Bula do Lisinopril para o Profissional

lisinopril

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimido de 5 mg, 10 mg e 20 mg

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 5 mg, 10 mg ou 20 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

lisinopril di-hidratado .......... 5,45 mg(1)

................. 10,89 mg(2)

............ 21,78 mg(3)

excipientes q.s.p. .................. 1 comprimido...........1 comprimido........ 1 comprimido

(celulose microcristalina, óxido de ferro vermelho, dióxido de silício, estearato de magnésio, fosfato de

cálcio dibásico di-hidratado, manitol, talco).

(1)

correspondente a 5,0 mg de lisinopril anidro

(2)

correspondente a 10,0 mg de lisinopril anidro

(3)

correspondente a 20,0 mg de lisinopril anidro

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

O lisinopril é indicado para o tratamento da hipertensão essencial e renovascular. Pode ser usado como

monoterapia ou associado a outras classes de agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

O lisinopril é indicado para o controle da insuficiência cardíaca congestiva, como tratamento adjuvante

com diuréticos e, quando apropriado, digitálicos. Doses elevadas reduzem o risco de mortalidade e

hospitalização.

Infarto Agudo do Miocárdio

O lisinopril é indicado para o tratamento de pacientes hemodinamicamente estáveis que sofreram infarto

agudo do miocárdio nas últimas 24 horas, para prevenir o desenvolvimento subsequente de disfunção do

ventrículo esquerdo ou insuficiência cardíaca, além de melhorar a sobrevida. Os pacientes devem receber,

apropriadamente, o tratamento padrão recomendado tal como: trombolíticos, ácido acetilsalicílico e beta-

bloqueadores.

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

O lisinopril reduz a taxa de excreção urinária de albumina em pacientes diabéticos normotensos insulino-

dependentes e em pacientes diabéticos hipertensos não insulino-dependentes que apresentam nefropatia

incipiente caracterizada por microalbuminúria. O lisinopril reduz o risco de progressão de retinopatia em

pacientes diabéticos normotensos insulino-dependentes.

Hipertensão

Em dois estudos de dose-resposta, 438 pacientes portadores de hipertensão leve a moderada receberam

lisinopril uma vez ao dia. A pressão foi verificada após 24 horas. Apesar de já haver resposta com 5

mg/dia em alguns pacientes, a eficácia foi maior nas doses de 10, 20 e 80 mg/dia. Em estudos

controlados, 20 a 80 mg de lisinopril foram comparados com 12,5 a 50 mg/dia de hidroclorotiazida e 50 a

200 mg/dia de atenolol em pacientes com hipertensão leve a moderada e com metoprolol 100 a 200

mg/dia em pacientes portadores de hipertensão, moderada a grave. O lisinopril foi superior à

hidroclorotiazida e semelhante ao atenolol e metoprolol na redução da pressão diastólica e foi superior às

três medicações na redução da pressão sistólica (Herpin D, Conte D. J Hum Hypertens. 1989; 3: 11;

Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication 03-5233. May 2003).

Insuficiência Cardíaca Congestiva

O efeito de lisinopril na mortalidade e morbidade em insuficiência cardíaca congestiva foi estudado,

comparando-se uma dose alta (32,5 mg ou 35 mg uma vez ao dia) com uma dose baixa (2,5 mg ou 5 mg

uma vez ao dia). Em um estudo realizado com 3164 pacientes, durante período médio de 46 meses de

acompanhamento, a dose alta de lisinopril produziu, no tempo final combinado, uma redução de 12% do

risco de mortalidade e hospitalização de todas as possíveis causas (p = 0,002), e uma redução de 8% do

risco de mortalidade de todas as possíveis causas e de hospitalização cardiovascular (p = 0,036) em

comparação com a dose baixa. Foram observadas reduções no risco de mortalidade de todas as causas

(8%; p = 0,128) e de mortalidade cardiovascular (10%; p = 0,073). Em uma análise post-hoc, o número de

hospitalizações por insuficiência cardíaca foi reduzido em 24% (p = 0,002) em pacientes tratados com a

dose alta de lisinopril em comparação com a dose baixa. Os benefícios sintomáticos foram similares em

pacientes tratados com doses altas e baixas de lisinopril.

