Bula do Losartana Potássica para o Profissional

losartana potássica

Comprimido revestido - 100 mg

Indrad

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 100 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de losartana potássica 100 mg contém:

losartana potássica...............................................................................................................100 mg

Excipientes: lactose, amido, estearato de magnésio, celulose microcristalina, talco, dióxido de

silício (coloidal), hipromelose, hiprolose e dióxido de titânio.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

Losartana potássica é indicado para o tratamento da hipertensão.

Losartana potássica é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento

com inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do

tratamento para losartana potássica em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com

inibidores da ECA.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos

com Hipertrofia Ventricular Esquerda

Losartana potássica é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular

avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto

do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (vide item

RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

Losartana potássica é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução

da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal

(necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.

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Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica a pacientes

com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das

pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi

mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação

à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente

uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A

redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80%

do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A descontinuação da losartana em pacientes

hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição

significativa da pressão arterial, a administração de losartana potássica não exerceu efeito

clinicamente significativo na frequência cardíaca.

A administração de 50 mg a 100 mg de losartana potássica uma vez ao dia produz efeito anti-

hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril

uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de losartana potássica 50 mg é semelhante ao da

administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única

diária de 50 mg a 100 mg de losartana potássica é comparável ao da administração única diária

de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipino

de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.

A losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em

pacientes hipertensos mais jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do que

ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à

monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito anti-

hipertensivo de losartana potássica se manifeste em todas as raças.

Os efeitos de losartana potássica administrada concomitantemente com diuréticos tiazídicos na

redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.

Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um

estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com

medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos

(média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal,

1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468

(17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi

demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de losartana potássica versus atenolol, além

dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a

meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram

distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana potássica ou 50 mg de atenolol

uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (< 140/90 mmHg) não era atingida,

adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a

dose de losartana potássica ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse

necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por

exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento

diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central).

A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi

permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis

semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A

duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela

redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto

do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica resultou em

13,0% de redução do risco (p=0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que

atingiram o desfecho primário composto (vide figura 1).

BU-02

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular,

acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam losartana potássica

e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular

esquerda ao ECG no período basal.

O tratamento com losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25%

comparativamente ao atenolol (p=0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do

miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de

losartana potássica no desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos

efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (vide tabela a seguir).

DESFECHOS DO ESTUDO LIFE

Resultado losartana

potássica (n=

4.605)

n (%)

Taxa* Atenolol

(n= 4.588)

Taxa* Redução do

Risco**

Valor de p

Desfecho

Primário

Composto

508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021

Componentes do Objetivo Composto Primário

Mortalidade

Cardiovascular

204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206

Acidente

Vascular

Cerebral

232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001

Infarto do

Miocárdio

198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491

*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.

**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas,

hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização

coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças

significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que

receberam losartana potássica apresentaram redução significativamente maior dos índices de

hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os pacientes que receberam

atenolol.

Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram

examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n=1.195) ou

hipertensão sistólica isolada (HSI) (n=1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário

composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do

tratamento com losartana potássica observado na população global do estudo: observou-se

redução de 24% do risco (p=0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p=0,06) nos pacientes

com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados observados na população

global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte

para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.

Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana potássica sobre a morbidade e a

mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes

negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de

tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No

estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares

em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular

esquerda (n=8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte

cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p=0,003). Nesse estudo,

entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros

que receberam atenolol em comparação com os que receberam losartana potássica (p=0,03). No

subgrupo de pacientes negros (n=533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29

desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-

anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo da losartana

potássica.

Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi

superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de

descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II

Receptor Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte,

multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu

1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam losartana potássica), com ou

sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de losartana

potássica além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a

meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com

proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para

receber 50 mg de losartana potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da

pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores

da ECA e outros antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o

medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes

tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em que receberam o

medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados

outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou

betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos

(média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica,

insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados

mostraram que o tratamento com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o

placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p=0,022) para os pacientes que

atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução

significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica em relação aos seguintes

componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de

duplicação da creatinina sérica (p=0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal

terminal (p=0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte

(p=0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal

terminal (p=0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente

entre os dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da

nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por

insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral,

hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução

média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo da losartana potássica (p< 0,001). O

tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase

crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01), conforme

medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa

entre o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no

desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido

desenhado para detectar esse efeito.

Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerada, conforme evidenciado pela

incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu

722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram observadas

diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam

losartana potássica e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício

superior de losartana potássica na redução do risco de morte em relação ao captopril no estudo

ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.

Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar

prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50 mg de losartana

potássica em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a

um esquema contendo 50 mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e

50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da

NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de

acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana potássica era superior ao captopril na

redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença

estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril na redução da mortalidade por

todas as causas (17,7% para a losartana potássica e 15,9% para o captopril, p=0,16). O desfecho

secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de

origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3%

para captopril, p=0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou

hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente significativa entre

losartana potássica e captopril (47,7% para losartana potássica e 44,9% para captopril, p=0,18).

Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe

funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de

tratamento.

Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, losartana

potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril,

conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos

adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Farmacologia Clínica

A losartana potássica, a primeira de uma nova classe de agentes para o tratamento da

hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina

II.

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Losartana potássica também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente

vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular

esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.

Mecanismo de Ação

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-

angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se

ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas

adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo

vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de

células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II (subtipo AT2),

mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de

ligação e farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo,

tanto a losartana como seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174)

bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da

fonte ou da via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II,

a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de

hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana

não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os

efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos

efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (losartana: 1,7%; placebo:

1,9%), não estão associados à losartana.

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira

passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A

biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As

concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e

em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da

concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição-

padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação às proteínas

plasmáticas ≥ 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de

34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira

hematoencefálica.

Metabolismo

Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é

convertida em seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana

potássica marcada com 14

C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à

losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu

metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais,

formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2

tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600

mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito

ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é

administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%,

na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito ativo são

lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo

diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9

horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e

seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus

metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14

C em humanos,

aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose

intravenosa de losartana potássica marcada com 14

C em humanos, aproximadamente 43% da

radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Farmacodinâmica

losartana potássica

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No

pico, 100 mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas

após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre

a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da

angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos

com 100 mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de

angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas

máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores,

particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-

hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6

semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da

losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos

níveis anteriores ao tratamento em 3 dias.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1,

esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um

estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor

da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou

bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina.

Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida,

o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à

bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação

farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da

losartana crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos

antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a

administração de 100 mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos

teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a

fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma

dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal

de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8

semanas, a administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu

significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também

foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração

glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de

50 mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a

norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou

alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol

HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito

sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito

que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos,

nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de

potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência

ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria

estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas

diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg

produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante

todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice

cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial

sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses

pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por

redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

Losartana potássica é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer

componente do produto.

Losartana potássica não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (vide

item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo

e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal

e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e

deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação

craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,

descontinue losartana potássica o mais rápido possível (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de

volume intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode

ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de

losartana potássica ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (vide item POSOLOGIA E

MODO DE USAR).

Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem

diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes

tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com losartana

potássica quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o

tratamento em razão de hipercalemia (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos

significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se

considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (vide item

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

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Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram

relatadas, em indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal;

essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia

sanguínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose

da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com losartana potássica, essas

alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de losartana potássica e de inibidores da ECA não

foi adequadamente estudado.

Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos que

atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte do feto

em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento

com losartana potássica o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com a utilização de losartana potássica em mulheres grávidas,

estudos realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e

do recém-nascido; acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado

pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende

do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o

risco para o feto aumenta se losartana potássica for administrado durante o segundo ou o

terceiro trimestre da gravidez.

