Bula do Losartana Potassica produzido pelo laboratorio Multilab Indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
losartana potássica
Multilab Ind. e Com. de Produtos Farmacêuticos Ltda
Comprimidos revestidos
50 e 100 mg
“Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999”
_________________________________________________________________________
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 50 mg: embalagens contendo 30, 60 e 500 comprimidos
revestidos.
Comprimidos revestidos 100 mg: embalagens contendo 30, 60 e 500 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Ingrediente ativo
losartana potássica 50 mg ou losartana potássica 100 mg
Ingredientes inativos: (celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, dióxido de
silício, estearato de magnésio, Opadry YS-1-7006 (hipromelose + macrogol), dióxido de titânio,
água de osmose reversa)
Losartana potássica 50 mg e 100 mg contêm potássio nas seguintes quantidades: 4,24 mg
(0,108 mEq) e 8,48 mg (0,216 mEq), respectivamente.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão
Losartana potássica é indicado para o tratamento da hipertensão.
Losartana potássica é indicada para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o
tratamento com inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a
troca do tratamento para losartana potássica em pacientes com insuficiência cardíaca
estabilizados com inibidores da ECA.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes
hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda
Losartana potássica é indicada para reduzir o risco de morbidade e mortalidade
cardiovascular avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente
vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia
ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
Losartana potássica é indicada para retardar a progressão da doença renal avaliada pela
redução da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal
terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.
Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica em
pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente
significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-
hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas
após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da
pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo
acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo
posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a
dose. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote
abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a
administração de losartana potássica não exerceu efeito clinicamente significativo na
frequência cardíaca.
A administração de 50 mg a 100 mg de losartana potássica uma vez ao dia produz efeito
anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de
captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de losartana potássica 50 mg é
semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo
da administração única diária de 50 mg a 100 mg de losartana potássica é comparável ao da
administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da
administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais
velhos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.
Losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em
pacientes hipertensos mais jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do que
ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta
média à monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito
anti-hipertensivo de losartana potássica se manifeste em todas as raças.
Os efeitos de losartana potássica administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos
na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi
um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego,
controlado com medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades
entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por
ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%),
hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular
cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de
losartana potássica versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial
(medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois
grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50
mg de losartana potássica ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão
arterial (< 140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a
hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de losartana potássica ou
de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram
feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de
hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores
dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central). A adição de inibidores
da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis
semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A
duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado
pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e
infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica
resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os
pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a figura 1).
Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente
vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam COZAAR® (losartana potássica) e
atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG
no período basal.
O tratamento com COZAAR® (losartana potássica) reduziu o risco de acidente vascular cerebral
em 25% comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto
do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de
COZAAR® (losartana potássica) no desfecho primário composto aparentemente foi superior e
além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja tabela a seguir).
DESFECHOS DO ESTUDO LIFE
Resultado COZAAR(
N= 4.605)
Taxa* Atenolol
(N=
4.588)
Taxa
*
Redução do
Risco**
Valor de p
n (%) n (%)
Desfecho Primário
Composto
508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
Componentes do Objetivo Composto Primário
Mortalidade
Cardiovascular
204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
Acidente Vascular
Cerebral
232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
Infarto do Miocárdio 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.
Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização
por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou
periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os
grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam losartana potássica
apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda no
ECG em comparação com os pacientes que receberam atenolol.
Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram
examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou
hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho
primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o
benefício do tratamento com losartana potássica observado na população global do estudo:
observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p=
0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados
observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um
importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou
HSI.
Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana potássica sobre a morbidade e a
mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a
pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois
esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população
de pacientes. No estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de morbidade e
mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não
negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho
primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e
infarto do miocárdio (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho
primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação
com os que receberam losartana potássica (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n=
533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263
pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270
pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo do losartana potássica.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi
superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais
baixa de descontinuações por efeitos adversos.
Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Receptor Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte,
multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que
envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam COZAAR® -
losartana potássica), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os
efeitos protetores renais da losartana potássica além dos benefícios do controle da pressão
arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois
grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0
mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg da losartana potássica
uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo e
tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas
da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo
para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose
diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em que receberam o medicamento de
estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes
anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores
e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de
3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica,
insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados
mostraram que o tratamento com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o
placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes
que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução
significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica em relação aos seguintes
componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco
de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência
renal terminal (p= 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou
morte (p= 0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de
insuficiência renal terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi
significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da
nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização
por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular
cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados
mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo da losartana potássica
(p< 0,001). O tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal
durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p=
0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve
diferença significativa entre o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o
grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular,
embora o estudo não tenha sido desenhado para detectar esse efeito.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerado, conforme evidenciado pela
incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com
placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que
envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram
observadas diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os
pacientes que receberam losartana potássica e os que receberam captopril. A observação
não esperada do benefício superior de losartana potássica na redução do risco de morte em
relação ao captopril no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo,
ELITE II, descrito a seguir.
Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar
prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50 mg de
losartana potássica em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50
mg 1x/dia) a um esquema contendo 50 mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5 mg
titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência
cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos
aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana
potássica era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O
desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre losartana
potássica e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o losartana
potássica e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença
estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada
cardíaca com ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3% para captopril, p= 0,08).
O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as
causas não mostrou diferença estatisticamente significativa entre losartana potássica e
captopril (47,7% para losartana potássica e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os
outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de
acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento
Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, losartana
potássica em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do
captopril, conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de
descontinuações por efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.
Farmacologia Clínica
Losartana potássica, o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da
hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da
angiotensina II. Losartana potássica também reduz o risco combinado de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos
com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes
tipo 2 e proteinúria.
Mecanismo de Ação
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema
renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A
angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo,
músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações
biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina
II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo
receptor da angiotensina II (subtipo AT2), mas sua função na homeostase cardiovascular é
desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios
de ligação e farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in
vivo, tanto a losartana como seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-
3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II,
independentemente da fonte ou da via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas
peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros
receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além
disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.
Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1,
como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de
edema (losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira
passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A
biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As
concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1
hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no
perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma
refeição-padrão.
Distribuição
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas
plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana
é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a
barreira hematoencefálica.
Metabolismo
Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é
convertida em seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana
potássica marcada com 14
C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à
losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu
metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.
Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais,
formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2
tetrazol.
Eliminação
A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600
mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito
ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana
é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e
6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito
ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via
oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito
ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e
de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a
losartana e seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus
metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14
C em humanos,
aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após
dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente
43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.
Farmacodinâmica
Losartana
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II.
No pico, 100 mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%;
24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-
39%.
Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II
sobre a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em
aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de
pacientes hipertensos com 100 mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis
plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram
concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados
aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No
entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da
aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de
angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina
plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3
dias.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo
AT1, esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em
um estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um
inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana
demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as
respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de
losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à
angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II,
proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores
da ECA.
As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-
hipertensivo da losartana crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu
metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem
para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a
administração de 100 mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e
baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal
efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais
acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da
reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a
excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8
semanas, a administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu
significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG
também foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de
filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.
Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose
de 50 mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados
sobre a norepinefrina plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou
alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol
HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram
efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL),
efeito que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes
hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos
de creatinina ou de potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com
insuficiência ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association),
cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada
em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As
doses de 25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos,
que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram
caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar,
resistência vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A
ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência
cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos níveis
circulantes de aldosterona e norepinefrina.
losartana potássica é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer
componente do produto.
Losartana potássica não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes
(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o
segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a
morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com
hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais
incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a
gravidez for detectada, descontinue losartana potássica o mais rápido possível (veja
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).
Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de
volume intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode
ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da
administração de losartana potássica ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (veja
POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou
sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com
diabetes tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado
com losartana potássica quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos pacientes
descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja REAÇÕES ADVERSAS,
Achados de Testes Laboratoriais).
Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos
significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se
considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja
Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram
relatadas, em indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência
renal; essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de
ureia sanguínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral
ou estenose da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com losartana
potássica; essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do
tratamento.
Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de losartana potássica e de inibidores da ECA
não foi adequadamente estudado.
Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos
que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte
do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o
tratamento com losartana potássica o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com a utilização de losartana potássica em mulheres grávidas,
estudos realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto
e do recém-nascido; acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente
mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal,
que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo
trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se losartana potássica for administrada durante
o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez.
O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro
trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e
neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e
deformações ósseas no feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação
craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,
descontinue losartana potássica o mais rápido possível.