Os resultados do estudo mostraram que os perfis globais de eventos adversos para pacientes tratados com

dose alta ou baixa de lisinopril foram similares quanto à natureza e ao número. Eventos previsíveis

resultantes da inibição da ECA, tais como, hipotensão ou função renal alterada, foram controláveis e

raramente levaram a descontinuação do tratamento. Tosse foi menos frequente em pacientes tratados com

dose elevada de lisinopril em comparação com dose baixa. (Packer M et al. Eur Heart J 1998; 19; 142

Abstract 905; Packer M et al. Circulation 1999; 100; 2312)

Infarto Agudo do Miocárdio

No estudo GISSI-3, o qual foi usado um desenho fatorial 2 x 2 para comparar os efeitos de lisinopril e

gliceril trinitrato usados sozinhos ou em combinação por 6 semanas comparados com controle em 19.394

pacientes nos quais foi administrado tratamento dentro de 24 horas após um infarto agudo do miocárdio,

lisinopril produziu uma redução estatisticamente significativa do risco da mortalidade de 11% versus

controle (2p = 0,03). A redução do risco com uso de gliceril trinitrato não foi significativa, mas a

combinação de lisinopril e gliceril trinitrato produziu uma significativa redução do risco de mortalidade

de 17% versus controle (2p = 0,02). Em um subgrupo de idosos (idade > 70 anos) e mulheres, pré-

definidos como pacientes de alto risco de mortalidade, um benefício significativo foi observado para

combinação dos desfechos de mortalidade e função cardíaca. A combinação dos desfechos para todos os

pacientes, como também os subgrupos de alto risco, também demonstrou benefício significativo para os

tratamentos com lisinopril aos 6 meses ou lisinopril mais gliceril trinitrato por 6 semanas, indicando os

efeitos preventivos para lisinopril. Como esperado para qualquer tratamento com vasodilatadores, o

aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal está associado ao tratamento com lisinopril, mas

não está associado a um aumento proporcional da mortalidade (Gissi-3 study Investigators. Lancet 1994;

343: 115; Gissi-3 study Investigators. Am J Coll Cardiol 1996; 27: 337).

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

Pode-se prevenir praticamente todas as complicações do diabetes com os inibidores da ECA. Em

pacientes portadores de diabetes do tipo I e microalbuminúria, que receberam lisinopril apresentaram um

risco menor de progressão para macroalbuminúria e esse efeito se manteve quando ajustado para as

variações na pressão arterial. Houve também a diminuição do risco para progressão em pacientes já com

macroalbuminúria.

O tratamento com inibidores da ECA está associado a menores níveis de fator de crescimento endotelial

vascular (VEGF) em pacientes portadores de retinopatia proliferativa diabética e estudos sugerem um

forte potencial de uso dos inibidores da ECA no tratamento da retinopatia diabética. (Bell DSH Endocr

Prac 2001; 7: 59; Chaturvedi-N et al. Lancet 1997; 351 (9095): 28; Hogeboom van Buggenum IM et al.

Diabetologia 2002; 45: 203; Moravski C J et al. Am J Pathol. 2003; 162: 151).

Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico o qual comparou lisinopril com um

bloqueador dos canais de cálcio em 335 pacientes hipertensos e com diabetes tipo 2 com nefropatia

incipiente caracterizada pela microalbuminúria, lisinopril 10 a 20 mg administrado uma vez ao dia por 12

semanas, reduziu a pressão sistólica/diastólica em 13/10 mmHg e o valor de excreção urinária de

albumina em 40%. Quando comparado com bloqueadores dos canais de cálcio, os quais produzem uma

redução similar da pressão sanguínea, todos os pacientes tratados com lisinopril mostraram uma redução

significativamente maior nos níveis de excreção urinária de albumina, demonstrando que a ação inibitória

da ECA de lisinopril reduziu a microalbuminúria por um mecanismo direto nos tecidos renais além do seu

efeito hipotensor (Agardh CD et al . J Hum Hypertens 1996; 10: 185).

Propriedades Farmacodinâmicas

O lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Ele inibe a enzima conversora da angiotensina (ECA)

que catalisa a conversão da angiotensina I ao peptídeo vasoconstritor, angiotensina II. A angiotensina II

estimula também a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal. A inibição da ECA resulta em

concentrações diminuídas de angiotensina II, as quais resultam em diminuição da atividade vasopressora

e redução da secreção de aldosterona. A diminuição tardia da aldosterona pode resultar em um aumento

da concentração sérica de potássio.

Acredita-se que o mecanismo pelo qual o lisinopril diminui a pressão arterial é principalmente a

supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, o lisinopril é eficaz na redução da

pressão arterial mesmo em pacientes hipertensos com baixa renina. A ECA é idêntica à cininase II,

enzima que degrada a bradicinina. Ainda não está elucidado se níveis aumentados de bradicinina, um

potente peptídeo vasodilatador, exercem papel importante sobre os efeitos terapêuticos do lisinopril.

