Bula do Livolon produzido pelo laboratorio Biolab Sanus Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Biolab Sanus Livolon 1,25 mg (profissional da saúde) 08/2014
LIVOLON®
tibolona
Comprimido 1,25 mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
Comprimido 1,25 mg. Caixa com 30 e 90 comprimidos.
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido contém:
tibolona ................................................................................... 1,25 mg
Excipientes: celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio, palmitato de ascorbila, dióxido de
silício.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento dos sintomas resultantes da deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa, com
mais de um ano de menopausa.
Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, no caso de
intolerância ou contraindicação ao uso de outros medicamentos aprovados para a prevenção da
osteoporose.
Para todas as mulheres, a decisão de prescrever Livolon®
deve se basear na avaliação individual das
condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com mais de 60 anos de idade, deve ser
considerado o risco de acidente vascular cerebral (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9.
REAÇÕES ADVERSAS”).
Os estudos clínicos realizados com tibolona mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da
deficiência estrogênica e na prevenção da osteoporose.
• Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica
O alívio dos sintomas menopáusicos (ex. sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre
durante as primeiras semanas de tratamento.
• Prevenção da osteoporose
A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução
da massa óssea. A proteção parece efetiva durante o período de tratamento. Após a descontinuação da
terapia de reposição hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção similar à das mulheres
não tratadas.
No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas
vertebrais em comparação com placebo durante os 3 anos de tratamento (ITT: odds ratio para tibolona em
relação ao placebo 0,57; 95% IC [0,42; 0,78]).
Após 2 anos de tratamento com tibolona (2,5 mg) o aumento na densidade mineral óssea (DMO) da
coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO
na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo estudo confirmou esses resultados.
Tibolona (2,5 mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2
anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 72,5%. Um segundo
estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no
quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante
o tratamento foi de 84,7%.
Referências bibliográficas:
- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P.,
Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S.,
Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R. The effects of tibolone in older postmenopausal
women.
- Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W.,
Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab ,
2007;92:911–918.
- Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M. Prevention of bone loss with tibolone in
postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding
studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.
- Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the
TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment:
vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–1529.
Farmacodinâmica
Código ATC: G03CX01.
Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem
para o perfil farmacodinâmico deste medicamento.
Dois dos metabólitos (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que
o terceiro metabólito (isômero ∆4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.
Livolon®
permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia
os sintomas menopáusicos. Livolon®
previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.
Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento:
- Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com tibolona
(ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).
- Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de tibolona 2,5 mg após 12 meses de tratamento.
Sangramento por privação e/ou spotting foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros
meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11-12 meses de uso.
Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas:
Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com tibolona em
comparação com o placebo.
Farmacocinética
Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido
metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são muito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero ∆4 da
tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem ser
determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3 α -OH e 3-ß-OH são mais altos, mas não
ocorre acúmulo.
Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de tibolona 2,5 mg
tibolona Metabólito 3α-OH Metabólito 3 ß -OH Isômero ∆4
DU DM DU DM DU DM DU DM
Cmax (ng/mL) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
Cmédia -- -- -- 1,88 -- -- -- --
Tmáx (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
T1/2 (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
Cmin (ng/mL) -- -- -- 0,23 -- -- -- --
AUC0-24 (ng/mL.h) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --
DU = dose única; DM = dose múltipla
A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria,
sulfatados). Parte do composto administrado é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas
fezes.
O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.
Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e seus metabólitos são independentes
da função renal.
Dados pré-clínicos de segurança
Em estudos com animais, a tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de
suas propriedades hormonais. A tibolona não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou
potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva (ver “Gravidez e Lactação”). A
tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em
certos grupos de ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é
incerta.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:
• Durante a gravidez e lactação
• Antecedente pessoal de câncer de mama diagnosticado ou suspeito – tibolona aumentou o risco
de recidiva de câncer de mama em estudo controlado com placebo (Kenemans P, Bundred NJ,
Foidart J-M, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J,
Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW. Safety and efficacy of tibolone in breast-
cacer patients with vasomotor symptoms: a doubleblind, randomized, non-inferiority trial.
