Bula do Lipanon para o Profissional

LIPANON®

(fenofibrato)

Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Cápsula Dura de Liberação Retardada

250mg

Lipanon®

- cápsula dura de liberação retardada – Bula para o profissional da saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

fenofibrato

APRESENTAÇÕES

Cápsula dura de liberação retardada 250mg

Embalagens contendo 15 e 30 cápsulas

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

fenofibrato (microgrânulos a 75%)..........................................……………..……………............... 340mg

(equivalente a 250mg de fenofibrato)

excipiente q.s.p. …………………………...……………..…...………....................................…... 1 cápsula

(hipromelose, amido, carbonato de magnésio, talco, sacarose).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é indicado para o tratamento de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia endógenas

do adulto, isoladas (tipo IIa e IV) ou associadas (tipo IIb, III e V).

Uma revisão dos resultados de estudos clínicos demonstra que o fenofibrato tem amplo espectro de

atividade em reduzir lipídeos, diminuindo o nível de colesterol total em 20 a 25% em pacientes tipo IIa e

os triglicerídeos em 40-60% em pacientes tipo IIb e IV. Níveis altos de lipoproteínas de baixa densidade

são reduzidos e os níveis de lipoproteínas de alta densidade são aumentados.

A eficácia do fenofibrato foi analisada comparando-se a evidência entre 14 estudos de curta duração, de

até 6 meses com 6 estudos de longa duração de até 6 anos. Em todos os estudos, a dose do fenofibrato

variou entre 200 e 400mg/dia.

Os resultados de 807 pacientes tipo IIa recrutados para os 14 estudos de curta duração indicaram que a

redução do colesterol total após um mês de tratamento foi de 24%. Já no estudo de longa duração, os

dados de lipídeos plasmáticos foram combinados entre 6 estudos. A população do estudo consistiu de 701

pacientes hipercolesterolêmicos tipo IIa, 599 pacientes hipercolesterolêmicos tipo IIb, 15 pacientes

hipercolesterolêmicos tipo III e 236 tipo IV. O estudo demonstrou que a redução do colesterol e

triglicerídeos reportados em 6 meses de estudo foram os mesmos demonstrados no final do 6° ano do

período observacional do estudo.

O estudo demonstrou a eficácia bioquímica do fenofibrato como um agente “normalizador de lipídeos”:

os níveis elevados de colesterol total e LDL são substancialmente reduzidos e as concentrações de HDL

(que estão previamente baixas) são elevadas.

A consequência dessas mudanças lipídicas é a diminuição da proporção do colesterol total (LDL) para o

HDL colesterol; os valores reportados no pré-tratamento (entre 6-9) foram reduzidos a aproximadamente

4 com a terapia com fenofibrato. Com essa melhora da proporção entre o colesterol total e o HDL, o risco

de vida por acidente cardiovascular é o mesmo de uma população saudável normal.1

Outro estudo aleatorizado, duplo-cego, foi conduzido com 20 pacientes (homens) hipertrigliceridêmicos,

com baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para investigar a ação do fenofibrato

micronizado em afetar os riscos dos fatores aterogênicos e trombogênicos plasmáticos, no estado de jejum

e alimentado. Cada paciente foi submetido a uma dieta de estabilização por 4 semanas, 8 semanas de

tratamento com fenofibrato ou placebo, 5 semanas do período de wash-out e posteriormente 8 semanas de

tratamento com o medicamento alternativo.

Comparado com o placebo, o fenofibrato reduziu os níveis de triglicerídeos em 36% e de TRLC em 40%.

Após as refeições, o fenofibrato reduziu os níveis de triglicerídeos totais, TRL-TG, TRL-TC, TRL-apoC

III e TRL-apoE em torno de 35%. Os níveis de HDL e apoA-I foram aumentados em torno de 10% e a

razão do colesterol total/HDL diminuiu em aproximadamente 15% com o fenofibrato. Não foram

observadas diferenças significativas nos níveis de LDL-C e LSL-apoB.