É sabido que a ECA está presente no endotélio e que a atividade aumentada da ECA em pacientes

diabéticos, que resulta na formação de angiotensina II e destruição de bradicinina, potencializa os danos

ao endotélio causados por hiperglicemia. Os inibidores da ECA, incluindo lisinopril, inibem a formação

de angiotensina II e a degradação da bradicinina, melhorando consequentemente a disfunção endotelial.

Os efeitos de lisinopril na taxa de excreção urinária de albumina e na progressão de retinopatia em

pacientes diabéticos são mediados pela redução na pressão sanguínea, bem como pelo mecanismo direto

nos tecidos retinal e renal.

Propriedades Farmacocinéticas

- Absorção

Após administração oral de lisinopril, o pico de concentração sérica ocorre em cerca de 7 horas, apesar de

haver uma tendência a um pequeno retardo no tempo para alcançar o pico de concentração sérica em

pacientes com infarto agudo do miocárdio. Baseado na recuperação urinária, a extensão média de

absorção de lisinopril é de aproximadamente 25%, com variações entre os pacientes (6-60%) em todas as

doses testadas (5-80 mg). A biodisponibilidade absoluta é reduzida em aproximadamente 16% em

pacientes com insuficiência cardíaca. A absorção de lisinopril não é afetada pela presença de alimentos.

- Distribuição

O lisinopril parece não ligar-se às outras proteínas séricas, diferentemente da enzima conversora de

angiotensina circulante (ECA). Estudos em ratos indicam que o lisinopril pouco atravessa a barreira

hematoencefálica.

- Eliminação

O lisinopril não é metabolizado e o fármaco absorvido é inteiramente excretado inalterado na urina. Em

doses múltiplas, o lisinopril possui uma meia-vida efetiva de acúmulo de 12,6 horas. A depuração

plasmática de lisinopril em pacientes sadios é de aproximadamente 50 mL/min. O declínio das

concentrações séricas exibe uma fase terminal prolongada que não contribui para o acúmulo do fármaco.

Essa fase terminal provavelmente representa ligações saturadas à ECA e não é proporcional à dose.

- Insuficiência hepática

O comprometimento da função hepática em pacientes com cirrose resultou na diminuição da absorção de

lisinopril (cerca de 30% determinado pela recuperação urinária) e um aumento na exposição

(aproximadamente 50%) comparada a voluntários sadios devido à diminuição da depuração plasmática.

- Insuficiência renal

O comprometimento da função renal diminui a eliminação de lisinopril, que é excretado via renal, mas

essa diminuição torna-se clinicamente importante somente quando a velocidade de filtração glomerular é

menor que 30 mL/min.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos de lisinopril para diferentes grupos de pacientes renais após

administração de múltiplas doses de 5 mg

Função renal avaliada pelo

clearance de creatinina

n Cmax

(ng/mL)

tmax

(h)

ASC 0-24h

(ng.h/mL)

t½

> 80 mL/min 6 40,3 6 492 +/- 172 6,0 +/- 1,1

30-80 mL/min 6 36,6 8 555 +/- 364 11,8 +/- 1,9

5-30 mL/min 6 106,7 8 2228 +/- 938 19,5 +/- 5,2

Com um clearance de creatinina de 30-80 mL/min, o valor da ASC média aumentou apenas 13%,

enquanto que o valor médio da ASC aumentou 4-5 vezes com o clearance de creatinina de 5-30 mL/min.

O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante 4 horas de hemodiálise, a concentração plasmática

média de lisinopril diminuiu em 60%, com uma depuração da diálise entre 40 e 55 mL/min.

- Insuficiência cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca têm uma maior exposição de lisinopril comparado com voluntários

sadios (um aumento da média ASC de 125%), mas baseado na recuperação urinária de lisinopril, há uma

redução da absorção de aproximadamente 16% comparada com voluntários sadios.

- Idosos

Pacientes idosos apresentam níveis sanguíneos mais elevados e valores da ASC mais elevados (aumento

de aproximadamente 60%) em comparação com pacientes mais jovens.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao lisinopril ou aos outros

componentes da fórmula, pacientes com histórico de angioedema relacionado ao tratamento prévio com

inibidor da ECA, pacientes com angioedema hereditário ou idiopático, no segundo e terceiro trimestres de

gestação, em combinação com medicamentos contendo alisquireno para pacientes com diabetes mellitus

(tipo I e II) ou com insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73m2

).

Neutropenia/agranulocitose

O captopril, outro inibidor da ECA, tem mostrado causar agranulocitose e depressão da medula óssea,

raramente em pacientes não complicados, porém com maior frequência em pacientes com prejuízo da

função renal, especialmente se estes possuírem também uma desordem vascular do colágeno. A avaliação

de dados clínicos experimentais com lisinopril é insuficiente para demonstrar que este não causa

agranulocitose em níveis semelhantes. Experiência pós-lançamento do lisinopril tem revelado raros casos

de neutropenia e depressão da medula óssea na qual uma relação causal com o lisinopril não pode ser

excluída. Em pacientes com distúrbios vascular do colágeno e renal, deve-se considerar a monitoração

periódica da contagem de glóbulos brancos no sangue.