Lancet Oncol 2009; 10: 135-46)
• Tumores malignos dependentes de estrogênio diagnosticados ou suspeitos (ex.: câncer
endometrial)
• Sangramento genital não diagnosticado
• Hiperplasia endometrial não tratada
• Tromboembolismo venoso atual ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)
• Distúrbio trombofílico conhecido (i.e. deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S, ver
“5. ADVERTÊNCIAS EPRECAUÇÕES”)
• Qualquer histórico de doença tromboembólica arterial (ex. angina, infarto do miocárdio, acidente
vascular cerebral ou episódio de isquemia transitória)
• Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não
retornarem aos níveis normais.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de Livolon®
.
• Porfiria
Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, o uso de Livolon®
deve ser iniciado somente para os
sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos
riscos e benefícios deve ser realizada, pelo menos anualmente e Livolon®
apenas deve ser continuado
enquanto os benefícios excederem os riscos.
Os riscos de acidente vascular cerebral, câncer de mama e, em mulheres com útero intacto, os riscos de
câncer de endométrio (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”) devem ser cuidadosamente avaliados para cada
paciente, à luz de seus fatores de risco individuais e levando em consideração a frequência e as
características de ambos os cânceres e do acidente vascular cerebral, em termos de suas respostas ao
tratamento, morbidade e mortalidade.
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
Evidências sobre os riscos associados com TRH ou tibolona no tratamento da menopausa prematura são
limitadas. Devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, entretanto, o balanço dos
benefícios e riscos para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres mais velhas.
Exame médico/acompanhamento
Antes de iniciar ou reiniciar a TRH ou tibolona, deve ser realizada uma anamnese completa da paciente,
incluindo antecedentes pessoais e familiares.
O exame físico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado pela anamnese e pelas
contraindicações e advertências quanto ao uso.
Durante o tratamento são recomendadas avaliações clínicas completas periódicas em frequência e
natureza individualizadas. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que
devem ser relatadas ao seu médico (ver “Câncer de mama” abaixo). Investigações, incluindo ferramentas
de imagem apropriadas, por exemplo, mamografias devem ser realizadas de acordo com as práticas
clínicas de triagem atualmente estabelecidas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas
individuais.
Condições que necessitam de monitoramento
Caso quaisquer das condições seguintes tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham
sido agravadas durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser
cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem ocorrer ou se
agravar durante o tratamento com Livolon®
, em particular:
• leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
• história de, ou fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver abaixo);
• fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, como por exemplo 1° grau de
hereditariedade para câncer de mama;
• hipertensão;
• distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);
• diabetes melito com ou sem envolvimento vascular;
• colelitíase;
• enxaqueca ou dor de cabeça (grave);
• lúpus eritematoso sistêmico;
• história de hiperplasia endometrial (ver abaixo);
• epilepsia;
• asma;
• otosclerose.
Razões para interrupção imediata do tratamento:
O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas
seguintes condições:
• icterícia ou deterioração da função hepática;
• aumento significativo da pressão arterial;
• primeiro episódio de crise de cefaleia do tipo enxaqueca.
Câncer de endométrio
• Os dados disponíveis de estudos randomizados controlados são conflitantes, mas os estudos de
observação mostraram consistentemente que mulheres para as quais tibolona foi prescrito na
prática médica normal apresentam aumento do risco de apresentar diagnóstico de câncer de
endométrio (ver também “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Nesses estudos, o aumento do risco
aumenta com o aumento da duração do uso. A tibolona aumenta a espessura da parede
endometrial, conforme medições por ultrassonografia transvaginal.
• Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e spotting (ver
“Farmacodinâmica”). A paciente deve ser orientada a relatar qualquer sangramento de privação
ou spotting se o sangramento persistir após 6 meses de tratamento, se começar após esse período
ou se continuar depois que o tratamento tiver sido descontinuado. A paciente deve ser
encaminhada para investigação ginecológica, o que provavelmente incluirá biópsia do
endométrio para excluir malignidade endometrial.
Câncer de mama
• A evidência com relação ao risco de câncer de mama em associação com a tibolona não é
conclusiva. O Estudo MWS (Million Women Study) identificou um aumento significativo no
risco de câncer de mama em associação com o uso da dose de 2,5 mg. Esse risco se tornou
aparente dentro de poucos anos de uso e aumentou com o aumento da duração do tratamento,
retornando aos valores basais dentro de alguns anos (no máximo cinco) após a interrupção do
tratamento (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Esses resultados não foram confirmados em um
estudo que utilizou o Banco de dados de Pesquisa Clínica Geral (GPRD – General Practice
Research Database).
