínica. No caso de se observar toxicidade clínica significativa, o uso do ácido folínico como "resgate" deve
continuar por um período adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas), nos ciclos terapêuticos
subsequentes. Caso sejam observados anormalidades laboratoriais ou sinais clínicos de toxicidade, deve-se
reavaliar a possibilidade de que o paciente esteja recebendo outros medicamentos que interajam com o
metotrexato.
Superdosagem de antagonistas do ácido fólico ou eliminação diminuída do metotrexato
Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de ácido folínico deve ser igual ou maior que a dose
de metotrexato e deve ser administrada dentro de uma hora após a administração do metotrexato. Se houver
eliminação diminuída do metotrexato, a terapia com ácido folínico deve ser iniciada dentro de 24 horas após a
administração do metotrexato.
No caso de superdosagem com metotrexato, o ácido folínico deve ser administrado por via intravenosa ou
intramuscular na dose de 10 mg/m2
a cada 6 horas, até que os níveis séricos de metotrexato estejam abaixo de 10-
8
M.
Se, após 24 horas, os níveis de creatinina aumentarem 50% acima da linha de base, ou se os níveis de
metotrexato forem maiores que 5 x 10-8
M, ou ainda, se após 48 horas seu nível for maior que 9 x 10-7
M, a dose
LLD_LEGSOI_01 6
30/jun/2014
de ácido folínico deve ser aumentada para 100 mg/m2
a cada 3 horas por via intravenosa até que os níveis de
metotrexato sejam inferiores a 10-8
Recomenda-se monitorar diariamente os níveis séricos de creatinina e metotrexato, para ajustar a dose do ácido
folínico e, adicionalmente, alcalinizar a urina (pH igual ou superior a 7,0) e aumentar sua eliminação (por
hidratação). Situações onde esse procedimento é apropriado incluem pacientes com eliminação retardada ou
diminuída de metotrexato.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico
A dose máxima recomendada de ácido folínico é de 1,0 mg ao dia.
Carcinoma colorretal avançado
O ácido folínico deve ser administrado na dose de 200 mg/m2
em injeção lenta, durante pelo menos 3 minutos,
seguido da injeção venosa de fluoruracila na dose de 370 mg/m2
. O tratamento deve ser repetido diariamente por
5 dias e esses ciclos devem ser repetidos a intervalos de 4 semanas (28 dias) por duas vezes. Repetir a cada 4 a 5
semanas (28 a 35 dias) de intervalo, desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos
do tratamento anterior. Em tratamentos subsequentes, a dose de fluoruracila deve ser ajustada com base na
tolerância do paciente ao tratamento anterior (vide item 5. Advertências e Precauções). As doses de ácido
folínico não devem ser ajustadas pela toxicidade. Embora existam outros esquemas terapêuticos eficazes
utilizando ácido folínico + fluoruracila no tratamento do carcinoma colorretal avançado, ainda é necessária
pesquisa clínica adicional para confirmar a segurança e eficácia desses esquemas alternativos. No tratamento
com folinato de cálcio a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com as recomendações
da tabela abaixo.
Recomendação de dose e administração de ácido folínico:
Situação Clínica Dados Laboratoriais Doses de folinato de cálcio /
duração do tratamento
Eliminação normal de metotrexato Nível sérico de metotrexato de
aproximadamente 10 M 24 horas
após administração, 1 M após 48
horas e menos de 0,2 M após 72
horas.
15 mg, IM ou IV, a cada 6
horas, por 60 horas (10 doses
iniciando 24 horas após o
início da infusão de
metotrexato).
Eliminação diminuída tardia de
metotrexato
Nível sérico de metotrexato
permanecendo acima de 0,2 M após
72 horas e mais de 0,05 M após 96
horas da administração.
horas, até o nível de
metotrexato estar menor do
que 0,05 M.
Eliminação precoce diminuída de
metotrexato e/ou evidência de doença
renal aguda
Nível sérico de metotrexato de 50 M
ou mais após 24 horas ou 5 M ou
mais 48 horas após a administração,
ou: um aumento igual ou superior a
100% nos níveis séricos de creatinina
24 horas após a administração de
metotrexato (ex.: um aumento de 0,5
mg/dL para um nível de 1,0 mg/dL ou
mais).
150 mg, IV, a cada 3 horas, até
o nível de metotrexato ser
menor do que 1 M; em
seguida 15 mg, IV, a cada 3
horas até o nível do
metotrexato ser menor que
0,05 M.
Instruções de Uso da Ampola
Para instruções de abertura das ampolas plásticas, vide cartucho.
Após a abertura da ampola plástica, conecte diretamente o bico da seringa à extremidade aberta da ampola.
Aspire o volume necessário da solução e finalmente conecte a agulha na seringa.
LLD_LEGSOI_01 7
São raras as reações adversas associadas ao ácido folínico, embora tenha sido relatada pirexia após
administração parenteral, bem como sensibilização alérgica, incluindo reações anafilactoides e urticária, após
administração parenteral ou oral. Relataram-se náuseas e vômitos com o uso de doses muito altas de ácido
folínico.
Em terapia combinada com fluoruracila, a toxicidade desse é aumentada pelo ácido folínico. As manifestações
mais comuns são estomatite, diarreia e leucopenia, que podem ser dose-limitantes. Em pacientes com diarreia,
pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que pode levar a óbito.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
O ácido folínico é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e pode, por isso, ser considerado como uma
substância de ocorrência natural. Altas doses têm sido administradas sem nenhuma reação adversa aparente. O que
sugere que a administração deste fármaco é relativamente segura. Sinais de dosagem excessiva, se ocorrerem, devem
ser tratados sintomaticamente.
Doses excessivas de ácido folínico podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
Superdose em Pacientes Idosos
Aos pacientes idosos se aplicam todas as recomendações acima descritas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
LLD_LEGSOI_01 8
30/jun/2014
III - DIZERES LEGAIS
MS – 1.0216.0184
Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF-SP n° 43746
Registrado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Fabricado e Embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd
Bentley - Austrália
Importado por:
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
LEGSOI_01
HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
N°. do
Assunto
Data de
aprovação
Itens de bula
Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
29/08/2014
SIMILAR -
Notificação de
alteração de texto
de bula - RDC
60/12
MEDICAMENTO
NOVO -
alteração de
texto de bula -
RDC 60/12
IDENTIFICAÇÃO DO
PARA QUÊ ESTE
MEDICAMENTO É INDICADO?
QUANDO NÃO DEVO USAR
ESTE MEDICAMENTO?
O QUE DEVO SABER ANTES DE
USAR ESTE MEDICAMENTO?
ONDE, COMO E POR QUANTO
TEMPO POSSO GUARDAR ESTE
MEDICAMENTO?
COMO DEVO USAR ESTE
O QUE DEVO FAZER QUANDO
EU ME ESQUECER DE USAR
QUAIS OS MALES QUE ESTE
MEDICAMENTO PODE ME
CAUSAR?
INDICAÇÕES
RESULTADO DE EFICÁCIA
CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS
ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO DO
POSOLOGIA E MODO DE USAR