Hipotensão sintomática

Hipotensão sintomática tem ocorrido raramente em pacientes com hipertensão não-complicada. Em

pacientes hipertensos que estejam recebendo lisinopril, há maior probabilidade de ocorrer hipotensão se o

paciente estiver depletado de volume, por exemplo, devido à terapia diurética, restrição dietética de sal,

diálise, diarreia ou vômitos. Foi observada hipotensão sintomática em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva, com ou sem insuficiência renal associada. É mais provável que isto ocorra em

pacientes com graus mais graves de insuficiência cardíaca (uso de altas doses de diuréticos de alça,

hiponatremia ou comprometimento da função renal). Em pacientes com risco elevado de hipotensão

sintomática, o início da terapia e o ajuste da dose de lisinopril e/ou diurético devem ser monitorados sob

cuidadosa supervisão médica. Considerações semelhantes aplicam-se aos pacientes com cardiopatia

isquêmica ou doença vascular cerebral, nos quais a redução excessiva da pressão arterial poderia resultar

em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve receber

infusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contraindicação

ao tratamento, que pode continuar normalmente, uma vez que a pressão arterial aumentou após a

expansão de volume.

Assim como outros vasodilatadores, lisinopril deve ser administrado com cautela em pacientes com

estenose aórtica ou com cardiomiopatia hipertrófica.

Com o uso de lisinopril podem ocorrer decréscimos adicionais da pressão arterial sistêmica em alguns

pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que tenham pressão arterial normal ou baixa. Este efeito

é previsto e, geralmente, não é razão para a interrupção do tratamento. Se a hipotensão se tornar

sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a suspensão de lisinopril.

Hipotensão em infarto agudo do miocárdio

Tratamento com lisinopril não deve ser iniciado no infarto agudo do miocárdio em pacientes sob risco de

grave deterioração hemodinâmica após tratamento com um vasodilatador. Isto é em pacientes com

pressão sistólica menor ou igual a 100 mmHg ou choque cardiogênico. Durante os 3 primeiros dias após o

infarto, a dose deve ser reduzida caso a pressão sistólica seja menor ou igual a 120 mmHg. Doses de

manutenção devem ser reduzidas a 5 mg ou temporariamente a 2,5 mg caso a pressão sistólica seja menor

ou igual a 100 mmHg. Se a hipotensão persistir (pressão sistólica inferior a 90 mmHg por mais de uma

hora) então lisinopril deve ser descontinuado.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo

alisquireno

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela combinação de lisinopril com

alisquireno não é recomendado devido ao aumentado risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na

função renal.

Cirurgia/anestesia

Em pacientes submetidos a grandes cirurgias ou sob anestesia com agentes que produzem hipotensão,

lisinopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina.

Se ocorrer hipotensão e for considerada como decorrente deste mecanismo, pode-se corrigi-la através de

Comprometimento da função renal

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, a hipotensão que segue após o início da terapia com

inibidores da ECA pode levar a algum comprometimento da função renal. Insuficiência renal aguda,

normalmente reversível, foi observada nessa situação.

Em alguns pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único, que foram

tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica,

geralmente reversíveis com a interrupção da terapia. Isto é especialmente provável em pacientes com

insuficiência renal. Se hipertensão renovascular também estiver presente, há um risco maior de ocorrer

hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa

supervisão médica, com baixas doses e com uma cuidadosa titulação de dose. Uma vez que o tratamento

com diuréticos pode ser um fator contribuinte para o caso acima, o mesmo deve ser descontinuado e a

função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com lisinopril.

Alguns pacientes hipertensos sem doença vascular renal pré-existente aparente desenvolveram aumentos

de ureia sanguínea e creatinina sérica, geralmente pequenos e transitórios, especialmente quando

lisinopril foi administrado concomitantemente a um diurético. Esta ocorrência é mais provável em

pacientes com disfunção renal pré-existente. Pode ser necessária a redução da dose e/ou interrupção do

diurético e/ou de lisinopril.

No infarto agudo do miocárdio, o tratamento com lisinopril não deve ser iniciado em pacientes com

evidência de disfunção renal, definida como concentrações de creatinina sérica excedendo 177

micromol/L e/ou proteinúria excedendo 500 mg/24 h. Se a disfunção renal se desenvolver durante o

tratamento com lisinopril (concentrações de creatinina sérica excedendo 265 micromol/L ou o dobro do

valor do pré-tratamento), então o médico deve considerar a descontinuação deste medicamento.

