Bula do Livial para o Profissional

Livial®

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.

comprimidos

2,5 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

LIVIAL®

tibolona

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de

- 2,5 mg em embalagem com 28 ou 84 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

2,5 mg:

Cada comprimido contém 2,5 mg de tibolona.

Excipientes: amido de batata, estearato de magnésio, palmitato de ascorbila, lactose.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento dos sintomas resultantes da deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa, com mais de um ano de menopausa.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, no caso de intolerância ou contraindicação ao uso de outros

medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever LIVIAL®

deve se basear na avaliação individual das condições de risco da paciente, e,

particularmente nas mulheres com mais de 60 anos de idade, deve ser considerado o risco de acidente vascular cerebral (ver “5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Os estudos clínicos realizados com LIVIAL®

mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da deficiência estrogênica e na prevenção

da osteoporose.

• Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica

O alívio dos sintomas menopáusicos (ex. sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre durante as primeiras semanas de tratamento.

• Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução da massa óssea. A proteção parece efetiva

durante o período de tratamento. Após a descontinuação da terapia de reposição hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção

similar à das mulheres não tratadas.

No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas vertebrais em comparação com placebo

durante os 3 anos de tratamento (ITT: odds ratio para tibolona em relação ao placebo 0,57; 95% IC [0,42; 0,78]).

Após 2 anos de tratamento com LIVIAL®

(2,5 mg) o aumento na densidade mineral óssea (DMO) da coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O

percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo estudo confirmou

esses resultados.

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(2,5 mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2 anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e

de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de

72,5%. Um segundo estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no quadril total. O percentual

de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 84,7%.

Referências bibliográficas:

- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L.,

Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.

The effects of tibolone in older postmenopausal women.

- Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A.

Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab , 2007;92:911–918.

- Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M.

Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding

studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.

- Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone

and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–1529.

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01.

Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico de LIVIAL®

.

Dois dos metabólitos (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que o terceiro metabólito (isômero Δ4 da

tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

LIVIAL®

permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia os sintomas menopáusicos. LIVIAL®

previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento:

- Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com tibolona (ver “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

- Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de tibolona 2,5 mg após 12 meses de tratamento. Sangramento por privação e/ou spotting

foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11-12 meses de uso.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas:

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Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com LIVIAL®

em comparação com o placebo.

Farmacocinética

Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são

muito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero Δ4 da tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem

ser determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3α-OH e 3-ß-OH são mais altos, mas não ocorre acúmulo.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de LIVIAL®

(2,5 mg)

tibolona Metabólito 3α-OH Metabólito 3β-OH Isômero Δ4

DU DM DU DM DU DM DU DM

Cmax (ng/mL) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43

Cmédia -- -- -- 1,88 -- -- -- --

Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65

T1/2 (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --

Cmin (ng/mL) -- -- -- 0,23 -- -- -- --

AUC0-24 (ng/mL.h) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --

DU = dose única; DM = dose múltipla

A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria, sulfatados). Parte do composto administrado

é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas fezes.

O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.

Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e seus metabólitos são independentes da função renal.

Dados pré-clínicos de segurança

Em estudos com animais, a tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de suas propriedades hormonais. A tibolona

não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva (ver “Gravidez e

Lactação”). A tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em certos grupos de ratos

(tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é incerta.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

 Durante a gravidez e lactação

 Antecedente pessoal de câncer de mama diagnosticado ou suspeito – LIVIAL®

aumentou o risco de recidiva de câncer de mama em

estudo controlado com placebo (Kenemans P, Bundred NJ, Foidart J-M, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin

R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW. Safety and efficacy of tibolone in breast-cacer patients with

vasomotor symptoms: a doubleblind, randomized, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009; 10: 135-46)

 Tumores malignos dependentes de estrogênio diagnosticados ou suspeitos (ex.: câncer endometrial)

 Sangramento genital não diagnosticado

 Hiperplasia endometrial não tratada

 Tromboembolismo venoso atual ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)

 Distúrbio trombofílico conhecido (i.e. deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S, ver “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”)

 Qualquer histórico de doença tromboembólica arterial (ex. angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou episódio de

isquemia transitória)

 Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais

 Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de LIVIAL®

 Porfiria

Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, o uso de LIVIAL®

deve ser iniciado somente para os sintomas que afetam adversamente a

qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada, pelo menos anualmente e LIVIAL®

apenas deve ser continuado enquanto os benefícios excederem os riscos.

