Bula do Léptico para o Profissional

Léptico

(lamotrigina)

Eurofarma Laboratórios S.A.

Comprimidos

25 mg; 50 mg e 100 mg

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

lamotrigina

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPRIMIDO

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Embalagens com 30 ou 60 comprimidos contendo 25 mg, 50 mg ou 100 mg de Léptico (lamotrigina).

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Léptico (lamotrigina) 25 mg contém:

lamotrigina ...................................................................................................................................................... 25 mg

excipientes* q.s.p. ................................................................................................................................1 comprimido

Cada comprimido de Léptico (lamotrigina) 50 mg contém:

lamotrigina .......................................................................................................................................................50 mg

Cada comprimido de Léptico (lamotrigina) 100 mg contém:

lamotrigina ....................................................................................................................................................100 mg

*celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, lactose, corante laca amarelo, povidona, estearato de

magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Léptico (lamotrigina) é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento

de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs)

concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com lamotrigina.

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes

diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram

randomizados para receber lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial,

considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi

de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com

epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou

desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de

eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e

fenitoína com desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos

com relação ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína

permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3]

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed

epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and

carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group,

37(1):81-7, 1999.

[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind

comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio

sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de

neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no

desencadeamento de crises epiléticas.

Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-

se doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram

daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram

significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade

corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa

coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade

corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não

diferiram daqueles com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo

significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a

administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente

retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até

450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de

equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu

deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo

metabolismo da lamotrigina.

A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem

evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que

são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo

P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14

mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do

material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma

inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia-vida

são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.

Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em

32% quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em

geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é

reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de

glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70

horas quando coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações

medicamentosas).

Populações de pacientes especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos

em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos,

com um valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras

enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio

de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (ver Posologia e modo de usar).

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com

epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo

clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%,

de 35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48

semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos.

Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após dose

única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores

médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose

única de 30 a 450 mg.

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis

indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média

do CL/F foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise),

e 1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios.

A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de

hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média,

aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados

durante quatro horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de Léptico (lamotrigina) devem ser

baseadas em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para

pacientes com significativa falha da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com

diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano

aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B

ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle

saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidas em 50% em

pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-

Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do

paciente.

Léptico (lamotrigina) é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a

qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas

após o início do tratamento com a Léptico (lamotrigina). A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada,

entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de Léptico (lamotrigina),

foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson

(SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas).

Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema de pele grave

foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foi relatada

como SJS (1:1000).

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a

1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os médicos devem

considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre

durante as primeiras oito semanas de tratamento com Léptico (lamotrigina).

Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:

- altas doses iniciais de lamotrigina;

- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

- uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já

que a frequência de rash não grave após tratamento com Léptico (lamotrigina) foi aproximadamente três vezes

maior nestes pacientes do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso

da lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É

recomendado que Léptico (lamotrigina) não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter

apresentado exantema no tratamento anterior com Léptico (lamotrigina) a menos que o benefício se sobreponha

ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão

variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e

hepáticas (ver Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente,

levar à coagulação intravascular disseminada (CIVD) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar

que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes

mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado

imediatamente, e o uso de Léptico (lamotrigina) deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma

etiologia alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns

casos de reexposição à lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram

frequentemente mais graves. Léptico (lamotrigina) não deve ser reiniciada em pacientes que tenham

interrompido devido à meningite relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências

de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar

piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam

eles tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Léptico (lamotrigina).

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações,

inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma metanálise de estudos randomizados com DAEs (inclusive

lamotrigina) controlados com placebo também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e

comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a

possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de

ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Léptico (lamotrigina):

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da

lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações

medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de Léptico (lamotrigina) podem ser

necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não

estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais

que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais

transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem

ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de

medicação inativa. Para instruções de dose, ver Posologia.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar

contraceptivos hormonais durante o tratamento com Léptico (lamotrigina), uma vez que ajustes na dosagem de

lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados.

Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.

Efeito do Léptico (lamotrigina) na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o

contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um

modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações

medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser

excluída a possibilidade de essas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas

pacientes que estejam tomando medicações hormonais e Léptico (lamotrigina). Assim, as pacientes devem ser

instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos

entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).

Léptico (lamotrigina) é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações

Medicamentosas).

Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por

esta via. A coadministração de Léptico (lamotrigina) com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico

estreito, por exemplo, dofetilida não é recomendado.

Diidrofolato redutase

Léptico (lamotrigina) é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência

com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a

lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular

médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco

anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.