Hipersensibilidade/edema angioneurótico

Edemas angioneuróticos de face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramente

relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA, inclusive lisinopril. Isto pode ocorrer a qualquer

momento durante o tratamento. Nesses casos, o lisinopril deve ser descontinuado imediatamente e

tratamento e monitoração adequados devem ser instituídos para assegurar o completo desaparecimento

dos sintomas antes de liberar o paciente. Até mesmo nos casos sem dispneia respiratória, nos quais

somente o inchaço da língua está presente, os pacientes podem necessitar de observação prolongada, uma

vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteroides pode não ser suficiente.

Muito raramente, foram relatadas fatalidades com edema angioneurótico associado a edema de laringe e

da língua. Pacientes com comprometimento de língua, glote ou laringe, que podem apresentar obstrução

das vias aéreas, especialmente aqueles com um histórico de cirurgia das vias aéreas. Nestes casos, deve-

se administrar imediatamente terapia de emergência, que pode incluir administração de adrenalina e/ou

manutenção das vias desobstruídas. O paciente deve estar sob constante supervisão médica até a completa

resolução dos sintomas ocorridos.

Pacientes com história de edema angioneurótico não relacionado a tratamento com inibidores da ECA

podem estar sob risco maior de desenvolver edema angioneurótico enquanto estiverem recebendo um

inibidor da ECA.

Pacientes diabéticos

Em pacientes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemia deve

ser cuidadosamente monitorado durante o primeiro mês de tratamento com lisinopril (ver item Interações

Medicamentosas).

Pacientes em hemodiálise

Reações anafilactoides foram relatadas em pacientes que sofreram certos procedimentos de hemodiálise

(por exemplo: com a membrana de alto fluxo AN 69 e durante aférese de lipoproteínas de baixa

densidade (LDL) com sulfato de dextrana) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA.

Nesses pacientes deve ser considerado o uso de uma membrana de diálise diferente ou uma diferente

classe de agentes anti-hipertensivos.

Dessensibilização

Pacientes recebendo inibidores da ECA durante tratamento de dessensibilização (por exemplo: veneno de

hymenoptera) apresentaram reações anafilactoides. Nos mesmos pacientes, essas reações foram evitadas

com a descontinuação temporária dos inibidores da ECA, mas reapareceram com o reinício inadvertido da

terapia.

Etnias

Há uma maior incidência de angioedema em pacientes negros do que nos demais pacientes recebendo

inibidores da ECA Inibidores da ECA podem ter um menor efeito na pressão arterial em pacientes negros

hipertensos que nos demais pacientes hipertensos.

Tosse

Foi relatada tosse com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é não produtiva,

persistente e se resolve após a descontinuação do tratamento. Tosse induzida por inibidores da ECA deve

ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado no segundo e terceiro trimestres de gestação. O uso de lisinopril

durante o primeiro trimestre de gravidez não é recomendado. Quando a gravidez é detectada, lisinopril

deve ser descontinuado o mais rápido possível.

Os inibidores da ECA podem causar morbidade e mortalidade fetal e neonatal quando administrados a

gestantes durante o segundo e terceiro trimestres. O uso de inibidores da ECA durante esse período foi

associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão, disfunção renal, hipercalemia e/ou hipoplasia

do crânio no recém-nascido. Oligoidrâmnio materno, presumivelmente representando diminuição da

função renal fetal, ocorreu e pode resultar em contratura dos membros, deformações craniofaciais e

desenvolvimento de pulmão hipoplástico.

Se houver exposição à lisinopril durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez exames de

ultrassonografia consecutivos devem ser realizados para avaliar o ambiente intra-amniótico. Entretanto, as

pacientes e os médicos devem estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não aparecer até que o dano

causado ao feto seja irreversível. Recém-nascidos cujas mães receberam lisinopril devem ser observados

atentamente quanto à hipotensão, oligúria e hipercalemia. O lisinopril, que atravessa a barreira

placentária, tem sido removido da circulação neonatal por diálise peritoneal com algum benefício clínico

e teoricamente pode ser removido por transfusão exsanguínea.

Estes efeitos adversos ao embrião e ao feto aparentemente não resultam da exposição intrauterina ao

inibidor da ECA limitada ao primeiro trimestre de gravidez. Um estudo epidemiológico retrospectivo

sugere que a exposição materna ao inibidor da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez, pode levar

a um aumento do risco de más-formações, particularmente cardiovascular e do SNC. Caso o lisinopril

seja usado durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial

para o feto.