Os riscos de acidente vascular cerebral, câncer de mama e, em mulheres com útero intacto, os riscos de câncer de endométrio (ver “9. REAÇÕES

ADVERSAS”) devem ser cuidadosamente avaliados para cada paciente, à luz de seus fatores de risco individuais e levando em consideração a

frequência e as características de ambos os cânceres e do acidente vascular cerebral, em termos de suas respostas ao tratamento, morbidade e

mortalidade.

Evidências sobre os riscos associados com TRH ou tibolona no tratamento da menopausa prematura é limitada. Devido ao baixo nível de risco

absoluto em mulheres jovens, entretanto, o balanço dos benefícios e riscos para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres

mais velhas.

Exame médico/acompanhamento

Antes de iniciar ou reiniciar a TRH ou tibolona, deve ser realizada uma anamnese completa da paciente, incluindo antecedentes pessoais e

familiares.

O exame físico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado pela anamnese e pelas contraindicações e advertências quanto ao uso.

Durante o tratamento são recomendadas avaliações clínicas completas periódicas em frequência e natureza individualizadas. As mulheres devem

ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico (ver “Câncer de mama” abaixo). Investigações, incluindo

ferramentas de imagem apropriadas, por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas de triagem atualmente

estabelecidas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam de monitoramento

Caso quaisquer das condições seguintes tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou

tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem

ocorrer ou se agravar durante o tratamento com LIVIAL®

, em particular:

- leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;

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- história de, ou fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver abaixo);

- fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, como por exemplo 1° grau de hereditariedade para câncer de mama;

- hipertensão;

- distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);

- diabetes melito com ou sem envolvimento vascular;

- colelitíase;

- enxaqueca ou dor de cabeça (grave);

- lúpus eritematoso sistêmico;

- história de hiperplasia endometrial (ver abaixo);

- epilepsia;

- asma;

- otosclerose.

Razões para interrupção imediata do tratamento:

O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas seguintes condições:

- icterícia ou deterioração da função hepática;

- aumento significativo da pressão arterial;

- primeiro episódio de crise de cefaleia do tipo enxaqueca.

Câncer de endométrio

 Os dados disponíveis de estudos randomizados controlados são conflitantes, mas os estudos de observação mostraram consistentemente

que mulheres para as quais LIVIAL®

foi prescrito na prática médica normal apresentam aumento do risco de apresentar diagnóstico de

câncer de endométrio (ver também “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Nesses estudos, o aumento do risco aumenta com o aumento da

duração do uso. A tibolona aumenta a espessura da parede endometrial, conforme medições por ultrassonografia transvaginal.

 Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e spotting (ver “Farmacodinâmica”). A paciente deve

ser orientada a relatar qualquer sangramento de privação ou spotting se o sangramento persistir após 6 meses de tratamento, se começar

após esse período ou se continuar depois que o tratamento tiver sido descontinuado. A paciente deve ser encaminhada para investigação

ginecológica, o que provavelmente incluirá biópsia do endométrio para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

 A evidência com relação ao risco de câncer de mama em associação com a tibolona não é conclusiva. O Estudo MWS (Million Women

Study) identificou um aumento significativo no risco de câncer de mama em associação com o uso da dose de 2,5 mg. Esse risco se

tornou aparente dentro de poucos anos de uso e aumentou com o aumento da duração do tratamento, retornando aos valores basais

dentro de alguns anos (no máximo cinco) após a interrupção do tratamento (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Esses resultados não

foram confirmados em um estudo que utilizou o Banco de dados de Pesquisa Clínica Geral (GPRD – General Practice Research

Database).