Um pequeno aumento, mas estatisticamente significativo (p>0,01) dos níveis de Lp(a) foi observado

durante o tratamento com o fenofibrato. Os parâmetros hemostáticos não foram significativamente

afetados pelo fenofibrato, exceto por um decréscimo de 12-15% (p<0,05) nos níveis de fibrinogênio no

estado de jejum e alimentado e um aumento significativo (43%, p<0,05) nos níveis de ativador de

plasminogênio inibidor-2

.

Esses dados demonstram que o fenofibrato micronizado é altamente efetivo para reduzir os lipídeos TRL

e as apo-lipoproteínas, e também na redução dos níveis plasmáticos de fibrinogênio, tanto nos estágios de

jejum quanto após as refeições, em homens com perfil de lipoproteínas aterogênicas.2

Um estudo foi realizado como objetivo de investigar o efeito do fenofibrato micronizado na inibição da

aterosclerose da carótida em pacientes com esta patologia e com hipertensão arterial essencial e

hiperlipidemia leve. O fenofibrato micronizado é um derivado do ácido fibrico que reduz os níveis séricos

de triglicérides, LDL, TC e VLDL e aumenta as concentrações de HDL, apoAI e apoAII.

Os pacientes que receberam o fenofibrato micronizado por 24 meses em adição ao tratamento anti-

hipertensivo tiveram os níveis de colesterol total, LDL, triglicérides, apolipoproteinas B110, LDL,

proteína C reativa de alta sensibilidade, P-selectina e citocinas reduzidos. Esses pacientes tiveram

aumento nas concentrações de HDL, apolipoproteinas A-I e ácido nítrico. Os índices de incidência de

formação plaquetária na artéria carótida e de ataque cardíaco foram significativamente menores que nos

pacientes do grupo controle.

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O estudo concluiu que a combinação de agentes anti-hipertensivos com fenofibrato micronizado podem

efetivamente prevenir o progresso da aterosclerose da carótida e reduzir a incidência de eventos cardíacos

isquêmicos em pacientes com hipertensão arterial essencial.3

Referências bibliográficas:

1. Blane GF. Rewiew of european clinical experience with fenofibrate. Cardiology. 1989; 76 (suppl. 1):1

13.

2. Genest J, Nguyen NH, Theroux P, et al. Effect of micronized fenofibrate on plasma lipoprotein levels

and hemostatic parameters of hypertriglyceridemic patients with low levels of high density lipoprotein

cholesterol in the fed and fasted state. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35(1):164-72.

3. Zhu S, Su G, Meng QH. Inhibitory effects of micronized fenofibrate on carotid atherosclerosis in

patients with essential hypertension. Clin Chem. 2006;52(11):2036-42.

O fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico eficaz no tratamento das dislipidemias tipo IIa, IIb, III, IV e

V. O fenofibrato é uma pró-droga rapidamente hidrolisada em sua forma farmacologicamente ativa, o

ácido fenofíbrico. O fenofibrato aumenta a atividade da lipase lipoprotéica ente 33% e 37%.

Essa enzima catalisa a lipólise do núcleo de triglicérides presentes nos quilomicrons e o catabolismo das

lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), respectivamente, reduzindo a síntese e aumentando a

degradação dos triglicérides.

Como resultado, os níveis de triglicérides no sangue são reduzidos entre 40% e 50%. A lipase

lipoprotéica também promove o aumento nos níveis de HDL-colesterol. O fenofibrato também interfere

com a síntese do colesterol no fígado; consequentemente, pode ocorrer redução de 30% a 50% na síntese

da bile, provavelmente resultante da redução do colesterol hepático necessário à formação dos ácidos

biliares.

A secreção do colesterol na bile também aumenta, embora o mecanismo seja desconhecido. A redução do

colesterol plasmático deve-se, portanto, à diminuição das frações LDL e VLDL. O fenofibrato exerce

atividade normalizadora sobre o balanço lipídico, aumentando os níveis de HDL-colesterol e melhorando

a relação colesterol total/colesterol HDL, um marcador do risco aterogênico.