Não se sabe se o lisinopril é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no

leite materno, deve-se ter cuidado se este medicamento for prescrito a lactantes.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas: quando dirigir veículos ou operar

máquinas, deve-se levar em consideração que pode ocorrer ocasionalmente tontura ou fadiga durante o

tratamento de hipertensão.

Atenção: este medicamento contém manitol (15 mg/comprimido de lisinopril 5 mg, 30

mg/comprimido de lisinopril 10 mg e 60 mg/comprimido de lisinopril 20 mg), portanto, deve ser

usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Uso pediátrico

Anti-hipertensivos

Quando combinado com outros medicamentos anti-hipertensivos, pode ocorrer queda aditiva da pressão

arterial.

A combinação de lisinopril com medicamentos contendo alisquireno deve ser evitada.

Diuréticos

Quando um diurético é acrescentado à terapia com lisinopril o efeito anti-hipertensivo é geralmente

potencializado. Pacientes que já utilizam diuréticos e especialmente aqueles nos quais a terapia diurética

tenha sido recentemente instituída podem ocasionalmente apresentar excessiva redução da pressão arterial

quando este medicamento é acrescentado. A possibilidade de hipotensão sintomática com lisinopril pode

ser minimizada com a interrupção do diurético antes da introdução do tratamento com este medicamento.

Antidiabéticos

Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e

medicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeito

hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. Este fenômeno aparece com mais frequência durante as

primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com insuficiência renal.

Suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal de cozinha contendo

potássio

Embora estudos clínicos demonstrem que o potássio sérico geralmente se mantém dentro dos limites

normais, hipercalemia ocorreu em alguns pacientes. Os fatores de risco para o desenvolvimento da

hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadores

de potássio (por ex.: espironolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do

sal de cozinha contendo potássio. O uso destes agentes, especialmente em pacientes com

comprometimento da função renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico.

Se o uso concomitante de lisinopril com qualquer um dos agentes acima mencionados é julgado

apropriado, eles devem ser feitos com cautela, e com monitoração frequente do potássio sérico.

Se lisinopril é administrado com um diurético depletor de potássio a hipocalemia induzida pelo diurético

pode ser amenizada.

Lítio

Assim como ocorre com outros fármacos que eliminam sódio, a eliminação de lítio pode ser diminuída.

Portanto, os níveis séricos de lítio devem ser cuidadosamente monitorados se sais de lítio são

administrados.

Ouro (por ex.: aurotiomalato de sódio)

Reações nitritoides (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náuseas, tontura e hipotensão que podem

ser muito graves) foram relatadas com maior frequência em pacientes tratados com inibidores da ECA

após aplicações de injeções de ouro (por exemplo, aurotiomalato de sódio).

Terapia concomitante

A indometacina pode diminuir a eficácia anti-hipertensiva de lisinopril quando administrados

concomitantemente. Em alguns pacientes com comprometimento da função renal, que estão sendo

tratados com anti-inflamatórios não esteroidais, a coadministração de lisinopril pode resultar em uma

deterioração adicional da função renal.

O tratamento concomitante com ativadores de plasminogênio tecidual pode aumentar o risco de

angioedema.

O lisinopril foi usado concomitantemente com nitratos sem evidências de interações adversas

clinicamente significativas.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e

umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

- lisinopril 5 mg: comprimido oblongo, rosa avermelhado, manchetado, plano, sulcado em uma face e

gravado o logotipo Medley na outra.

- lisinopril 10 mg e 20 mg: comprimido circular, rosa avermelhado, manchetado, plano, com bordas

chanfradas, sulcado em uma das faces e gravado Medley na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Este medicamento deve ser administrado por via oral, como uma dose única diária, no mesmo horário

todos os dias. A absorção dos comprimidos de lisinopril não é afetada por alimentos e os comprimidos

podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. A dose pode ser ajustada de acordo com a

resposta hipotensora.

Os comprimidos de 5 mg, 10 mg e 20 mg são comprimidos sulcados e podem ser divididos.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Hipertensão Essencial

Em pacientes com hipertensão essencial, a dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. A dose

diária usual de manutenção efetiva é de 20 mg. Em geral, se o efeito terapêutico desejado não puder ser

alcançado em um período de 2 a 4 semanas em um certo nível de dosagem, a dose pode ser aumentada. A

dose máxima usada por longo prazo em estudos clínicos controlados foi de 80 mg por dia. Doses iniciais

menores são necessárias na presença de comprometimento da função renal, em pacientes nos quais a

terapêutica diurética não possa ser descontinuada, em pacientes depletados de volume e/ou sal e em

pacientes com hipertensão renovascular.