Tromboembolismo venoso

 A TRH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada com aumento do risco relativo de desenvolvimento de

tromboembolismo venoso (TV), como por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Um estudo controlado

randomizado e estudos epidemiológicos encontraram um risco 2 – 3 vezes maior em usuárias se comparadas às não usuárias. Para as

não usuárias, estima-se que o número de casos de TV que ocorrerão em um período de cinco anos será de aproximadamente 3 por 1000

mulheres com idade entre 50 - 59 anos e 8 em 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis que

utilizaram TRH durante 5 anos, o número de casos adicionais de TV que ocorrerão após um período de 5 anos será entre 2 e 6 (melhor

estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50 - 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade

entre 60 - 69 anos. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde. Não se sabe se LIVIAL®

apresenta o mesmo nível de risco.

 Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TV incluem história pessoal ou familiar, uso de estrógenos, idade avançada, grande

cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m2

), período de gravidez pós-parto, lúpus eritematoso

sistêmico (LES) e câncer. Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TV.

 Pacientes com história de TV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TV. A TRH pode ser aditiva para esse risco. A

história pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto espontâneo recorrente devem ser investigados a fim de excluir uma

predisposição trombofílica. Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja realizada, ou que o tratamento com

anticoagulante seja iniciado, o uso da TRH nessas mulheres deve ser contraindicado. Mulheres que já estão em tratamento com

anticoagulante requerem cuidadosa avaliação do risco-benefício do uso da TRH ou tibolona.

 O risco de TV pode aumentar temporariamente no caso de imobilização prolongada, trauma ou grande cirurgia. Como em todos os

pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção às medidas profiláticas para prevenir o TV pós-cirúrgico. Quando for provável

a ocorrência de uma imobilização prolongada após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica dos membros

inferiores, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH de quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento deve ser

reiniciado apenas quando a mulher não estiver mais imobilizada.

 Caso ocorra o desenvolvimento de TV após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As mulheres devem ser

aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma

perna, dor torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

 Estudos controlados randomizados não forneceram evidências de benefícios cardiovasculares com o uso contínuo combinado de

estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dois grandes estudos clínicos [WHI (Women’s Health Initiative) e

HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)] demonstraram um possível aumento no risco de morbidade cardiovascular

no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais produtos de TRH existem apenas dados limitados de estudos

controlados randomizados investigando os efeitos na morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se esses achados

também se estendem aos demais produtos de TRH.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

 A tibolona aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico a partir do primeiro ano de tratamento (ver “9. REAÇÕES

ADVERSAS”). O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade e assim, o efeito da tibolona é maior na

idade avançada.

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Câncer de ovário

 Câncer de ovário é mais raro que câncer de mama. O uso prolongado (no mínimo 5 - 10 anos) de medicamentos para TRH contendo

apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi associado com um aumento do risco de câncer de ovário em alguns estudos

epidemiológicos. É incerto se o uso prolongado de TRH combinada confere um risco diferente dos medicamentos contendo apenas

estrogênio.

Outras condições

 Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-

galactose não devem usar esse medicamento.

 LIVIAL®

não deve ser utilizado como contraceptivo.

 O tratamento com LIVIAL®

resulta em diminuição acentuada dose-dependente dos níveis de colesterol HDL (de -16,7% com a dose de

1,25 mg para -21,8% com a dose de 2,5 mg após dois anos). Os níveis de triglicérides totais e de lipoproteína(a) também diminuíram. A

diminuição dos níveis de colesterol total e VLDL não foi dose-dependente. Os níveis de colesterol LDL não sofreram alteração. A

implicação clínica desses achados ainda não é conhecida.

 Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente

observadas.

 Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênios ou TRH, uma

vez que foram relatados raros casos de grande aumento dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite durante a terapia com

estrogênios nessas condições.

resulta em uma diminuição muito pequena da globulina transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os

níveis de T3 total permanecem inalterados. LIVIAL®

diminui os níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG),

enquanto os níveis de globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e o cortisol circulante não são afetados.

Não existe evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências do estudo WHI de aumento do risco de provável

demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e MPA após os 65 anos de idade. Não se sabe se esses

achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa ou a outros produtos de TRH.