Tromboembolismo venoso
• A TRH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada com aumento do risco
relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TV), como por exemplo, trombose
venosa profunda ou embolia pulmonar. Um estudo controlado randomizado e estudos
epidemiológicos encontraram um risco 2 – 3 vezes maior em usuárias se comparadas às não
usuárias. Para as não usuárias, estima-se que o número de casos de TV que ocorrerão em um
período de cinco anos será de aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 - 59
anos e 8 em 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis
que utilizaram TRH durante 5 anos, o número de casos adicionais de TV que ocorrerão após um
período de 5 anos será entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50
- 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos.
A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde. Não se
sabe se tibolona apresenta o mesmo nível de risco.
• Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TV incluem história pessoal ou familiar, uso de
estrógenos, idade avançada, grande cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (índice de
massa corpórea > 30 kg/m2), período de gravidez pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e
câncer. Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TV.
• Pacientes com história de TV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TV. A
TRH pode ser aditiva para esse risco. A história pessoal ou familiar de tromboembolismo ou
aborto espontâneo recorrente deve ser investigada a fim de excluir uma predisposição
trombofílica. Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja realizada, ou que o
tratamento com anticoagulante seja iniciado, o uso da TRH nessas mulheres deve ser
contraindicado. Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem cuidadosa
avaliação do risco-benefício do uso da TRH ou tibolona.
• O risco de TV pode aumentar temporariamente no caso de imobilização prolongada, trauma ou
grande cirurgia. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção às
medidas profiláticas para prevenir o TV pós-cirúrgico. Quando for provável a ocorrência de uma
imobilização prolongada após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou
ortopédica dos membros inferiores, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH de
quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento deve ser reiniciado apenas quando a
mulher não estiver mais imobilizada.
• Caso ocorra o desenvolvimento de TV após o início da terapia, o medicamento deve ser
descontinuado. As mulheres devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente
caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma perna, dor
torácica repentina, dispneia).
Doença arterial coronariana (DAC)
• Estudos controlados randomizados não forneceram evidências de benefícios cardiovasculares
com o uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona
(MPA). Dois grandes estudos clínicos [WHI (Women’s Health Initiative) e HERS (Heart and
Estrogen/progestin Replacement Study)] demonstraram um possível aumento no risco de
morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais
produtos de TRH existem apenas dados limitados de estudos controlados randomizados
investigando os efeitos na morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se esses
achados também se estendem aos demais produtos de TRH.
Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)
• A tibolona aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico a partir do primeiro ano de
tratamento (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”). O risco basal de acidente vascular cerebral é
fortemente dependente da idade e assim, o efeito da tibolona é maior na idade avançada.
Câncer de ovário
• Câncer de ovário é mais raro que câncer de mama. O uso prolongado (no mínimo 5 - 10 anos) de
medicamentos para TRH contendo apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi
associado com um aumento do risco de câncer de ovário em alguns estudos epidemiológicos. É
incerto se o uso prolongado de TRH combinada confere um risco diferente dos medicamentos
contendo apenas estrogênio.
Outras condições
• Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de
Lapp ou má absorção de glicosegalactose não devem usar esse medicamento.
• Livolon®
não deve ser utilizado como contraceptivo.
• O tratamento com tibolona resulta em diminuição acentuada dose-dependente dos níveis de
colesterol HDL (de -16,7% com a dose de 1,25 mg para -21,8% com a dose de 2,5 mg após dois
anos). Os níveis de triglicérides totais e de lipoproteína (a) também diminuíram. A diminuição
dos níveis de colesterol total e VLDL não foi dose-dependente. Os níveis de colesterol LDL não
sofreram alteração. A implicação clínica desses achados ainda não é conhecida.
• Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou
renal devem ser cuidadosamente observadas.
• Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a
reposição de estrogênios ou TRH, uma vez que foram relatados raros casos de grande aumento
dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite durante a terapia com estrogênios nessas
condições.
• O tratamento com tibolona resulta em uma diminuição muito pequena da globulina
transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados.
Tibolona diminui os níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), enquanto
os níveis de globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e o cortisol circulante não são
afetados.
Não existe evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas
evidências do estudo WHI de aumento do risco de provável demência em mulheres que iniciaram o uso
contínuo combinado de estrogênios conjugados e MPA após os 65 anos de idade. Não se sabe se esses
achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa ou a outros produtos de TRH.
Gravidez e lactação
Livolon®
é contraindicado durante a gravidez e lactação (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).