Pacientes Tratados com Diuréticos

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapia com lisinopril. Isto é mais provável em

pacientes que estejam sendo tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se precaução, pois

estes pacientes podem estar depletados de volume e/ou sal. A terapêutica diurética deve ser descontinuada

dois a três dias antes de iniciar a administração de lisinopril. Em pacientes hipertensos nos quais os

diuréticos não possam ser descontinuados, a terapia com lisinopril deve ser iniciada com a dose de 5 mg.

A dose subsequente de lisinopril deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se

necessário, a terapêutica diurética pode recomeçar.

Pacientes com Insuficiência Renal

A posologia em pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance de creatinina.

Tabela 2: Ajuste de dose na insuficiência renal

Clearance de Creatinina (mL/min) Dose inicial (mg/dia)

< 10 (incluindo pacientes em diálise) 2,5*

10 - 30 2,5 - 5

31 – 80 5 - 10

* A posologia e/ou a frequência de administração devem ser ajustadas de acordo com a resposta da

pressão arterial.

A dose pode ser titulada gradativamente até que seja obtido controle da pressão arterial, com o máximo

de 40 mg/dia.

Hipertensão Renovascular

Alguns pacientes com hipertensão renovascular, especialmente aqueles com estenose bilateral da artéria

renal ou estenose da artéria renal em rim único, podem desenvolver resposta exagerada à primeira dose de

lisinopril. Portanto, recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg ou 5 mg. A partir daí, a dose pode ser

ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Como tratamento adjuvante com diuréticos e, quando apropriado, com digitálicos, lisinopril pode ser

iniciado com dose diária inicial de 2,5 mg. Para reduzir o risco de mortalidade e hospitalização, a dose de

lisinopril deve ser aumentada por incrementos de no máximo 10 mg, em intervalos de no mínimo 2

semanas, para a dose mais alta tolerada pelo paciente, no máximo de 35 mg uma vez ao dia. O ajuste da

dose deve ser baseado na resposta clínica individual do paciente.

Pacientes com alto risco de apresentar hipotensão sintomática como, por exemplo, pacientes com

depleção de sal, com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou que tenham recebido rigorosa

terapêutica diurética, devem ter estas condições corrigidas, se possível, antes de iniciar a terapia com

lisinopril. O efeito da dose inicial de lisinopril sobre a pressão arterial deve ser monitorado

cuidadosamente.

Infarto Agudo do Miocárdio

O tratamento com lisinopril pode ser iniciado dentro de 24 horas após o início dos sintomas. A primeira

dose de lisinopril é de 5 mg, seguido de 5 mg após 24 horas, 10 mg após 48 horas e então 10 mg uma vez

ao dia.

Pacientes com baixa pressão sistólica (120 mmHg ou menos) devem receber uma dose menor - 2,5 mg -

quando o tratamento é iniciado ou durante os 3 primeiros dias após o infarto. Se ocorrer hipotensão

(pressão sistólica menor ou igual a 100 mmHg), uma dose diária de manutenção de 5 mg pode ser

administrada com reduções temporárias a 2,5 mg, se necessário. Se ocorrer hipotensão prolongada

(pressão sistólica menor que 90 mmHg por mais de uma hora), o lisinopril deve ser descontinuado.

A administração deve continuar por 6 semanas. Pacientes que desenvolverem sintomas de insuficiência

cardíaca devem continuar com lisinopril (ver “Insuficiência Cardíaca Congestiva”). O lisinopril é

compatível com trinitrato de gliceril transdérmico ou intravenoso.

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

Em pacientes diabéticos normotensos insulino-dependentes, a dose diária de lisinopril é de 10 mg. Essa

dose pode ser aumentada para 20 mg, se necessário, para atingir a pressão diastólica, na posição sentada,

inferior a 75 mmHg.

Em pacientes diabéticos hipertensos não insulino-dependentes, a dose é a mesma descrita acima para

atingir uma pressão diastólica, na posição sentada, inferior a 90 mmHg.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de lisinopril, não é necessário tomar a dose esquecida, deve- se

apenas tomar a próxima dose, no horário habitual.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de lisinopril em crianças não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Os estudos clínicos não demonstraram alterações na eficácia ou perfil de segurança relacionados à idade.

Entretanto, quando a idade avançada está associada à diminuição da função renal, devem ser utilizadas as

orientações enunciadas na Tabela 2 para determinar a dose inicial de lisinopril. A partir daí, a posologia

deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Estudos clínicos

Em estudos clínicos controlados, lisinopril demonstrou ser geralmente bem tolerado. Na maioria dos

casos, as reações adversas foram leves e transitórias.