Gravidez e lactação

LIVIAL®

é contraindicado durante a gravidez e lactação (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Caso ocorra gravidez durante o uso de LIVIAL®

o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não há dados clínicos do uso de LIVIAL®

durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver “Dados pré-clínicos de segurança”). O risco potencial em

humanos é desconhecido.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

não é conhecido por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em pacientes idosas

Não há necessidade de ajuste da posologia em pacientes com idade ≥ 60 anos.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever a tibolona deve se basear na avaliação individual das condições de risco da paciente, e,

particularmente nas mulheres com idade > 60 anos, deve ser considerado o risco de acidente vascular cerebral. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Uso pediátrico

é produto de uso exclusivo em pacientes adultas.

Uso em insuficiência hepática, cardíaca e renal

é contraindicado em pacientes com doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não

retornarem aos níveis normais. O tratamento deve ser descontinuado no caso de aparecimento de icterícia ou deterioração da função

hepática (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Caso distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático) tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravados durante a gravidez

ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem

.

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

Como LIVIAL®

pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados concomitantemente pode ser

potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto, recomenda-se cautela no uso concomitante de LIVIAL®

e anticoagulantes,

especialmente ao iniciar ou interromper o tratamento concomitante com LIVIAL®

. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser ajustada.

Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com tibolona. Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo

com tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações

medicamentosas com outros substratos CYP3A4. Entretanto, a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas do

substrato envolvido.

Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem aumentar o metabolismo da tibolona e

assim afetar seu efeito terapêutico.

Preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via

CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de

sangramento uterino.

Não foram relatadas interações com alimentos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de LIVIAL®

são brancos e marcados com as letras “MK2” de um lado e “Organon” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar: LIVIAL®

comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água ou outro líquido, preferencialmente, sempre no mesmo horário.

Posologia

Dose: 1 comprimido ao dia. Não é necessário o ajuste da dose em mulheres idosas.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos deve-se utilizar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo (ver

“5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Não se deve acrescentar ao tratamento com LIVIAL®

um progestagênio separado.

Iniciando LIVIAL®

Mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com LIVIAL®

pelo menos 12 meses após seu último sangramento natural. Em caso

de menopausa cirúrgica, o tratamento com LIVIAL®

pode ser iniciado imediatamente.

Antes de iniciar o tratamento com LIVIAL®

, qualquer sangramento vaginal irregular/não previsto, com ou sem TRH, deve ser pesquisado para

excluir doença maligna (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Mudando de TRH combinada contínua ou sequencial para LIVIAL®

Em mulheres mudando de uma formulação de TRH sequencial, deve-se iniciar o tratamento com LIVIAL®

no dia seguinte ao término do regime

anterior.

Na mudança de uma formulação de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Comprimidos esquecidos

Um comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado, desde que não tenha passado mais de 12 horas. Nesse caso, o comprimido

esquecido deve ser desconsiderado e o próximo comprimido deve ser tomado no horário normal. O esquecimento de um comprimido pode

aumentar a probabilidade de sangramento de privação e spotting.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas descritas a seguir foram registradas em 21 estudos controlados com placebo (incluindo o estudo LIFT), nos quais 4079

mulheres receberam doses terapêuticas de LIVIAL®

(1,25 ou 2,5 mg) e 3476 mulheres receberam placebo. A duração do tratamento nesses estudos

variou de 2 meses a 4,5 anos. A tabela 2 apresenta as reações adversas com significado estatístico que ocorreram mais frequentemente durante o

tratamento com tibolona do que com placebo.

Tabela 2- Reações adversas de LIVIAL®

Classe de órgãos e sistemas Comum

> 1%, < 10%

Incomum

> 0,1%, < 1%

Distúrbios gastrintestinais Dor na parte baixa do abdome

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Hipertricose Acne

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas Secreção vaginal

Hemorragia vaginal

Prurido genital

Hipertrofia endometrial

Hemorragia pós-menopáusica

Sensibilidade mamária

Candidíase vaginal

Dor pélvica

Displasia cervical

Secreção genital

Vulvovaginite

Desconforto mamário

Infecção por fungos

Micose vaginal

Dor nos mamilos

Investigações Aumento do peso

Esfregaço cervical anormal*

* A maioria composta por alterações benignas. Não houve aumento da patologia cervical (carcinoma cervical) com LIVIAL®

em comparação ao

placebo.