Também se demonstrou que o fenofibrato aumenta as apoproteínas AI e reduz as apoproteínas B,

melhorando a relação Apo AI/Apo B, que também pode ser considerada um marcador do risco

aterogênico. Demonstrou-se efeito uricosúrico com fenofibrato da ordem de 25% em pacientes

dislipidêmicos. O fenofibrato também demonstrou redução consistente dos níveis de fibrinogênio durante

o tratamento. A resposta inicial ao fenofibrato em pacientes com hiperlipoproteinemia é observada já na

segunda semana de tratamento, mantendo-se pelo tempo que durar a terapia.

Após administração oral, a biodisponibilidade do fenofibrato varia de 60 a 90%. A absorção do

fenofibrato aumenta em aproximadamente 35% quando a droga é administrada junto com alimentos.

Concentrações sanguíneas máximas são alcançadas em 4 a 8 horas após administração por via oral; o

estado de equilíbrio é alcançado após 5 dias.

A taxa de ligação proteica é superior a 99%, não se alterando em pacientes com insuficiência renal.

Altas concentrações de fenofibrato (maiores do que as concentrações no plasma) são encontradas no

fígado, nos rins e no intestino. O fenofibrato não penetra nos tecidos cerebrais. Após absorção por via

oral, o fenofibrato é rápida e completamente hidrolisado a ácido fenofíbrico, seu principal metabólito

ativo.

O ácido fenofíbrico pode sofrer glucuronidação no fígado ou nos rins antes de ser excretado pelos rins ou

pode ser metabolizado à forma reduzida do ácido fenofíbrico antes que ocorra glucuronidação (metabólito

benzidrol).

Após administração oral, 60% a 93% da dose é excretada pelos rins em até 6 dias, sendo a maior parte

excretada nos primeiros 2 dias, principalmente na forma de ácido fenofíbrico e seu conjugado

glucuronado. Cerca de 5% a 25% da dose é excretada pelas fezes.

A meia-vida de eliminação do ácido fenofíbrico é de 20 a 22 horas. A eliminação é bifásica, com meias-

vidas de 4,9h e 26,6h após uma dose oral de 100mg. Durante a administração crônica, não parece ocorrer

acúmulo de droga em pacientes com função renal normal. Entretanto, em pacientes com disfunção renal,

a meia-vida plasmática de eliminação do ácido fenofíbrico é retardada (54 a 362h).

Em idosos, a meia-vida de eliminação é maior (39h) em comparação a adultos jovens, assim como em

pacientes com disfunção hepática, com ou sem colestase (44,7h e 54,6h, respectivamente).

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Ajuste de dose (reduzindo-se a dose ou aumentando-se o intervalo entre as doses) deve ser considerado

em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina < 50mL/mim).

O fenofibrato não é dializável; portanto, não são necessários ajustes de dose.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com história de hipersensibilidade ao fenofibrato e aos

demais componentes da fórmula.

LIPANON® também é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática, incluindo cirrose biliar

primária e anormalidade persistente nos testes de função hepática e insuficiência renal severa (depuração

de creatinina < 50mL/min.).

Pacientes com reações fotoalérgicas ou fototóxicas durante tratamento com fibratos ou cetoprofeno não

deverão utilizar esse medicamento.

Esse produto é contraindicado em pacientes com problemas na vesícula biliar, pancreatite aguda ou

crônica com exceção de pancreatite aguda causada por hipertrigliceridemia severa.

Função hepática: Em alguns pacientes, pode ocorrer aumento transitório das transaminases. Aumentos

superiores a 3 vezes o limite superior da normalidade para TGO ou TGP ocorreram em pacientes em uso

do fenofibrato, embora seu significado clínico não seja conhecido. Biópsias hepáticas realizadas em

pacientes tratados por até 3 anos com fenofibrato não revelaram qualquer alteração hepática com a droga.

Recomenda-se controle trimestral dos níveis das transaminases séricas durante o primeiro ano de

tratamento; Deve-se avaliar a conveniência de suspender o tratamento, caso os valores de TGO e TGP

superem 3 vezes o limite superior da normalidade.