Caso ocorra gravidez durante o uso de Livolon®
o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não
há dados clínicos do uso de tibolona durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade
reprodutiva (ver “Dados pré-clínicos de segurança”). O risco potencial em humanos é desconhecido.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
não é conhecido por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em pacientes idosas
Não há necessidade de ajuste da posologia em pacientes com idade ≥ 60 anos.
Para todas as mulheres, a decisão de prescrever a tibolona deve se basear na avaliação individual das
condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com idade > 60 anos, deve ser
considerado o risco de acidente vascular cerebral. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9.
REAÇÕES ADVERSAS”).
Uso pediátrico
é produto de uso exclusivo em pacientes adultas.
Uso em insuficiência hepática, cardíaca e renal
é contraindicado em pacientes com doença hepática aguda, ou história de doença hepática
enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais. O tratamento deve ser
descontinuado no caso de aparecimento de icterícia ou deterioração da função hepática (ver “5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Caso distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático) tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou
tenham sido agravados durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser
.
Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem
ser cuidadosamente observadas.
Como Livolon®
pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados
concomitantemente pode ser potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto,
recomenda-se cautela no uso concomitante de Livolon®
e anticoagulantes, especialmente ao iniciar ou
interromper o tratamento concomitante com Livolon®
. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser
ajustada.
Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com tibolona. Um estudo in vivo
demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do
substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações medicamentosas
com outros substratos CYP3A4. Entretanto, a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas
e farmacocinéticas do substrato envolvido.
Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem
aumentar o metabolismo da tibolona e assim afetar seu efeito terapêutico.
Preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o
metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de
estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de sangramento
uterino.
Não foram relatadas interações com alimentos.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto
Os comprimidos de Livolon®
são brancos, circulares, biplanos e lisos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de usar: Livolon®
comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água ou outro líquido,
preferencialmente, sempre no mesmo horário.
Posologia
Dose: 1 comprimido ao dia. Não é necessário o ajuste da dose em mulheres idosas.
Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos deve-se utilizar a menor dose
eficaz pelo menor período de tempo (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Não se deve acrescentar ao tratamento com Livolon®
um progestagênio separado.
Iniciando Livolon®
Mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com Livolon®
pelo menos 12 meses após
seu último sangramento natural. Em caso de menopausa cirúrgica, o tratamento com Livolon®
pode ser
iniciado imediatamente.
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
Antes de iniciar o tratamento com Livolon®
, qualquer sangramento vaginal irregular/não previsto, com ou
sem TRH, deve ser pesquisado para excluir doença maligna (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).
Mudando de TRH combinada contínua ou sequencial para Livolon®
Em mulheres mudando de uma formulação de TRH sequencial, deve-se iniciar o tratamento com
Livolon®
no dia seguinte ao término do regime anterior.
Na mudança de uma formulação de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado a qualquer
momento.
Comprimidos esquecidos
Um comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado, desde que não tenha passado mais de 12
horas. Nesse caso, o comprimido esquecido deve ser desconsiderado e o próximo comprimido deve ser
tomado no horário normal. O esquecimento de um comprimido pode aumentar a probabilidade de
sangramento de privação e spotting.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
As reações adversas descritas a seguir foram registradas em 21 estudos controlados com placebo
(incluindo o estudo LIFT), nos quais 4079 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona (1,25 ou
2,5 mg) e 3476 mulheres receberam placebo. A duração do tratamento nesses estudos variou de 2 meses a
4,5 anos. A tabela 2 apresenta as reações adversas com significado estatístico que ocorreram mais
frequentemente durante o tratamento com tibolona do que com placebo.
Tabela 2 – Reações adversas de tibolona
Classe de órgãos e sistemas Comum
> 1%, < 10%
Incomum
> 0,1%, <1%
Distúrbios gastrintestinais Dor na parte baixa do abdome
Distúrbios de pele e tecido
subcutâneo
Hipertricose Acne
Distúrbios do sistema
reprodutivo e mamas
Secreção vaginal
Hemorragia vaginal
Prurido genital
Hipertrofia endometrial
Hemorragia pós-menopáusica
Sensibilidade mamária
Candidíase vaginal
Dor pélvica
Displasia cervical
Secreção genital
Vulvovaginite
Desconforto mamário
Infecção por fungos
Micose vaginal
Dor nos mamilos
Investigações Aumento do peso
Esfregaço cervical anormal*
*A maioria composta por alterações benignas. Não houve aumento da patologia cervical (carcinoma
cervical) com tibolona em comparação ao placebo.