O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro

trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e

neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e

deformações ósseas no feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação

descontinue losartana potássica o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e

terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram

anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não

distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-

hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para

otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no

sistema renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco

para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for

detectado oligoidrâmnio, descontinue losartana potássica, a menos que seja considerado vital

para a mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo da semana de

gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não

ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de

exposição in utero a losartana potássica devem ser observados cuidadosamente a fim de

verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.

Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos

adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com

losartana potássica, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica:

caso ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e

perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de

reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.

A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.

Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de

eficácia e segurança de losartana.

Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que losartana potássica afeta a

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina,

cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações

medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito

ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas dessas

interações.

A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus

efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona,

triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio

pode resultar em aumento do potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser

reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de lítio

sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da

cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras drogas

anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores de

angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores

seletivos de COX-2.

Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou

hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos

anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a

administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da

ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal

aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada

com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos

receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o aumento do

risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal

severa) quando comparado a monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea,

função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com losartana potássica e outros agentes

que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com losartana potássica em pacientes

diabéticos. Evitar o uso de alisquireno com losartana potássica em pacientes com insuficiência

renal (GFR, 60 mL/min).

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteger da umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da

data de sua fabricação.

Losartana potássica 100 mg: Comprimido revestido de coloração branca, oval, biconvexo e

sulcado em ambos os lados.

Numero do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

BU-02

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Losartana potássica pode ser administrado com ou sem alimentos.

Losartana potássica pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Hipertensão

Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia. O

efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns

pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.

Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com

altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (vide

item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com

insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de

uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos

com Hipertrofia Ventricular Esquerda

A dose usual inicial de losartana potássica é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de

hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de losartana potássica deve ser elevada para

100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg

uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia,

25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de acordo com

a tolerabilidade do paciente.

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg

uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial. Losartana potássica pode ser

administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos

canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e

outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias, glitazonas e

inibidores da glucosidase).

Este medicamento pode ser partido.

Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana potássica é

geralmente bem tolerada; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e

não requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais

relatados com losartana potássica foi comparável à do placebo.

Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso

relatado como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais

dos pacientes tratados com losartana potássica. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à

dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea,

embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo.

BU-02

Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes

experiências adversas relatadas com losartana potássica ocorreram em ≥ 1% dos pacientes,

independentemente da relação com a medicação:

losartana potássica (n=2.085)

Placebo

(n=535)

Organismo em geral

Dor abdominal 1,7 1,7

Astenia/fadiga 3,8 3,9

Dor torácica 1,1 2,6

Edema/inchaço 1,7 1,9

Cardiovascular

Palpitação 1,0 0,4

Taquicardia 1,0 1,7

Digestivo

Diarreia 1,9 1,9

Dispepsia 1,1 1,5

Náuseas 1,8 2,8

Musculoesquelético

Dor lombar 1,6 1,1

Câimbras musculares 1,0 1,1

Nervoso/psiquiátrico

Tontura 4,1 2,4

Cefaleia 14,1 17,2

Insônia 1,1 0,7

Respiratório

Tosse 3,1 2,6

Congestão nasal 1,3 1,1

Faringite 1,5 2,6

Distúrbios sinusais 1,0 1,3

Infecção no trato respiratório

superior

6,5 5,6

A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em estudos clínicos controlados sobre

insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram

tontura e hipotensão.

A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico que envolveu pacientes

com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à

medicação, foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.

No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos

de diabetes mellitus com losartana potássica foi mais baixa quando comparada com a observada

com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi

incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico da

losartana potássica ou reação adversa ao atenolol.

A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico controlado que

envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns,

relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com

obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados

raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes

apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da

ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)

relatada.

Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e

≤ 1.000)], vômitos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.

Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).

Musculoesquelético: mialgia, artralgia.

Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.

Respiratório: tosse.

Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.

Achados de Testes Laboratoriais Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial,

alterações clinicamente importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente

associadas com a administração de losartana potássica. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5

mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo

clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados

com losartana potássica e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram

hipercalemia (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Raramente ocorreram

aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.