O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no
segundo e terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que
examinaram anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro
trimestre, não distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais
agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é
importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.
Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que
agem no sistema renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do
potencial risco para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-
amniótico. Se for detectado oligoidrâmnio, descontinue losartana potássica, a menos que
seja considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada
dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de
que o oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os
recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica devem ser
observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e
hipercalemia.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.
Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de
efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o
tratamento com losartana potássica, levando-se em consideração a importância do
medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica
caso ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e
perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de
reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.
A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de
eficácia e segurança de losartana.
Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que losartana potássica afeta a
Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina,
varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas
interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do
metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências
clínicas dessas interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus
efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona,
triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham
potássio pode resultar em aumento do potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser
reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de
lítio sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina
II.
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da
cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras
drogas anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores
de angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os
inibidores seletivos de COX-2.
Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou
hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com
fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-
2, a administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou
inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível
insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação
deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores
dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o
aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo
insuficiência renal severa)
quando comparado a monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea, função
renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com losartana potássica e outros agentes que
afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com losartana potássica em pacientes
diabéticos. Evitar o uso de alisquireno com losartana potássica em pacientes com
insuficiência renal (GFR, 60 mL/min).
Conservar losartana potássica em temperatura ambiente (15 a 30°C), protegida da luz e umidade
Prazo de validade: 24 meses (losartana potássica 50 mg e 100 mg) após a data de fabricação
impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Aparência:
losartana potássica 50 mg e 100 mg: comprimido revestido circular, semi-abaulado, liso, de
coloração branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Losartana potássica pode ser administrado com ou sem alimentos.
Losartana potássica pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Hipertensão
Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao
dia. O efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do
tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para
100 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com
altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia
(veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes
com insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a
utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes
Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda
A dose usual inicial de losartana potássica é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de
hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de losartana potássica deve ser elevada
para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência Cardíaca
A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg
uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5
mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de
acordo com a tolerabilidade do paciente.
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg
uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial. Losartana potássica pode ser
administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores
dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com
insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias,
glitazonas e inibidores da glucosidase).
Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana potássica é
geralmente bem tolerado; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória
e não requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais
relatados com losartana potássica foi comparável à do placebo.
Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso
relatado como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou
mais dos pacientes tratados com losartana potássica. Além disso, efeitos ortostáticos
relacionados à dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi
relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido
menor do que a do placebo.
Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes
experiências adversas relatadas com losartana potássica ocorreram em ≥ 1% dos pacientes,
independentemente da relação com a medicação:
LOSARTANA
POTÁSSICA
(n=2.085)
Placebo
(n= 535)
Organismo em geral
Dor abdominal 1,7 1,7
Astenia/fadiga 3,8 3,9
Dor torácica 1,1 2,6
Edema/inchaço 1,7 1,9
Cardiovascular
Palpitação 1,0 0,4
Taquicardia 1,0 1,7
Digestivo
Diarreia 1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
Náuseas 1,8 2,8
Musculoesquelético
Dor lombar 1,6 1,1
Câimbras musculares 1,0 1,1
Losartana potássica foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre
insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram
tontura e hipotensão.
Losartana potássica foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu
pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns,
relacionadas à medicação, foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.
No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos
casos de diabetes mellitus com losartana potássica foi mais baixa quando comparada com a
observada com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001).
Como não foi incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa
efeito benéfico do losartana potássica ou reação adversa ao atenolol.
Losartana potássica foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que
envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns,
relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (veja
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico).
Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
Nervoso/psiquiátrico
Tontura 4,1 2,4
Cefaleia 14,1 17,2
Insônia 1,1 0,7
Respiratório
Tosse 3,1 2,6
Congestão nasal 1,3 1,1
Faringite 1,5 2,6
Distúrbios sinusais 1,0 1,3
Infecção no trato respiratório
superior
6,5 5,6
Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote,
com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram
relatados raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns
desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre
eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi
raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) relatada.
Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (>
1/10.000 e ≤ 1.000)], vômitos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.
Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).
Musculoesquelético: mialgia, artralgia.
Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.
Respiratório: tosse.
Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.
Achados de Testes Laboratoriais
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente
importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a
administração de losartana potássica. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu
em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico
conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com
losartana potássica e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram
hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio
Hidroeletrolítico). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram
com a descontinuação do tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,
ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.