Pâncreas: Pancreatite tem sido reportada em pacientes que ingerem fenofibrato. Esse evento pode

representar falta de eficácia em pacientes com hipertrigliceridemia severa, um efeito direto da droga, ou

um fenômeno secundário mediado através da pedra biliar ou a formação de sedimentos, resultando na

obstrução do ducto biliar comum.

Muscular: Toxicidade muscular, incluindo casos muito raros de rabdomiólise, com ou sem falência

renal, tem sido reportada com a administração de fibratos ou outros agentes redutores de lipídios. Há

incidência do aumento dessas desordens no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal prévia.

Toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes com mialgias difusas, miosite, cãibras musculares

e fraqueza e/ou aumentos marcantes na CPK (níveis 5 vezes superiores ao limite normal). Nesses casos, o

tratamento com fenofibrato deve ser interrompido.

Aos pacientes que tiverem fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo pacientes

idosos (idade acima de 70 anos), com histórico pessoal ou familiar de desordens musculares hereditárias,

insuficiência renal, hipotireoidismo e ingestão excessiva de álcool, pode ter um aumento do risco de

desenvolvimento de rabdomiólise. Nesse caso, os riscos/benefícios do tratamento com fenofibrato devem

ser cuidadosamente avaliados.

O risco de toxicidade muscular pode ser aumentado se o medicamento for administrado com outros

fibratos ou inibidores de HMG-CoA redutase, especialmente em casos de pré-existência de doenças

musculares.

Consequentemente, a coprescrição de fenofibrato com uma estatina ou outro fibrato deve ser reservada a

pacientes com severa dislipidemia combinada e alto risco cardiovascular sem nenhuma história de

doenças musculares. Essa terapêutica combinada deve ser utilizada com precaução e o paciente deve ser

monitorado cuidadosamente para sinais de toxicidade muscular.

Causas secundárias de hiperlipidemia: causas secundárias de hiperlipidemia, como diabetes mellitus

tipo 2 descontrolado, hipotireoidismo, síndrome nefrótico, disproteinemia, doença hepática obstrutiva,

tratamento farmacológico e alcoolismo, devem ser adequadamente tratadas antes do tratamento com

fenofibrato ser considerado. Se o paciente estiver com hiperlipidemia e ingerir estrógenos ou

contraceptivos que contêm estrógenos, deverá ser verificado se a hiperlipidemia é de natureza primária ou

secundária (possível elevação dos valores de lipídios causada pelo estrogênio oral).

Função Renal: O tratamento deve ser interrompido em caso de um aumento dos níveis de creatinina >

50% ULN (limite superior normal). É recomendado que a creatinina seja monitorada durante os

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primeiros 3 meses após início do tratamento e depois periodicamente.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas: LIPANON® não influencia a capacidade de

dirigir ou operar máquinas.

Se após um período de 3-6 meses de tratamento e dieta adequada não houver evidência de redução

satisfatória da concentração sérica dos lipídeos, deve-se avaliar a necessidade de terapia complementar ou

de substituição do tratamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Uso em crianças – A experiência em crianças é limitada. Caso o produto seja considerado absolutamente

necessário, a critério médico e para crianças acima de 10 anos de idade, a dose de 5mg/kg/dia não deverá

ser ultrapassada.

Gravidez - Categoria de risco - B: Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas

também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais

revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.

Uso durante a gravidez e lactação - Os estudos pré-clínicos demostraram ausência de teratogenicidade

da droga. Igualmente, nenhuma malformação ou sinal de toxicidade fetal, foram detectados. Entretanto,

os dados relativos à administração do produto durante a gravidez são insuficientes e não estão indicados

para mulheres grávidas, exceto nos casos em que os riscos associados à hipertrigliceridemia severa

(10g/L; pancreatite aguda) superem os riscos potenciais associados à droga.