As reações adversas clínicas mais frequentes observadas com lisinopril em estudos clínicos controlados

foram: tonturas, cefaleia, diarreia, fadiga, tosse e náuseas. Outras reações adversas menos frequentes

incluem efeitos ortostáticos, inclusive hipotensão, erupções cutâneas e astenia.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doses elevadas de lisinopril podem predispor a

sintomas relacionados à hipotensão (vertigem, síncope) e a alterações bioquímicas relacionadas à função

renal comprometida (hipercalemia e creatinina sérica aumentada) como seria esperado com terapia com

inibidor da ECA.

Pós-comercialização

As seguintes definições de frequência são usadas: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1%, < 10%),

incomum (≥ 0,1, < 1%), rara (≥ 0,01, < 0,1%) e muito rara (< 0,01%), incluindo relatos isolados.

Alterações do sistema linfático e sangue

Muito rara: depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose e anemia

hemolítica.

Alterações endócrinas

Rara: secreção inapropriada do hormônio antidiurético.

Alterações do Metabolismo e nutrição

Incomum: hipercalemia.

Rara: hiponatremia.

Muito rara: hipoglicemia.

Alterações psiquiátricas e do sistema nervoso

Comum: tontura e cefaleia.

Incomum: alterações do humor (incluindo sintomas de depressão), parestesia, vertigem, distúrbios do

paladar, distúrbios do sono, alucinações.

Rara: confusão mental e distúrbios do olfato.

Alterações cardíacas e vasculares

Comum: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão).

Incomum: infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente secundária à hipotensão

grave em pacientes de alto risco, palpitações, taquicardia e síncope1

.

1

A frequência se refere a população de pacientes hipertensos. A frequência na população de pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva é comum.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

Comum: tosse.

Incomum: rinite.

Muito rara: broncoespasmo e sinusite.

Alterações gastrointesinais

Comum: diarreia e vômito.

Incomum: náusea, dor abdominal e indigestão.

Rara: boca seca.

Muito rara: pancreatite e angioedema intestinal.

Alterações hepato-biliares

Muito rara: hepatite (colestática ou hepatocelular), icterícia e insuficiência hepática. Muito raramente,

foram relatados que em alguns pacientes o desenvolvimento indesejável de hepatites tem progredido para

insuficiência hepática. Pacientes recebendo lisinopril que desenvolveram icterícia ou elevação acentuada

das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o medicamento e receber acompanhamento

médico apropriado.

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Incomum: erupção cutânea, prurido, hipersensibilidade/edema angioneurótico (edema angioneurótico da

face, extremidades, lábios, língua, glote, e/ou laringe).

Rara: urticária, alopecia e psoríase.

Muito rara: diaforese, pênfigo, necrólise epidermal tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema

multiforme e pseudolinfoma cutâneo.

Um complexo de sintomas tem sido relatado os quais podem incluir um ou mais dos sintomas a seguir:

febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrites, um exame positivo para anticorpos antinucleares (ANA),

aumento da velocidade de hemossedimentação (VHS), eosinofilia, leucocitose, erupções cutâneas,

fotossensibilidade e outras manifestações dermatológicas.

Alterações renais e urinárias

Comum: disfunção renal.

Rara: uremia e insuficiência renal aguda.

Muito rara: oligúria/anúria.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas

Incomum: impotência.

Alterações gerais e condições do local de aplicação

Incomum: fadiga e astenia.

Avaliações laboratoriais

Incomum: aumento de ureia no sangue, aumento de creatinina sérica e aumento das enzimas hepáticas.

Rara: diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito e aumento de bilirrubina sérica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Os sintomas de superdosagem podem incluir hipotensão grave, distúrbio eletrolítico e insuficiência renal.

Depois da ingestão de uma superdosagem, o paciente deve ser cuidadosamente supervisionado. As

medidas terapêuticas dependem da natureza e da gravidade dos sintomas. Medidas para prevenir a

absorção e métodos para acelerar a eliminação devem ser empregados. Se ocorrer hipotensão grave, o

paciente deve ser colocado em posição de choque e uma infusão intravenosa salina normal deve ser

administrada rapidamente. O tratamento com angiotensina II (se disponível) pode ser considerado.

Os inibidores da ECA podem ser removidos da circulação por hemodiálise. O uso de membranas de

diálise de poliacrilonitrila de alto fluxo deve ser evitado. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser

monitorados frequentemente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VP/VPS

5 mg, 10 mg e

20 mg:

embalagens

com 30

comprimidos.

04/12/2014 1089460/14-8

GENÉRICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/12

06/10/2014

(Zestril)

0887024/14-1

10451 –

MEDICAMENTO

NOVO -

Texto de Bula –

(Zestrill)