Na prática clínica, foram observadas essas reações adversas e, também, algumas outras como: cefaleia,
edema, tontura, exantema, prurido, dermatite seborreica, enxaqueca, distúrbios visuais (incluindo
borramento da visão), transtorno gastrintestinal, depressão, efeitos no sistema musculoesquelético como
artralgia ou mialgia e alterações nos parâmetros das funções hepáticas.
Câncer de mama
O MWS relatou que, em comparação com pacientes que nunca haviam utilizado TRH, o uso de vários
tipos de TRH combinada estrogênioprogestagênio estava associado ao maior risco de câncer de mama
(RR = 2,00; 95% IC: 1,88 - 2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR = 1,30; 95% IC: 1,21 -
1,40) ou tibolona 2,5 mg (RR = 1,45; 95% IC: 1,25 – 1,68).
O MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países
desenvolvidos que:
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
• Para mulheres que não estão utilizando TRH ou tibolona, em aproximadamente 32 de cada 1000
é esperado o diagnóstico de câncer de mama entre 50 e 64 anos de idade.
• Para 1000 usuárias de TRH atuais ou recentes, o número de casos adicionais durante o período
correspondente será:
- para usuárias de terapia de reposição com estrogênio isolado: entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para
5 anos de uso e entre 3 e 7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso.
- para usuárias de TRH combinada estrogênio-progestagênio: entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5
anos de uso e entre 18 e 20 (melhor estimativa = 19) para 10 anos de uso.
O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam tibolona foi comparável
àquele das que utilizaram apenas estrogênio.
Risco de câncer de endométrio
O risco de câncer do endométrio é cerca de 5 a cada 1.000 mulheres com útero sem uso de TRH ou
tibolona.
Um estudo randomizado controlado com placebo que incluiu mulheres que não haviam sido selecionadas
quanto à presença de anormalidades endometriais na admissão ao estudo e, portanto, refletiam a prática
clínica, identificou o risco mais elevado de câncer de endométrio (estudo LIFT, idade média 68 anos).
Nesse estudo, não foram diagnosticados casos de câncer de endométrio no grupo tratado com placebo
(n=1.173) após 2,9 anos, em comparação com 4 casos no grupo tratado com tibolona (n=1.746). Isso
corresponde ao diagnóstico de 0,8 caso adicional de câncer de endométrio em cada 1000 mulheres que
usaram tibolona por um ano nesse estudo. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Risco de acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)
• O risco relativo de acidente vascular cerebral isquêmico não dependente da idade ou do tempo
de uso, mas como o risco basal é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente
vascular isquêmico em mulher que usa TRH ou tibolona irá aumentar com a idade, veja 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.
• Um estudo randomizado controlado de 2,9 anos, estimou um aumento de 2,2 vezes no risco de
acidente vascular cerebral em mulheres (idade média 68 anos) que utilizaram tibolona 1,25 mg
(28/2249) em comparação com placebo (13/2257). A maioria (80%) dos acidentes vasculares
cerebrais foi isquêmica.
• O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade. Assim, a
incidência basal durante um período de 5 anos é estimada em 3 por 1000 mulheres com idade
entre 50-59 anos e, em 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60-69 anos. Para mulheres que
usaram tibolona durante 5 anos, espera-se que o número de casos adicionais seja de cerca de 4
por 1000 usuárias com idade de 50-59 anos e 13 por 1000 mulheres com idade entre 60 e 69
anos.
Outras reações
Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento com estrogênio-progestagênio:
• neoplasias dependentes de estrogênios benignas e malignas, por ex. carcinoma de endométrio;
• tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda pélvica ou de membros
inferiores e embolia pulmonar foram mais frequentes entre as usuárias de TRH do que entre as
não usuárias. Para maiores informações ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”;
• infarto do miocárdio;
• doença da vesícula biliar;
• distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura
vascular;
• provável demência acima de 65 anos de idade (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Biolab Sanus Livolon 2,5 mg (profissional da saúde) 08/2014
A toxicidade aguda da tibolona em animais é muito baixa. Sendo assim, não são esperados sintomas de
toxicidade quando muitos comprimidos são ingeridos simultaneamente. Em casos de superdose aguda,
pode ocorrer náusea, vômito e sangramento vaginal. Não é conhecido antídoto específico. Se necessário,
pode ser administrado tratamento sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.