Não se dispõe de informações em relação à passagem da droga para o leite materno. Portanto, recomenda-

se evitar o uso do produto em mulheres que estejam amamentando ou suspender a amamentação nos

casos em que a administração do produto é indispensável.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando

utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

- Interações medicamento-medicamento

Anticoagulantes orais: o fenofibrato pode potencializar a ação dos anticoagulantes orais (acenocumarol,

dicumarol, warfarina, femprocumon, fenindiona) aumentando, portanto, o risco de sangramentos. Ao

iniciar o tratamento com fenofibrato, recomenda-se reduzir a dose do anticoagulante em 30%.

A fim de que os valores do tempo de protrombina se mantenham dentro da faixa desejada, podem ser

necessários ajustes adicionais na dose do anticoagulante.

O tratamento com anticoagulante deve ser revisto quando o fenofibrato for suspenso. Recomenda-se

determinações frequentes do tempo de protrombina até que este se estabilize.

Inibidores de HMG-CoA redutase: a combinação de derivados do ácido fibrico e inibidores de HMG

CoA redutase (estatinas: lovastatina, pravastatina, fluvastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina)

potencializa o risco de miopatia e rabdomiólise. Portanto, o uso combinado desses agentes deve ser

evitado. Se a associação for estritamente necessária, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para

os sinais e sintomas de miopatia e/ou rabdomiólise.

Sequestrantes de ácidos biliares: o uso concomitante de fenofibrato e colestiramina pode resultar em

redução significativa da absorção de fenofibrato. Portanto, o fenofibrato deve ser tomado uma hora antes

ou de 4 a 6 horas após a administração da colestiramina.

Imunossupressores: embora os dados provenientes de estudos clínicos sejam limitados, não parece

ocorrer interação farmacocinética significativa quando fenofibrato e ciclosporina são administrados

concomitantemente; pode ocorrer discreta elevação dos níveis séricos de creatinina. A monitorização dos

níveis séricos de ciclosporina e creatinina é recomendada.

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Hipoglicemiantes orais: há potencial de interação quando o fenofibrato e hipoglicemiantes orais

(metformina, tolbutamida e glibenclamida/gliburida - todos metabolizados pelo citocromo P450 -

CYP3A4) forem administrados concomitantemente.

- Interações medicamento-alimento

O fenofibrato é pouco absorvido no estado de jejum. Na presença de alimentos, mais de 90% da dose é

absorvida. Recomenda-se, portanto, que este medicamento seja administrado junto à refeição principal.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz e umidade. Validade do

medicamento: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

LIPANON® apresenta-se em forma de cápsula gelatinosa dura, de cor natural/azul transparente, contendo

microgrânulos brancos, de tamanho irregular, inodoros e sem sabor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

USO ORAL

Adultos: Tomar 1 cápsula por dia, junto à refeição principal.

A dose máxima diária recomendada é de 1 cápsula, que equivale a 250mg/dia de fenofibrato.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O fenofibrato é geralmente bem tolerado. Ao classificar a frequência das reações, utilizamos os seguintes

parâmetros:

Reação muito comum (>1/10).

Reação comum (>1/100 e <1/10).

Reação incomum (>1/1.000 e <1/100).

Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000).

Reação muito rara (<1/10.000).

Reações comuns: náuseas, vômitos, diarreia, obstipação, dispepsia, flatulência, desconforto gástrico;

rash cutâneo; mialgia difusa, sensibilidade dolorosa, fraqueza muscular, todas reversíveis com a

descontinuação do tratamento. Elevação dos níveis de creatinofosfoquinase (CPK).

Reações incomuns: cefaleia, insônia, fadiga, tonturas; disfunção sexual (redução da libido, impotência);

reações cutâneas (eritema, prurido, urticária, eczema); fotossensibilização, alopecia.

Reações muito raras: rabdomiólise, artralgia.

Até o momento, não se sabe se o uso do fenofibrato leva a maior propensão na formação de cálculos

biliares; os pacientes devem ser monitorados quanto à possibilidade desse evento adverso. Elevação de

transaminases séricas (TGO/TGP).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.