Na prática clínica, foram observadas essas reações adversas e, também, algumas outras como: cefaleia, edema, tontura, exantema, prurido,

dermatite seborreica, enxaqueca, distúrbios visuais (incluindo borramento da visão), transtorno gastrintestinal, depressão, efeitos no sistema

músculo-esquelético como artralgia ou mialgia e alterações nos parâmetros das funções hepáticas.

Câncer de mama

O MWS relatou que, em comparação com pacientes que nunca haviam utilizado TRH, o uso de vários tipos de TRH combinada estrogênio-

progestagênio estava associado ao maior risco de câncer de mama (RR = 2,00; 95% IC: 1,88 - 2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR =

1,30; 95% IC: 1,21 - 1,40) ou tibolona 2,5 mg (RR = 1,45; 95% IC: 1,25 – 1,68).

O MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países desenvolvidos que:

 Para mulheres que não estão utilizando TRH ou tibolona, em aproximadamente 32 de cada 1000 é esperado o diagnóstico de câncer de

mama entre 50 e 64 anos de idade.

 Para 1000 usuárias de TRH atuais ou recentes, o número de casos adicionais durante o período correspondente será:

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- para usuárias de terapia de reposição com estrogênio isolado: entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para 5 anos de uso e entre 3 e 7

(melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso.

- para usuárias de TRH combinada estrogênio-progestagênio: entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5 anos de uso e entre 18 e 20

(melhor estimativa = 19) para 10 anos de uso.

O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam tibolona foi comparável àquele das que utilizaram apenas estrogênio.

Risco de câncer de endométrio

O risco de câncer do endométrio é cerca de 5 a cada 1.000 mulheres com útero sem uso de TRH ou tibolona.

Um estudo randomizado controlado com placebo que incluiu mulheres que não haviam sido selecionadas quanto à presença de anormalidades

endometriais na admissão ao estudo e, portanto, refletiam a prática clínica, identificou o risco mais elevado de câncer de endométrio (estudo LIFT,

idade média 68 anos). Nesse estudo, não foram diagnosticados casos de câncer de endométrio no grupo tratado com placebo (n=1.173) após 2,9

anos, em comparação com 4 casos no grupo tratado com tibolona (n=1.746). Isso corresponde ao diagnóstico de 0,8 caso adicional de câncer de

endométrio em cada 1000 mulheres que usaram tibolona por um ano nesse estudo. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

 O risco relativo de acidente vascular cerebral isquêmico não dependente da idade ou do tempo de uso, mas como o risco basal é

fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente vascular isquêmico em mulher que usa TRH ou tibolona irá aumentar com a

idade, veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

 Um estudo randomizado controlado de 2,9 anos, estimou um aumento de 2,2 vezes no risco de acidente vascular cerebral em mulheres

(idade média 68 anos) que utilizaram LIVIAL®

1,25 mg (28/2249) em comparação com placebo (13/2257). A maioria (80%) dos

acidentes vasculares cerebrais foi isquêmica.

 O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade. Assim, a incidência basal durante um período de 5 anos é

estimada em 3 por 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e, em 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60-69 anos. Para

mulheres que usaram LIVIAL®

durante 5 anos, espera-se que o número de casos adicionais seja de cerca de 4 por 1000 usuárias com

idade de 50-59 anos e 13 por 1000 mulheres com idade entre 60 e 69 anos.

Outras reações

Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento com estrogênio-progestagênio:

- neoplasias dependentes de estrogênios benignas e malignas, por ex. carcinoma de endométrio;

- tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda pélvica ou de membros inferiores e embolia pulmonar foram mais frequentes

entre as usuárias de TRH do que entre as não usuárias. Para maiores informações ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”;

- infarto do miocárdio;

- doença da vesícula biliar;

- distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;

- provável demência acima de 65 anos de idade (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A toxicidade aguda da tibolona em animais é muito baixa. Sendo assim, não são esperados sintomas de toxicidade quando muitos comprimidos são

ingeridos simultaneamente. Em casos de superdose aguda, pode ocorrer náusea, vômito e sangramento vaginal. Não é conhecido antídoto

específico. Se necessário, pode ser administrado tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.