Insuficiência renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas de

lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do

metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

Léptico (lamotrigina) não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações

contendo lamotrigina sem recomendação médica.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Léptico (lamotrigina) pode provocar

crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose

de Léptico (lamotrigina) deve sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à

rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à

morte. Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de Léptico (lamotrigina).

Testes de laboratório

Léptico (lamotrigina) tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas,

podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais

específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de Léptico (lamotrigina) não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução.

Não há experiência do efeito do Léptico (lamotrigina) sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram

resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas ao Léptico (lamotrigina) usado em monoterapia durante o

primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de

malformações congênitas maiores, embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de

aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas orais em

comparação a outros defeitos após a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de Léptico

(lamotrigina) em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações

associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Léptico (lamotrigina).

Como a maioria das drogas, Léptico (lamotrigina) não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério

clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da

lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o

adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Léptico (lamotrigina).

Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando

em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em

alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem

efeitos farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos

bebês.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito do Léptico (lamotrigina) sobre a coordenação motora

visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos

clínicos com Léptico (lamotrigina), eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia,

têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com Léptico

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da

lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de

enzimas hepáticas de metabolização oxidativa de drogas, e as interações entre a Léptico (lamotrigina) e drogas

metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio

metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia e modo de usar):

Drogas que inibem

significativamente a

glicuronidação da lamotrigina

Drogas que induzem

Drogas que não inibem nem

induzem significativamente a

valproato carbamazepina lítio

fenitoína bupropiona

primidona olanzapina

fenobarbitona oxcarbazepina

rifampicina felbamato

lopinavir/ritonavir gabapentina

atazanavir/ritonavir* levetiracetam

Associação de

etinilestradiol/levonorgestrel**

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripiprazol

*Para orientações de dosagem, ver Posologia – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais.

**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os

parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e modo de usar - Recomendações gerais para

populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências –

Contraceptivos hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e modo de usar)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da

lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as

enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu

metabolismo.

Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e

náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são

normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo

com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de

oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não

altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e Léptico

(lamotrigina) (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na

farmacocinética da lamotrigina.

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam Léptico (lamotrigina)

isolado ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas

de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não

influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração

concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre

lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento de 15%

nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com Léptico

(lamotrigina) (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.

Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas,

estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de

drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a

lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e modo de usar)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante

seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de

lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de

dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (ASC) do

metabólito glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (ASC) e a

concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se

que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a

farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de Léptico (lamotrigina) (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na

farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a

coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência,

comparado a 1(um) de 20, quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando Léptico (lamotrigina)

foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de

lamotrigina (> / = 100 mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30

mg / dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de

cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha

alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-

glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina,

haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano,

sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6.

Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja

afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e

150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente

duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente.

As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de

medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo). Com concentrações pré-dose ao final da

semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia

(ver Posologia e modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres

tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética

do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente

levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx

do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo

indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da

progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16

voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações

séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O efeito de

doses diferentes de 300 mg/dia de lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais

femininas não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e

diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento

recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e modo de usar).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as

concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes

recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e

indutores da glicuronidação deve ser considerado (ver Posologia e modo de usar).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva

(ASC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver

Posologia e modo de usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o

metabólito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes

clinicamente. Estes dados demonstram que a lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina,

com valores IC50 de 53,8 μM e 186 μM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Léptico (lamotrigina) 25 mg, 50 mg e 100 mg são comprimidos circulares amarelos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Léptico (lamotrigina) deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de Léptico (lamotrigina) (por

exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores,

a dose a ser administrada será igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com Léptico

(lamotrigina), em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de

exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de Léptico

(lamotrigina) (ver Precauções e advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução,

maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder

cinco meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas), Léptico (lamotrigina) deve ser escalonado à dose de

manutenção de acordo com um programa apropriado.

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

Recomenda-se que Léptico (lamotrigina) não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso por

causa de exantema associado ao tratamento prévio com Léptico (lamotrigina), a menos que o potencial benefício

ultrapasse os possíveis riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Léptico (lamotrigina) ou

quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, devem-se

considerar os efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver Interações medicamentosas).

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:

A dose inicial de Léptico (lamotrigina) em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida

por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-

100 mg, a cada uma a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção

para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses

fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de Léptico (lamotrigina) para alcançar a

resposta desejada.

Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser

excedidos (ver Precauções e advertências).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de Léptico

(lamotrigina) deve ser de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por

duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas

semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta

ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações medicamentosas) que

induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Léptico

(lamotrigina) é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas

doses fracionadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma

resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400

mg /dia, administrados em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de Léptico (lamotrigina) para alcançar a resposta desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da

lamotrigina (ver Interações medicamentosas), a dose inicial de Léptico (lamotrigina) é 25 mg uma vez ao dia

por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser

aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja

alcançada. A dose usual de manutenção para obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia, administrados uma

vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos

Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de

manutenção

Monoterapia 25 mg (uma vez ao dia) 50 mg (uma vez ao

dia)

100-200 mg

(uma vez ao dia

ou em duas

doses

fracionadas).

Para se atingir a

dose de

manutenção, as

doses podem ser

aumentadas até

50-100 mg a

cada 1-2

semanas.

Terapia combinada com valproato

independentemente do uso de

qualquer outra medicação

concomitante

12,5 mg (25 mg

administrados

em dias

alternados)

25 mg (uma vez ao

100-200mg

25-50 mg a

Terapia

combinada

sem

valproato

Este regime de

doses deve ser

usado com outras

drogas que não

induzem ou

inibem

significativamente

a glicuronidação

da lamotrigina

(ver Interações

medicamentosas)

25 mg

(uma vez ao

50 mg

Esse regime de

usado com:

fenitoína

carbamazepina

fenobarbitona

primidona

ou com outros

indutores da

glicuronidação da

lamotrigina

100 mg

(duas doses

fracionadas)

200-400 mg

podem ser

100 mg a cada

1-2

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida, deve

ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

- Iniciando o tratamento com Léptico (lamotrigina) em pacientes que já estejam tomando contraceptivos

hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver

Precauções e advertências e Interações medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Léptico

(lamotrigina) deve ser necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das

doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato

(um inibidor da glicuronidação da lamotrigina), ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Léptico

(lamotrigina) ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

- Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de

Léptico (lamotrigina) e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Léptico (lamotrigina) para valores duas

vezes maiores (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas). É recomendado que, a partir do

momento em que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até

50 a 100 mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem

exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

- Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção

de Léptico (lamotrigina) e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Léptico (lamotrigina) para valores até

50% menores (ver o item Precauções e advertências; Interações medicamentosas). É recomendado que seja

feita a redução gradual da dose diária de Léptico (lamotrigina) de até 50 a 100 mg a cada semana (não

excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica

indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações

medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Léptico (lamotrigina) deve ser necessário com

base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas,

baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina),

ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Léptico (lamotrigina) ser adicionado na ausência de

valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Léptico (lamotrigina) e que não utilizam indutores de

glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de Léptico (lamotrigina) se atazanavir/ritonavir forem

utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere

significativamente da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50%

em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática

grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a

resposta clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar Léptico (lamotrigina) a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em

estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs

dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal

significativa (ver Precauções e advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver

Propriedades farmacocinéticas.

Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e

<1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito raras (<1/10.000).

Epilepsia

Reações muito comuns (>1/10):

- exantema cutâneo, dor de cabeça, sonolência, ataxia, vertigem, diplopia, visão turva, náusea, vômito.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, enjoo, insônia, tontura, tremor, vômito, diarreia, nistagmo.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, diplopia, visão turva.

Reações raras (> 1/10.000 e <1000):

- Síndrome de Stevens-Johnson, nistagmo Conjuntivite, meningite asséptica (ver Advertências e Precauções)

Reações muito raras (<1/10.000):

- necrólise epidérmica tóxica

- reações semelhantes ao lúpus;

- tiques, alucinações, confusão;

Essa versão não altera nenhuma anterior

Léptico_Bula_Profissional 30/10/2013

RDC nº 47 de 08/09/2009

- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática***, insuficiência hepática;

- anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia,

anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia** associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade;

- Síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades

sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CIVD), insuficiência múltipla de órgãos)

- agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson, efeitos extrapiramidais,

coreoatetose, aumento na frequência das convulsões (durante ensaios clínicos em monoterapia).

Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos

pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos

levaram à suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de

aparência maculopapular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo

regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).

Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a

suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos,

evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).

O risco de exantema global parece estar associado com:

- altas doses iniciais de lamotrigina;

- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia e modo

de usar).

- uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).

**Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão

variável de sintomas sistêmicos. Além disso, foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade

associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades

do sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à

síndrome de coagulação disseminada (CIVD) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar que

manifestações de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem

que o exantema seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado

imediatamente, e a lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.

Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson

pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição.

***A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos

isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.